Prescription et suivi des femmes enceintes exposées aux médicaments

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1 Prescription et suivi des femmes enceintes exposées aux médicaments Colloque médical du jeudi : 3/11/2011 Edith Schir Edith SCHIR 1

2 Les prescripteurs doivent-ils s en inquiéter? Des médicaments peuvent être commercialisés sans certitude d absence d effet tératogène. Les prescriptions (rétinoïdes pour acné) ne sont pas toujours précédées d une recherche de grossesse en cours!!! Les femmes s auto-médiquent souvent Edith SCHIR 2

3 Épidémiologie Eur J Clin Pharmacol 2009, CRPV de Toulouse Etude EFEMERIS 95 % des françaises prennent des médicaments pendant leur grossesse Moyenne de 13 médicaments par femme enceinte fer médicaments à visée gastro-intestinale médicaments à visée dermatologique analgésiques Edith SCHIR 3

4 Grossesse et médicaments: alors? Planification de grossesse chez une malade chronique? Traitement ponctuel pour une pathologie intercurrente Exposition accidentelle en cours de grossesse? On n affole jamais la patiente!!! Peu de médicaments justifient une ITG On n est rarement obligé d arrêter tous les traitements d un coup Edith SCHIR 4

5 Les grandes périodes et leurs risques Loi du tout ou rien 4SA malformations Toxicité organique Toxicité néonatale T1 T2 T3 40 SA Suivi échographique normal: -fin 3 e mois -fin 5 e mois -fin 7 e mois Edith SCHIR 5

6 Edith SCHIR 6

7 En pratique courante Comment prescrire? Edith SCHIR 7

8 Acide Folique et planification de grossesse 50% des grossesses ne sont pas planifiées Conseiller la prise d acide folique à toute femme en âge de procréer?(fermeture du tube neural entre la 3e et la 4e SG) 0,4 mg jusqu à 4 mg en fonction de facteurs de risques : ATCD de DFTN, diabète, épilepsie, Médicaments: acide valproïque,carbamazépine obésité Edith SCHIR 8

9 Acné Mlle B, 22 ans Arrive au cabinet médical avec une ordonnance d un collègue à renouveler : Procuta : gélules. 20 mg p.o. Epiduo (une application le soir) Qu en pensez-vous? Procuta : isotrétinoïne Epiduo: adapalène/peroxyde de benzoyle Edith SCHIR 9

10 Acné 1. Mlle B est-elle enceinte? 2. Isotrétinoïne : rétinoïde 3. Adapalène : proche des rétinoïdes Edith SCHIR 10

11 Acné: données de la littérature Rétinoïdes y compris locaux : malformations craniofaciales (conduit auditif), cardiaques et des gros vaisseaux, des membres dans 30-35% des cas, déficiences intellectuelles dans 80% des cas. Grosse cohorte avec données rassurantes suite à utilisation en topique mais 5 cas publiés d anomalies consistantes avec embryopathie rétinoïde peroxyde de benzoyle : mal évalué mais souvent en 1 ere intention car passage très faible (2%) Tétracyclines : légère augmentation du risque malformations mineurs pour les produits le plus anciens, risque de dyscoloration dentaire à partir du 2 ème trimestre Macrolides : 1 er choix pour traitement topique et oral Zinc passage considéré comme faible mais peu de données donc à éviter à T1 Edith SCHIR 11

12 Acné : conclusion cas clinique Si test de grossesse positif médecin prescripteur : arrêt du PROCUTA Discussion du risque tératogène (CPDPN) Arrêt Epiduo (données adapalène inexistantes ; passage systémique faible) Remplacement par peroxyde de benzoyle seul (Eclaran ou autre ) avec prescription d érythromycine topique Si besoin, érythromycine per os Edith SCHIR 12

13 Dépression et grossesse Mme D revoit son médecin ou se présente à la pharmacie pour un renouvellement de venlafaxine (Effexor ). Elle est traitée depuis 2 ans pour une récidive de dépression majeure. Ses symptômes sont bien maitrisés actuellement. Elle vous demande conseil au sujet d une grossesse future : peut-elle poursuivre ce médicament sans risque? Edith SCHIR 13

