Comment les acteurs moléculaires de la pathologie Alzheimer permettent de comprendre la démence? Quelles conséquences diagnostiques et thérapeutiques?

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1 th /8/16 13:58 page 1 #1 RUBRIQUE IS MISSING!!!!!! Thérapie 2010 Septembre-Octobre; 65 (5): 1 7 DOI: /therapie/ c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Comment les acteurs moléculaires de la pathologie Alzheimer permettent de comprendre la démence? Quelles conséquences diagnostiques et thérapeutiques? Luc Buée 1,2,3,DavidBlum 1,2,StéphanieBombois 2,3,ValérieBuée-Scherrer 1,2,Marie-LaureCaillet-Boudin 1,2, Morvane Colin 1,2,VincentDeramecourt 1,2,3,Claire-MarieDhaenens 1,2,3,Marie-ChristineGalas 1,2,Malika Hamdane 1,2,SandrineHumez 1,2,Claude-AlainMaurage 1,2,3,FlorencePasquier 2,3,BernardSablonnière 1,2,3, Susanna Schraen-Maschke 1,2,3 et Nicolas Sergeant 1,2 1 Inserm U837, Place de Verdun, Lille, France 2 Université Lille-Nord de France, UDSL, Institut de Médecine Prédictive et Recherche, Faculté de Médecine Pôle recherche, Lille, France 3 CHRU delille,lille,france Texte reçu le 23 février 2010 ; accepté le 18 juin 2010 Mots clés : Keywords: Résumé La maladie d Alzheimer est la plus commune des démences.cependant,sondiagnosticestposétardivement.ilest basé à la fois sur des critères cliniques et anatomo-pathologiques. Le diagnostic certain de la maladie d Alzheimer repose sur l observation de lésions cérébrales caractéristiques : les dépôts amyloïdes et les neurones en dégénérescence neurofibrillaire dont les constituants, peptide Aß et protéines tau, sont maintenant bien connus. S il est clair que le métabolisme du peptide Aß est central à la pathologie, il reste à déterminer comment son dysfonctionnement conduit à la maladie. Les pathologies Aß et tau restent mal connues et leurs interactions sont encore plus énigmatiques. A l heure où de nombreux essais cliniques échouent en phase III, il est peut-être temps d échapper au dogme de l amyloïde pour échafauder de nouvelles hypothèses. Il est aussi essentiel d avoir un diagnostic moins tardif avec une combinaison de la neuropsychologie, de la neuroimagerie et des biomarqueurs. Abstract Molecular Actors in Alzheimer s Disease:Which Diagnostic and Therapeutic Consequences? Alzheimer s disease is a neurodegenerative disorder characterized by neuropathological lesions: amyloid deposits and neurofibrillary degeneration. 1. Introduction La maladie d Alzheimer représente environ 70 % des cas de démences. Cependant, son diagnostic est posé tardivement. Il est basé à la fois sur des critères cliniques et anatomo-pathologiques. Cliniquement, les perturbations les plus précoces et les plus fréquentes sont des troubles de la mémoire portant sur les faits récents et les détails de la vie quotidienne. Le diagnostic certain de la maladie d Alzheimer repose sur l observation de lésions cérébrales caractéristiques : les dépôts amyloïdesetlesneuronesen dégénérescence neurofibrillaire. Dans la pratique, il repose principalement sur une évaluation clinique et neuropsychologique et s appuie parfois sur un faisceau d éléments para-cliniques (neuroimagerie, marqueurs biologiques... ). [1] Avant ce stade démentiel où le diagnostic de la maladie d Alzheimer est posé, il y a une longue période où les lésions neuropathologiques s installent. Récemment, dans l étude PAQUID, des altérations subtiles ont pu être mises en évidence grâce à

2 th /8/16 13:58 page 2 #2 2 Buée et al. des tests impliquant la mémoire sémantique, douze ans avant la démence. [2] L IRM fonctionnelle avait déjà permis d identifier, dans la maladie d Alzheimer, des modifications de réseaux neuronaux impliqués dans la mémoire sémantique. Ces modifications seraient une réponse aux lésions neuropathologiques. [3] La maladie d Alzheimer est généralement considérée comme sporadique. En effet, même s il existe des formes autosomiques dominantes, elles sont rares et représentent moins de 0,3 % des cas. Ces formes génétiques ont cependant permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui conduisent à la maladie. Il existe aussi un facteur de risque génétique, l allèle ε4dugènede l apoliprotéine E qui influencerait environ 20 % des cas de maladie d Alzheimer. Enfin, de récentes étudesgénétiquesd association à grande échelle ont permis d identifier de nouveaux gènes paraissant être impliqués dans la clairance du peptide Aß. [4] Ainsi, les avancées de la recherche sur les mécanismes biologiques impliqués dans le développement de la maladie d Alzheimer permettent d entrevoir de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques. En particulier, la découverte des constituants des lésions neuropathologiques (peptide Aß et protéines tau) a ouvert de nouvelles voies de recherche. 2. Le peptide Aß et la substance amyloïde Si la maladie d Alzheimer a été décrite en 1907, ce n est que récemment que la biologie a permis d obtenir des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes sous-tendant les processus de formation des lésions de la maladie d Alzheimer. La description du composant majeur des dépôts amyloïdes, le peptide Aß, ne date que de [5,6] Trois ans plus tard, le précurseur du peptide Aß, β-amyloid precursor protein (APP), est identifié. Par la suite, il est apparu que certaines formes génétiques autosomiques dominantes de la maladie d Alzheimer étaient liées aux chromosomes 21, 14 et 1. La biologie moléculaire a permis d identifier les protéines responsables de ces formes précoces ; l APP et les présénilines 1 et 2. [7] Ainsi, il a été établi que l expression de l APP ou des présénilines mutées dans des cellules en culture conduit toujours à une modulation qualitative ou quantitative du peptide Aß. Le fait que des mutations distinctes, portant sur les gènes de protéines différentes et responsables de formes agressives de maladie d Alzheimer, aient pour dénominateur commun une modulation de la production et/ou la longueur du peptide Aß est un argument majeur en faveur de l hypothèse de la cascade amyloïde. Cette dernière prédit que l accumulation d oligomères Aß et/ou de fibrilles amyloïdes conduit, selon une séquence d événements encore discutée, àladémence(figure1).onpeut donc considérer que, même si la modulation du peptide Aß n est pas stricto sensu le premier déterminant étiologique de la maladie, elle y contribue de manière certaine. [8] L APP est une protéine transmembranaire de 695 à 770 acides aminés. Le peptide Aß résulte de l action combinée de deux activités protéolytiques distinctes, la ß-sécrétase et la γ-sécrétase, qui libèrent respectivement les extrémités aminoet carboxy-terminales du peptide. C est la voie dite «amyloïdogénique» de maturation de l APP. Il faut signaler ici un aspect important de ce métabolisme : la coupure par la γ-sécrétase conditionne la nature de l extrémité carboxy-terminale du peptide Aß qui peut être de 40 (Aβ40) ou de 42 (Aβ42) acides aminés. Ceci n est pas anodin puisque les formes de 42 acides aminés s agrègent plus facilement et sont généralement augmentées de manière sélective dans la maladie. D autre part, une coupure alternative intervient au milieu de la séquence Aß par une activité α-sécrétase qui est responsable de la voie de maturation dite «non amyloïdogénique». Non seulement cette coupure prévient la production de peptide Aß mais aussi libère un fragment sécrété appelé sappα qui est trophique et neuroprotecteur. [9] Il convient de souligner que la voie amyloïdogénique conduit àlaproductiondepeptideaßmaisn apasdeconnotationpathogène systématique puisque le peptide ne va pas toujours s agréger sous forme d oligomères et de dépôts amyloïdes. En effet, il est maintenant établi que le peptide Aß est un produit de maturation physiologique de l APP. C est la dérégulation de cette production, conduisant soit à une exacerbation de la production de peptide Aß, soit à la production de catabolites toxiques qui est associée à la pathologie. Mieux