14 Antidépresseurs ISRS: données de la littérature Prévalence des troubles dépressifs 7% à 13% Pas d augmentation du risque malformatif en général Doutes sur un léger risque de malformation cardiaque avec la paroxétine: méta-analyse (O Brien et al 2008) avec taux de malformations cardiaques de 1,14%versus 1,09 Oberlander TF et al. 2008, sur 3000 enfants pas d augmentation du taux de base des malformations majeures mais taux de malformation du septum cardiaque augmenté de 0,21% Une étude cas-témoin montre un lien dose-réponse:si paroxétine >25mg/j, augmentation du risque de malformation cardiaque (RC 3,07)Berard A et al.2007 Effet tératogène synergique entre ISRS et benzodiazépines (Oberlander TF 2008) Edith SCHIR 14

15 ISRS: données de la littérature IRS le mieux évalué : fluoxétine mais données rassurantes pour le reste de la classe (plus de 1400 expositions à la venlafaxine) Complications obstétricales: doute sur une très légère augmentation du risque d avortement spontané Si dose élevée: augmentation de la prématurité Complications néonatales: 20 à 30% de cas d agitation, irritabilité, trémulations, hyper ou hypotonie, tirage, difficultés alimentaires dans les heures suivant la naissance et perdurent sur quelques jours. Transitoires et peu graves Moins de 1% d HTAP, convulsions, hémorragies cerebroméningées Développement au long cours :études animales pas toujours optimistes mais quelques petites cohortes d enfants sans effet néfaste majeur sur le développement psychomoteur Edith SCHIR 15

16 Dépression :conclusion Données rassurantes sur la venlafaxine, mais: on peut rediscuter l intérêt de ce traitement Maintien si risque de rechute important à l arrêt du ttt Éviter d instaurer un traitement par paroxétine si désir de grossesse (doute risque cardiaque) ; si traitement paroxétine antérieur et efficace, maintien et surveillance échographique étroite Planification de grossesse =prise d acide folique en prescription médicale / conseil pharmaceutique Edith SCHIR 16

17 Insomnie et grossesse Melle I, enceinte de 32 semaines se plaint de troubles du sommeil importants et très invalidants générant chez elle de l angoisse et des difficultés à effectuer ses tâches quotidiennes. Que faire? Edith SCHIR 17

18 Anti H1 «hypnotiques», anxiolytiques : données de la littérature Antihistaminiques 1ere génération : doxylamine (17000 expositions), chlorphéniramine, diphenhydramine beaucoup de données d expositions et recul très important au niveau Amérique du Nord, hydroxyzine (n>1000) sans risque tératogène. BZD: études épidémiologiques rassurantes, mais doute sur risque de fente labio-palatine (0,2% vs 0,1) et malformations du tractus alimentaire Norstedt BW et al Eviter T1 diminuer les doses en fin de grossesse pour éviter sédation, dépression respiratoire,hypotonie syndrome de sevrage (hyperexcitabilité, trémulation). Quelques cas décrits de diminution des mouvements actifs fœtaux Edith SCHIR 18

19 Insomnie: littérature suite zopiclone, zolpidem : pas de signal alarmant Environ 600 expositions avec la zopiclone sans augmentation du taux de malformations et 1300 expositions zolpidem et/ou zopiclone Risque de naissance prématurée, plus petit poids de naissance (Wang LH et al 2010) Plantes : très mal évaluées, potentiel mutagène de la valériane, mais pas de signal alarmant Edith SCHIR 19

20 Cas clinique : Conclusion Troubles du sommeil fréquents et «attendus» au cours de la grossesse : dédramatiser Pas de prescription automatique d un hypnotique Proposition de doxylamine (automédication possible) Zopiclone en cure courte et 1 soir sur 2 en cas d inefficacité de la doxylamine Zopiclone, zolpidem, BZD :Risque de dépendance mère ET enfant : épilepsie de sevrage Edith SCHIR 20

21 Epilepsie Melle E, épileptique, traitée depuis l enfance par Dépakine et Epitomax (rajouté depuis seulement 3 ans) sollicite votre avis quant à la prolongation du traitement en cas de grossesse qu elle souhaite planifier Depakine: acide valproïque, Epitomax: topiramate Edith SCHIR 21

22 Epilepsie: données de la littérature 1 grossesse sur 250 est exposée à un anti-épileptique 90% de ses grossesse se déroulent sans problème avec 60% des femmes sans changement dans la maitrise de leur maladie, 25% avec amélioration et 15% avec aggravation Edith SCHIR 22