comprendre les dérèglements qui font évoluer la cellule d une situation physiologique vers une situation pathologique constitue donc un des principaux challenges de la recherche actuelle sur la maladie d Alzheimer. De plus, de nombreuses études ont cherché à mieux cerner les processus par lesquels le peptide Aβ est dégradé par la cellule. Les taux endogènes de peptides Aß sont régis par la balance entre les processus de formation du peptide et ceux de sa dégradation. Il n existe aucune étude montrant que les processus de formation des peptides amyloïdes sont altérés dans les formes sporadiques de la maladie d Alzheimer. On admet généralement que les modifications se traduisant par l augmentation des niveaux de peptide Aß sont principalement post-traductionnelles. Les processus de dégradation du peptide sont donc particulièrement importants pour éviter son accumulation. Les protéases impliquées seraient la néprilysine, l enzyme de dégradation de l insuline et l enzyme de conversion de l endothéline. [10] En conclusion, même si la preuve définitive de l implication du peptide Aß en tant que premier déterminant étiologique de la maladie d Alzheimer reste à apporter, le peptide Aß demeure au centre de la physiopathologie. D une part, on peut imaginer qu interférer avec les secrétases et les enzymes de dégradation pourrait obérer le processus neurodégénératif et tous les effets délétères associés à la production de peptide amyloïde. Il est

3 th /8/16 13:58 page 3 #3 Acteurs moléculaires de la pathologie Alzheimer 3 Fig. 1. Les manifestations cliniques, les lésions neuropathologiques et moléculaires et les marqueurs de la pathologie au cours de la progression de la maladie d Alzheimer. possible que l immunisation contre le peptide Aß qui réduit de façon importante son accumulation intracérébrale permette rapidement de mieux comprendre son rôle physiopathologique. D autre part, la cascade prédit une relation directe entre l accumulation extracellulaire de peptide Aβ et les accumulationsintracellulaires de protéine tau. De nombreuses hypothèses ont été formulées mais aucune n a permis, à ce jour, de reconstituer expérimentalement une dégénérescence neurofibrillaire à partir d une surexpression de peptide Aβ. 3. Les protéines tau et la dégénérescence neurofibrillaire En 1985, la protéine microtubulaire tau est aussi identifiée comme le composant majeur des paires de filaments en hélice (paired helical filaments PHF)quiconstituentladégénérescence neurofibrillaire (DNF) de la maladie d Alzheimer. [11] Les protéines tau de la DNF sont agrégées et anormalement phosphorylées. Cette agrégation de protéines tau phosphorylées n est pas spécifique à la maladie d Alzheimer et se retrouve dans de nombreuses pathologies neurodégénératives et regroupées sous la dénomination de «tauopathies». [12,13] Ces tauopathies incluent de nombreux syndromes parkinsoniens [dégénérescence corticobasale, [14] paralysie supranucléaire progressive, Parkinson post-encéphalitique, [15] syndrome de l île de Guam, [16] les dystrophies myotoniques comme la maladie de Steinert, [17] certaines démences frontotemporales telles que la maladie de Pick [14,18] et les démences frontotemporales associées à un syndrome parkinsonien liées au chromosome 17 (DFTP-17) et dans la région hippocampique au cours du vieillissement normal] [12,13] Si la DNF n est pas caractéristique de la maladie d Alzheimer, son association à une pathologie amyloïde et sa distribution topographique dans le cerveau sont spécifiques et reflètent un mécanisme particulier à la maladie d Alzheimer. Ainsi, il existe des liens intimes entre la pathologie amyloïde et les neurones en DNF. Tau (tubulin-associated unit) est une protéine neuronale associée aux microtubules. Elle a été initialement décrite comme le «facteurtau»,unélémentcapabled induirelapolymérisationde la tubuline en microtubules. En réalité, les protéines tau appartiennent à la famille des microtubule-associated proteins (MAP).