23 Antiépileptiques : conséquences à court terme Acide valproïque (Dépakine, Dépamide ) : le plus tératogène Valproate, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital : malformations 6 à 9% Augmentation du risque d anomalie de fermeture du tube neural car carence en folates -> programmation de la grossesse et supplémentation Syndrome malformatif propre Anomalies mineures Retard dans les acquisitions, troubles du comportement avec le valproate Jusqu à 16% en cas de polythérapie Médicaments inducteurs enzymatiques (topiramate, CBZ, oxcarbazepine, phénobarbital, phénytoïne ) : carence en vit. K Lamotrigine (Lamictal ) données rassurantes (1 er choix?) Vigabatrin (Sabril ), oxcarbazépine (Trileptal ), lévétiracétam (Keppra ), topiramate (Epitomax ) : trop peu de données Edith SCHIR 23

24 Anti-epileptiques: conséquences au long cours Acide valproïque : études récentes mettent en évidence une augmentation du risque de retard de développement, quotient intellectuel et verbal diminués et troubles ressemblant à de l autisme Antiépileptique à contre-indiquer en cas de planification de grossesse et dans la mesure du possible chez les femmes en âge de procréer Peu de données disponibles avec le topiramate au long cours Edith SCHIR 24

25 Epilepsie et suivi durant la grossesse Echographie précoce entre la 11 e et la 13 e SA Echographie détaillée entre la 16 et la 20 e SA puis échographie à 22 SA Si acide valproïque et/ou CBZ: dosage des alpha foetoprotéines entre la 14 et la 20 e SA Dosage sérique des anti-épileptiques au moins 1 fois /trimestre et dans les 4 dernières semaines de la grossesse Tout changement de médication doit être évitée pendant la grossesse Planifier également le désir d allaiter Vitamine K1 1 mois avant l accouchement et chez le NN à la naissance Edith SCHIR 25

26 Epilepsie: conclusion du cas clinique Consultation neurologue et obstétricien Evaluation du risque de récidive épileptique Conseil génétique sur risque de transmission Révision de l indication du médicament Arrêt de l acide valproïque Réévaluation du topiramate 150 cas d expositions en polythérapie et 35 cas en monothérapie (1 cas d hypospadias, 1 FLP) Pas en 1 er recours Monothérapie à préconiser avec anticonvulsivants à dose minimale efficace et doses fractionnées Acide folique 5 mg Et 90% d issues favorables Edith SCHIR 26

27 Psychose Maniaco-dépressive Mme M, 36 ans, traitée depuis sa 1ere grossesse par Teralithe LP et Zyprexa renouvelle son ordonnance et s interroge sur les risques éventuels liés à son traitement pour sa 3eme grossesse qui a débuté depuis 4 semaines. Elle semble rassurée par le fait que sa deuxième grossesse s est déroulée sans trop de problème pour son enfant hormis pour elle, la survenue d une psychose du postpartum Edith SCHIR 27

28 Lithium: données de la littérature Augmentation du risque de malformations cardiovasculaires (+/-7%) dont l anomalie d Ebstein (valvulopathie) 1% (incidence 1/20000) Données de plus en plus rassurantes au fil des études qui sortent: lithium considéré comme 1 er recours Surveillance échographique, période critique 6 à 9 e SA Lithiémie recommandée à chaque trimestre et chaque mois durant le dernier trimestre (attention aux hyponatrémies qui engendrent des surdosages). Dose totale quotidienne peut être fractionnée en 3 ou 4 prises pour éviter les fluctuations sériques. A la naissance : risque d hypotonie, de goitre néonatal, troubles du rythme cardiaque Edith SCHIR 28

29 Lithium: conséquences au long cours Développement neurocomportemental normal chez 60 enfants exposés (registre international du lithium) Développement normal à 1 an de 22 enfants exposés in utero Edith SCHIR 29

30 Antipsychotiques atypiques Olanzapine Plus de 500 expositions (série de cas, registre laboratoire, données BNPV) sans signal évident de tératogénicité Quelques cas rapportés de DFTN Mais surveillance étroite de la prise de poids, glycémie, profil lipidique car risque théorique de complications obstétricales et néonatales Bénéficie du plus grand nombre d exposition Risperidone Environ 200 cas d expositions sans signal particulier Clozapine Environ 300 cas rapportés avec cas de complications néonatales diverses (hypotonie, floppy infant syndrome, convulsions) Absence de donnée sur le développement au long cours des enfants exposés in utero Edith SCHIR 30