4 th /8/16 13:58 page 4 #4 4 Buée et al. Elles sont principalement neuronales et jouent un rôle dans la polymérisation des microtubules. Le gène des protéines tau est localisé sur le chromosome 17, àlaposition17q21.l épissagealternatifproduit6combinaisons possibles ( à ). Au niveau protéique, il y a donc six isoformes de protéines tau dans le cerveau adulte. La longueur de leurs séquences varie de 352 à 441 acides aminés. [12,13,19] La partie amino-terminale des protéines tau, encore appelée domaine de projection, a un rôle encore mal connu. Quant au domaine carboxy-terminal, comportant 3 (sans exon 10) ou 4 (avec exon 10) segments répétitifs, il contrôle la stabilité des microtubules. Les trois isoformes sans la séquence codée par l exon 10 (10-) possèdent trois domaines de liaison aux microtubules (3R) et les 3 isoformes avec la séquence de l exon 10 (10+)enontquatre (4R). L interaction avec les dimères de tubuline est plus forte avec ce quatrième domaine, ce qui stabilise davantage les microtubules et peut moduler la longueur des extensions neuritiques, ainsi que la plasticité neuronale. La phosphorylation est la principale modification posttraductionnelle des protéines tau. Des 80 résidus sérine et thréonine de la protéine tau, plus d une trentaine se sont révélés être phosphorylés, en particulier, de part et d autre des domaines de liaison aux microtubules. Il existe également cinq résidus tyrosine dont certains sont phosphorylés. La phosphorylation régule la stabilité des microtubules. Lorsqu elle porte en particulier sur la région riche en prolines située en amont des motifs répétés, elle diminue l affinité de la protéine tau pour les microtubules, entraînant leur dépolymérisation. L état de phosphorylation de tau dépend de l équilibre entre les kinases (qui phosphorylent) comme GSK3ß, MAPK et cdk et les phosphatases (qui déphosphorylent). Les protéines tau sont les constituants principaux des filaments appariés en hélice (paired helical filaments PHF)quisont mis en évidence par l examen en microscopie électronique des DNF. Des techniques d isolement des PHF à partir d homogénats de cortex cérébral provenant de patients atteints de maladie Alzheimer ont été mises au point. Les protéines tau provenant de ces PHF sont anormalement phosphorylées. Après déphosphorylation, les tau-phf s alignent avec les tau normales, ce qui suggère que les 6 isoformes des protéines tau sont phosphorylées. [12,13,19] On distingue la phosphorylation anormale et l hyperphosphorylation de la protéine tau. La phosphorylation anormale consiste en la phosphorylation en des sites qui dans des conditions physiologiques ne sont pas concernés par la phosphorylation. On parle d épitope non-physiologique. En revanche, la protéine tau est considérée comme hyperphosphorylée lorsqu elle est phosphorylée au niveau d épitopes physiologiques en plus grand nombre que dans un cerveau adulte normal ou lorsque pour un site donné un pourcentage élevé de protéine tau est phosphorylé. Le développement de modèles animauxpourladégénérescence neurofibrillaire basés sur l expression de l ADNc portant des mutations de type DFTP-17 a permis de mieux comprendre la séquence hyperphosphorylation -> phosphorylation anormale -> agrégation -> dégénérescence neurofibrillaire et -> mort neuronale. [20] De façon intéressante, les troubles comportementaux et les anomalies synaptiques apparaissent dès les premiers signes de phosphorylation anormale et bien avant la mort neuronale. [21] 4. Synergie APP-tau De ces analyses, il apparaît que la pathologie tau est liée de façon directe ou indirecte à la majorité des démences. Dans le cas de la maladie d Alzheimer, il y a clairement un lien entre la pathologie tau et le diagnostic clinique. Pourtant, des mutations dans les gènes codant pour les acteurs du métabolisme de la protéine précurseur du peptide amyloïde (APP) conduisent à la formation de peptide Aβ agrégé et à une toxicité neuronale. L APP adoncunrôledéterminantetincontournabledanslesformesfamiliales de la maladie d Alzheimer, mais il existe encore de nombreuses zones d ombre concernant les formes sporadiques. Il est clair que le dysfonctionnement de l APP est au minimum un facteur de risque pour la maladie d Alzheimer, voire la cause même de la cascade pathologique. La dégénérescence neurofibrillaire est présente avant l apparition des dépôts amyloïdes. L analyse du tissu cérébral humain a permis de déterminer la séquence d apparition des lésions et l analyse biochimique, de comprendre que les anomalies biochimiques précèdent les lésions neuropathologiques. [22,23] Ainsi, les DNF sont détectées de façon précoce, mais il existe déjà des anomalies dans le métabolisme de l APP sans présence de dépôts amyloïdes. On peut donc envisager l hypothèse suivante : la pathologie tau est stimulée par le dysfonctionnement de l APP conduisant à la propagation hiérarchisée de la dégénérescence neurofibrillaire à l ensemble du cerveau. [23] Cette hypothèse a pu être vérifiée dans un certain nombre de modèles animaux où la combinaison des pathologies tau et amyloïde accélère le processus dégénératif.cependant,lamécanistiquedela synergie APP-Tau est encore mal comprise. 5. Conséquences diagnostiques Jusqu à une époque très récente, le diagnostic de la MA et des syndromes apparentés s appuyait presque exclusivement sur la combinaison d un examen neurologique et de tests neuropsychologiques. Plus récemment, les tests paracliniques comme l imagerie et les marqueurs biologiques (bio-marqueurs) ont montré leur intérêt. En particulier, il a été récemment proposé d associer aux examens cliniques le dosage dans le liquide céphalorachidien de

5 th /8/16 13:58 page 5 #5 Acteurs moléculaires de la pathologie Alzheimer 5 trois bio-marqueurs : les protéines tau totales, les protéines tau hyperphosphorylées et le peptide Aß1-42. [24] Ces molécules sont des constituants majeurs des lésions cérébrales caractéristiques de la MA. Utilisé séparément, le dosage de chacun de ces constituants aunesensibilitéetunespécificitéprochede80%.combinés,ils permettraient de prédire chez des patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI), l évolution vers une MA avec une spécificité de nouveau de l ordre de 80 %. Ce type de dosages nécessite cependant le savoir-faire de centres experts. Un effort de recherche est donc toujours nécessaire pour caractériser de nouveaux marqueurs afin d améliorer la sensibilité et la spécificité de futurs tests biologiques. Finalement, l utilisation des marqueurs biologiques actuellement disponibles reste toutefois limitée en raison de la ponction lombaire nécessaire à l obtention de liquide céphalo-rachidien. Le développement de marqueurs à partir de plasma et/ou de sérum et donc suite à une simple prise de sang, est là aussi un enjeu majeur. Actuellement se développent différentes approches dans ce sens, suggérant par exemple que la quantification des peptides amyloïdes plasmatiques pourrait avoir un intérêt diagnostique. [25] Cependant, même si les études de cohorte sont prometteuses, les résultats montrent que ces types de dosage ne sont pas encore fiables pour un diagnostic individuel. 6. Conséquences thérapeutiques Ceci a des conséquences évidentes pour les stratégies thérapeutiques dans la maladie d Alzheimer. Ainsi, une majorité des approches thérapeutiques testées en essai préclinique ou actuellement en essai clinique restent focalisées sur le dysfonctionnement de l APP et la cascade amyloïde (ß-breakers, immunothérapieet inhibiteurs de ß- et gamma-secrétases). [8] L approche la plus évidente est la modulation directe de la production du peptide amyloïde. Il s agit alors de développer des inhibiteurs de la ß- ou de la?