31 PMD : conclusion Eviter les antiépileptiques Rassurer la patiente et maintenir le traitement pour prévenir le risque de psychose du postpartum Pour le lithium : échographie spécialisée entre la 16 e et la 20 e semaine Surveillance des lithiémies Prévenir les risques de déshydratation (traitement des nausées et vomissements) Pour olanzapine: surveillance de la prise de poids, des glycémies et du bilan lipidique Edith SCHIR 31

32 HTA et grossesse Mme T, 35 ans, vient d apprendre qu elle est enceinte et veut savoir si elle peut continuer de prendre ramipril 5mg. Quelle est votre conduite? Edith SCHIR 32

33 HTA : données de la littérature 1% des grossesses avec HTA préexistantes β-bloquants (labetalol) semblent plus efficaces que la methyldopa (méta-analyse avec plus de 23 études sans augmentation du RMM) β-bloquants: pas d augmentation du taux de MM mais associés avec RCIU en cas de prise aux 2 e et 3 e trimestres Effets néonataux : hypoglycémie, bradycardie, détresse respiratoire - réversibles Inhibiteurs calciques: Anomalie des membres au cours des études animales inquiétude théorique car différents processus dans embryogénèse font intervenir le calcium 4 études cumulent plus de 450 expositions sans augmentation du TMM Nifédipine en 1 er recours Clonidine parfois prescrite en association avec données d expositions rassurantes Prévention de la préeclampsie avec aspirine et calcium Edith SCHIR 33

34 HTA : traitements contre-indiqués Ramipril : contre-indiqué pendant grossesse IEC Au cours du 1 er T sur plus de 600 expositions (captopril/enalapril) sans augmentation du TMM mais étude de cohorte sur 209 femmes met en évidence des anomalies CV et SNC 2 e et 3 e T: foetotoxique avec hypoxie, hypotension, dysgénésie des tubules rénaux, oligohydramnios; IR, hypoplasie du crâne, hypoplasie pulmonaire, contractures des membres. En partie réversible après arrêt? ARA II 75 expositions à T1 sans anomalie 19 cas d anomalie similaires aux IEC Edith SCHIR 34

35 HTA : Traitements à éviter Diurétiques thiazidiques et apparentés Hydrochlorothiazide: 2 études de surveillance avec 670 expositions sans augmentation du TMM pour le 1 er T et plus de expositions tous trimestres confondus sans association à des anomalies Effets néonataux : hypoglycémie, thrombopénie Diurétiques épargneurs de K+ Amiloride seulement 28 expositions dont 2 malformations Spironolactone: activité anti-progestative et antiandrogénique avec 31 expositions dont 2 MM Triamtérène: 318 expositions au 1 er T mais faible antagoniste des folates donc augmentation des anomalies CV et fentes orales dans une étude castémoin Edith SCHIR 35

36 HTA : conclusion Rassurer quant à la prise sur 4 ou 5 semaines de ramipril mais consultation pour changer de traitement antihypertenseur pour labétalol ou méthyldopa Ajout d acide folique 0,4 mg Edith SCHIR 36

37 Dorsalgie et grossesse Mme A, 38 ans, 3eme grossesse, se plaint de dorsalgie très invalidante et ne sait pas quel antalgique prendre. Que lui conseillez-vous? Edith SCHIR 37

38 Antalgique: données de la littérature Paracétamol : plus de expositions sans augmentation des MM. Mais augmentation du risque de cryptorchidie en cas de prise à fortes doses et sur une longue période. Jensen Ms et al Epidemiology 2010 Asthme? Pas d AINS après 24 SA car toxicité fœtale même en topique privilégier ibuprofène et naproxène mieux documentés au 1 er trimestre. Codéine, morphine : recul important, à éviter en fin de grossesse tramadol : recul pas complètement suffisant, pas de signal alarmant, attention en fin de grossesse Edith SCHIR 38

39 Dorsalgie :conclusion Paracétamol et kinésithérapie AINS (ibuprofène) en cure courte avant 24 SA Corticoïdes sur courte période en évitant 7 e à 9 e SG Morphine ou codéine avec précaution si fin de grossesse Thiocolchicoside et benzodiazépine si pas de réponse aux autres traitements et après le 1 er trimestre si possible Edith SCHIR 39