-sécrétase ou bien encore des activateurs de l activité γ-sécrétase. Cependant, malgré de nombreuses molécules d intérêt, aucune n a passé la phase III. [26] L alternative est une modulation des enzymes de dégradation du peptide Aß. Les enzymes de dégradation du peptide Aß telles que la néprilysine, l enzyme de dégradation de l insuline ou bien encore l enzyme de conversion de l endothéline, sont des enzymes dont l activation peut potentiellement conduire à diminuer le niveau de peptides Aß. Cependant, cette approche est difficile du fait du large spectre de substrats de ces enzymes. Une stratégie est d éliminer le peptide Aß agrégé. Il existe plusieurs stratégies visant à bloquer la polymérisation du peptide Aß ou favoriser la dissociation de ses formes agrégées. Cependant un essai clinique portant sur une telle approche s est relevé être un échec (Alzhemed). [27] Enfin, plus récemment, la recherche a focalisé sur l immunothérapie. Il s agit de provoquer une réponse immunitaire contre le peptide Aß ou ses dérivés afin de provoquer son élimination, suite àuneimmunisationactive(injectiond unpeptideaßoufragment de celui-ci) ou passive (injection d un anticorps monoclonal dirigé contre le peptide Aß). Après immunisation active, la disparition des dépôts amyloïdes chez les souris transgéniques APP a conduit à une amélioration de leurs performances dans des tâches de mémoire spatiale. [28] De même, l immunothérapie passive chez des animaux transgéniques âgés, bien qu ayant un faible effet sur la diminution de la charge amyloïde, permet une nette amélioration des fonctions cognitives. D autres paramètres biologiques liés à la cognition sont également améliorés par l immunothérapie, comme la potentialisation à long terme et l intégrité synaptique ou encore la diminution de neurites dystrophiques et la pathologie tau. Les premières études sur modèles animaux ont donc clairement montré la validité de cette approche, mais les premières études cliniques montrent que cette approche n est pas sans effet secondaire. [28] L ensemble de ces approches, qui ont leur logique, ne s attaque pas à la dégénérescence neurofibrillaire. À ce titre, il a été rapporté que la réduction des protéines tau endogènes dans un modèle de souris transgénique APP diminuait de façon significative des dysfonctionnements neuronaux liés à l accumulation de peptide Aβ et améliorait les déficits comportementaux associés. [29] Les modèles expérimentaux permettent de mieux comprendre les mécanismes d agrégation des protéines tau et d envisager une approche thérapeutique. [20,21] La phosphorylation exacerbée des protéines tau pourrait donc être une nécessité à l agrégation de tau. Elle pourrait être liée à une perturbation du métabolisme du glucose, une altération dans le fonctionnement du protéasome, une anomalie dans le mécanisme d apoptose neuronale et enfin à une perte de liaison aux microtubules. Si la phosphorylation est considérée comme un événement majeur de l agrégation des protéines tau, d autres modifications post-traductionnelles ou conformationnelles sont également suspectées. La compréhension des mécanismes d agrégation est un objectif majeur pour développer des stratégies thérapeutiques innovantes : inhibiteurs de kinases, activateurs de phosphatases ou autres régulateurs de la phosphorylation (cis/trans isomérases, N- acétyl glucosamine transférases...), agents anti-agrégatifs... [8] Dans cette liste non exhaustive, il est possible aujourd hui d évoquer quelques pistes. Les conséquences de la phosphorylation anormale des protéines tau sont une perturbation de la stabilité des microtubules et une perte de transport axonal. Des dérivés du taxol, permettant de stabiliser les microtubules, ont donc été proposés dans le traitement des tauopathies. [30] Leur utilisation en clinique est néanmoins fort peu probable puisque ces drogues ont de nombreux

6 th /8/16 13:58 page 6 #6 6 Buée et al. Fig. 2. L hypothèse de la cascade amyloïde et ses interrogations. effets indésirables. De plus, certaines tauopathies présentent une surexpression de protéines tau 4R favorisant la stabilité des microtubules. Il est donc difficile de comprendre comment le taxol ne va pas avoir les mêmes effets délétères. La phosphorylation anormale des protéines tau favoriserait l agrégation en filaments. L utilisation d inhibiteurs de kinases représente donc une voie prometteuse avecl utilisationdulithium ou d inhibiteurs de GSK3β (protéine kinase de tau 1 - TPKI) pour ralentir la progression de la DNF. [31] Des résultats similaires ont été obtenus pour des inhibiteurs d autres kinases, MAPK et cdk5. De même, la compréhension de la régulation exercée par les phosphatases et les prolyl isomérases est cruciale pour influencer les mécanismes de déphosphorylation de tau. [8] Enfin, les interactions protéinestau-protéinestaupeuventaider au développement d agents intercalants inhibant leur agrégation. Ces travaux permettent d ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques pour les tauopathies. Il faut noter un essai clinique avec une telle molécule. [32] 7. En conclusion, une majorité des approches thérapeutiques innovantes sont focalisées sur le dysfonctionnement de l APP et la cascade amyloïde (anti-amyloïde, inhibiteurs de β- etgammasecrétases et immunothérapie). Cependant, d autres stratégies, visant la phosphorylation anormale des protéines tau ou encore leur agrégation, sont d ores et déjà également prometteuses. L immunothérapie est sans doute l innovation thérapeutique qui porte le plus d espoir dans le traitement de la maladie d Alzheimer. Le concept d immunothérapie pour soigner une affection du système nerveux central trouve donc ses premiers arguments grâce aux résultats obtenus dans la maladie d Alzheimer et les tauopathies et voit déjà des extensions potentielles aux maladies à prions ou alpha-synucléinopathies. Au total, nous avons une meilleure connaissance des acteurs moléculaires de la maladie d Alzheimer. S il est clair que le métabolisme de l APP est central à la pathologie, il reste à déterminer si les aspects toxiques sont liés au peptide Aß, aux oligomères Aß, aux dépôts amyloïdes ou bien encore à la perte de fonction trophique de sappa. De même, la protéine tau peut s agréger pour donner la dégénérescence neurofibrillaire. Est-ce une réaction pour éviter une mort neuronale rapide ou, au contraire, cette dégénérescence neurofibrillaire est-elle nécessaire à l expression du dysfonctionnement du métabolisme de l APP. Quelles sont les modifications nécessaires à l agrégation des protéines tau? Phosphorylation, protéolyse, changement conformationnel... Les pathologies amyloïde et tau restent encore mal connues et leurs interactions sont encore plus énigmatiques. La vision, parfois simpliste, donnée de la maladie d Alzheimer ne doit pas faire oublier

7 th /8/16 13:58 page 7 #7 Acteurs moléculaires de la pathologie Alzheimer 7 toutes ces interrogations. A l heure où de nombres essais cliniques échouent en phase III, il est peut-être temps d échapper au dogme de l amyloïde pour échafauder de nouvelles hypothèses. L autre aspect, sans doute trop longtemps ignoré, est le diagnostic trop tardif de la maladie d Alzheimer. Les essais cliniques sont-ils réalisés sur une population de patients dont les lésions neuropathologiques sont déjà trop avancées pour être combattues et où la mort neuronale est trop importante? Il est donc essentiel de permettre un diagnostic moins tardif. Seule une combinaison de la neuropsychologie, de la neuroimagerie et des biomarqueurs permettra ce type de diagnostic. Concernant les biomarqueurs, il faudra également une combinaison de marqueurs biologiques et génétiques pour parvenir à un diagnostic efficace pour sélectionner une population de patients prodromaux pour la maladie d Alzheimer sur lesquels une meilleure prise en charge sera possible et où les nouvelles stratégies thérapeutiques seraient efficaces. Références 1. Expertise collective : Maladie d Alzheimer - Enjeux scientifiques, médicaux et sociétaux. Expertise Collective c Les éditions Inserm, 2007 Paris. ISBN alzheimer.html 2. Amieva H, Le Goff M, Millet X, et al. ProdromalAlzheimer sdisease:successive emergence of the clinical symptoms. Ann Neurol 2008; 64: Grossman M, Koenig P, Glosser G, et al. Neuralbasisforsemanticmemory difficulty in Alzheimer s disease: an fmri study. Brain 2003; 126: Sleegers K, Lambert JC, Bertram L, Cruts M, et al. Thepursuitofsusceptibility genes for Alzheimer s disease: progress and prospects. Trends Genet 2010; 26: Glenner GG, Wong CW. Alzheimer s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Comm 1984; 120: Masters CL, Simons G, Weinman NA, et al. Amyloidplaquecoreproteinin Alzheimer s disease and down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: Hannequin D, Campion D, Dumanchin C, et al. La génétique de