40 Vaccin et grossesse Melle V, enceinte de 20 SA, vous dit avoir l intention de séjourner en République Dominicaine pour 15 jours et se questionne sur la vaccination contre l hépatite A. Elle ne prend aucun médicament hormis une vitamine de grossesse et n a aucun problème de santé Quelle est votre réponse Edith SCHIR 40

41 Vaccins: données de la littérature Pas de modification de la qualité de l immunisation Indications au cours de la G: Risque d infection significatif Maladie qui présente un risque important pour la mère ou le fœtus Risque d EI associés à la vaccination acceptable Pas de problème pour les vaccins inactivés : risque très faible très controversé d anomalie du fermeture du tube neural en cas de forte fièvre post-vaccinale (4 premières semaines de grossesse) Rapport bénéfice risque positif pour la grippe et des études avec des suivis jusqu aux 7 ans des enfants sans signal particulier Hépatite A: pas d études chez l Animal ou chez la femme enceinte Risque théorique pour les vaccins vivants atténués Rubéole : contre-indiqué et délai de 3 mois : recul important ( plus de 1000 expositions), pas de cas de malformation répertorié, aucun syndrome de rubéole congénitale Varicelle: registre du laboratoire avec 616 expositions. Absence de syndrome de varicelle congénital Fièvre jaune : études parcellaires rassurantes Edith SCHIR 41

42 Cas clinique : conclusion Région à risque et si infection avec hépatite A au cours de la grossesse risque accru d infections systémiques maternelle, risque AVS et accouchement prématuré Un cas d hépatite A néonatale lorsque la mère a été infectée dans les 2 semaines précédent l accouchement Rassurer la patiente quant à l innocuité des vaccins inactivés Edith SCHIR 42

43 Pourquoi cette présentation pour le colloque médical du jeudi? Travail de thèse d une étudiante sur les «pathologies courantes à l officine» avec élaboration d un petit guide thérapeutique pour les patientes elles-mêmes Algorithme de traitement pour les pathologies courantes et aigues Mise à disposition en 2012 dans toutes les pharmacies de Grenoble et sa région? Edith SCHIR 43

44 DOULEURS Suivant le type de douleur : repos, port d une ceinture lombaire, activité physique régulière (marche, natation), séance de kinésithérapie. Le paracétamol est l antalgique de référence tout au long de la grossesse. Mais n en abusez pas. L aspirine et les AINS (ibuprofène, diclofénac, kétoprofène ) : contre indiqués dès le 6 ème mois de grossesse et à éviter au début de grossesse, même sous forme de crème. Si la douleur persiste possibilité d ajouter de la codéine voiredelamorphine. Le tramadol (Topalgic, Ixprim, Zaldiar ), doit être évité pendant la grossesse surtout au 1 er trimestre. Les corticoïdes peuvent être utilisés tout au long de la grossesse, préférez la prednisone (Cortancyl ). Comme décontractant musculaire, le tétrazépam (Myolastan ) peut être utilisé àpartirdu2 ème trimestre de grossesse mais sur une courte période. Edith SCHIR 44

45 Mangez souvent et en petite quantité. Evitez les aliments gras. Buvez le plus possible en dehors des repas. Reposez vous. La fatigue aggrave les symptômes. La doxylamine (Donormyl ) peut être utilisée en 1 ère intention : ½ comprimé 3 fois par jour. Autre traitement possible : diphenhydramine (Nautamine ); dompéridone (Motilium, Oroperidys ); métoclopramide (Primperan, Prokinyl ). Si les symptômes persistent, avec une perte de poids importante, des signes de déshydratation Consultez votre médecin en urgence. Edith SCHIR 45

46 A quoi servent les signalements? Alertes de l AFSSAPS Paroxétine Modification du RCP Antiépileptiques AINS Modification de l AMM Roaccutane et grossesse : consentement, ordonnance et test mensuels Retrait du marché Thalidomide Constitution d une Base de cas d expositions aux médicaments au cours de la grossesse Edith SCHIR 46

47 Coordonnées du Pharmacovigilance Service téléphonique au Fax : Adresse mail pharmacovigilance@chu-grenoble.fr Ou ESchir@chu-grenoble.fr Edith SCHIR 47

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