la maladie d Alzheimer. Rev Neurol (Paris) 1998; 154: S Checler F, Buée L. Données fondamentales sur les pathologies amyloïde et tau : quelles perspectives thérapeutiques? Ann Pharm Fr 2009; 67: Selkoe DJ. Alzheimer s disease: genes, proteins and therapy. Physiol Rev 2001; 81: Nalivaeva NN, Fisk LR, Belyaev ND, et al. Amyloid-degrading enzymes as therapeutic targets in Alzheimer s disease. Curr Alzheimer Res 2008; 5: Brion JP, Passareiro H, Nunez J, et al. Miseenévidenceimmunologiquede la protéine tau au niveau des lésions de dégénérescence neurofibrillaire de la maladie d Alzheimer. Arch Biol (Bruxelles) 1985; 95: Sergeant N, Delacourte A, Buée L. Tau protein as a differential biomarker of tauopathies. Biochim Biophys Acta 2005; 1739(2-3): Sergeant N, Bretteville A, Hamdane M, et al. Biochemistry of tau in Alzheimer s disease and related neurological disorders. Expert Rev Proteomics 2008; 5(2): Buée-Scherrer V, Hof PR, Buée L, et al. Hyperphosphorylated tau proteins differentiate corticobasal degeneration and Pick s disease. Acta Neuropathol 1996; 91: Buée-Scherrer V, Buée L, Leveugle B, et al. Pathological tau proteins in postencephalitic parkinsonism: comparison to Alzheimer s disease and other neurodegenerative disorders. Ann Neurol 1997; 42: Buée-Scherrer V, Buée L, Hof PR, et al. Neurofibrillary degeneration in amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex of Guam: immunochemical characterization of tau proteins. Am J Pathol 1995; 146: Vermersch P, Sergeant N, Ruchoux MM, et al. Specific tau variants in the brains of patients with myotonic dystrophy. Neurology 1996; 47(3): Delacourte A, Robitaille Y, Sergeant N, et al. Specific pathological tau protein variants characterize Pick s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1996; 55: Buée L, Bussière T, Buée-Scherrer V, et al. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Brain Res Rev 2000; 33: Götz J, Ittner LM. Animal models of Alzheimer s disease and frontotemporal dementia. Nat Rev Neurosci 2008; 9(7): Burnouf S, Belarbi K, Fernandez-Gomez FJ, et al. Effects of long-lasting voluntary exercise in the THY-Tau22 transgenic mouse model of Alzheimer s disease-like tau pathology. Soc Neurosci Abstr 2009; mid=2285&skey=ba6a6fa9-7f3d-4f65-830f-b36a1e439496& ckey=6e536e50-4ec7-4bfd-b0f3-17fa8ba9e3cd& mkey=%7b081f7976-e4cd-4f3d-a0af-e a658%7d 22. Delacourte A, David JP, Sergeant N, et al. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer s disease. Neurology 1999; 52: Delacourte A, Sergeant N, Champain D, et al.nonoverlappingbutsynergetic tau and APP pathologies in sporadic Alzheimer s disease. Neurology 2002; 59: Schraen-Maschke S, Dhaenens CM, Bombois S, et al. Les marqueurs biologiques de la maladie d Alzheimer : quel intérêt pour un diagnostic moins tardif? Rev Neurol (Paris) 2009; 165 Spec No 2: F Lambert JC, Schraen-Maschke S, Richard F, et al. Association of plasma Aß with risk of dementia: the prospective 3C-study. Neurology 2009; 73: Sapra M, Kim KY. Anti-amyloid treatments in Alzheimer s disease. Recent Pat CNS Drug Discov 2009; 4(2): Gauthier S, Aisen PS, Ferris SH, et al. Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer s disease: exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study. J Nutr Health Aging 2009; 13(6): Schenk D. Treatment of Alzheimer s disease: the beginning of a new era. Curr Alzheimer Res 2006; 3: Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, et al. Reducing endogenous Tau ameliorates amyloid β induced deficits in an Alzheimer s disease mouse model. Science 2007; 316: Zhang B, Maiti A, Shively S, et al. Microtubule-binding drugs offset Tau sequestration by stabilizing microtubules and reversing fast axonal transport deficits in a tauopathy model. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: Leroy K, Ando K, Héraud C, et al. Lithiumtreatmentarreststhedevelopment of neurofibrillary tangles in mutant of transgenic mice with advanced neurofibrillary degeneration. J Alz Dis 2010; 19(2): Correspondance et offprints : Luc Buée, InsermU837 JPArc,Facultéde Médecine Pôle Recherche, Place de Verdun, Lille cedex, France. luc.buee@inserm.fr