Médicaments de l axe gonadotrope. Dr Hélène Géniaux 16 octobre 2013

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1 Médicaments de l axe gonadotrope Dr Hélène Géniaux 16 octobre 2013

2 Plan - contraceptifs - médicaments de la ménopause - analogues gonadoréline (agonistes GnRH) - anti-estrogènes (SERM) 2

3 Contraceptifs Cours de Pharmacologie Spécialisée 3

4 Introduction France: Loi 1920, interdiction toute «propagande» pour contraception USA: 1951, M. Sanger, G Pincus : synthèse d'œstrogènes et progestérone qui empêche l'ovulation 1954, 1ers essais à Porto Rico: contraception orale (Enovid ) 1967, Loi Neuwirth, autorisation contraception (contraceptifs oraux & stérilets) 1974, loi Neuwirth & Veil, autorisation aux mineures, abrogation prescription sur carnet à souche ; remboursement Séc. Soc. 4

5 Introduction 1999, 1 ère spécialité commercialisée avec officiellement indication «contraception urgence» (pilule du lendemain) 2000, infirmières scolaires peuvent dispenser la contraception d urgence juin 2010 : renouvellement contraception orale possible par pharmacien ou infirmier pour durée max. 6 mois si ordonnance < 1 an (remboursement Sec. Soc.) Cours de Pharmacologie Spécialisée 5

6 Contraception HAS. Contraception: prescription et conseils aux femmes, Juillet

7 Contraceptifs oraux Médicament Règles de prescription - boite pour 1 à 3 mois - ordonnance valable 1 an renouvellement possible pour 6 mois max. par infirmier ou pharmacien si ordonnance < 1 an Education thérapeutique indispensable (mode d utilisation, 1ère prescription ; prise le 1er j des règles, CAT si oubli, etc.) Choix de la femme : le médecin n est là que pour s assurer de l absence de CI et surveillance sous ttt (absence d apparition CI) 7

8 Les différents médicaments Contraceptifs oraux Estroprogestatifs Progestatifs Autres voies d administration voie transdermique, voie vaginale, voie IM, implants Stérilets (DIU au lévonorgestrel) Contraception d urgence («pilule du lendemain») Spermicides crèmes, ovules, cp vaginaux benzalkonium chlorure et miristakonium chlorure - autres contraceptifs : pas des médicaments mais des dispositifs médicaux, (ex. stérilet au cuivre, préservatifs) Mesure efficacité par indice de Pearl : nb grossesses pour 100 annéesfemmes 8

9 Indice de Pearl: mesure d efficacité 9

10 Contraceptifs oraux estroprogestatifs Mécanisme d action : «triple verrou» inhibition ovulation (effet antigonadotrope avec suppression du pic ovulatoire de LH et FSH) action progestative périphérique : - modification glaire cervicale (épaissie, imperméable aux spermatozoïdes) - modification endomètre (atrophie, impropre à la nidation), diminution motilité tubaire => hémorragie de privation 2-3 j après dernier comprimé 10

11 LH hormone lutéinique E2 estradiol Pr progestérone FSH hormone folliculo-stimulance GnRH è FSH è maturation folliculaire è estradiol è LH è ovulation

12 LH hormone lutéinique E2 estradiol Pr progestérone FSH hormone folliculo-stimulance

13 LH hormone lutéinique E2 estradiol Pr progestérone FSH hormone folliculo-stimulance

14 contraceptifs oraux estroprogestatifs Blocage de l'ovulation Cycle menstruel normal Développement du follicule ovulation Cycle modifié par la prise de COC Développement du follicule Hormones hypophysaires FSH LH Hormones hypophysaires LH FSH Hormones ovariennes naturelles œstrogène progestérone Hormones synthétiques progestatif œstrogène Cours de Pharmacologie Spécialisée 14

15 contraceptifs oraux estroprogestatifs Atrophie de l endomètre, modification de la glaire cervicale Cycle menstruel normal Cycle menstruel normal! Développement du follicule ovulation ovulation Cycle modifié par les COC Développement Développement du follicule du follicule Hormones hypophysaires Modifications de la glaire cervicale Hormones hypophysaires Modifications de la glaire cervicale Hormones ovariennes naturelles Modifications de l'endomètre Hormones synthétiques Modifications de l'endomètre jours du cycle menstruel 14 jours 1 de prise de pilules actives Intervalle! sans hormones Cours de Pharmacologie Spécialisée 15

16 contraceptifs oraux estroprogestatifs estrogène : éthinylestradiol (EO) progestatif 1 ère génération : noréthistérone 2 e G : lévonorgestrel, 3 e G : norgestimate, désogestrel, gestodène 4 e G : drospirénone IP autour 0,1 p. 100AF Cours de Pharmacologie Spécialisée 16

17 contraceptifs oraux estroprogestatifs minidosés ( 0,04mg EO), les plus utilisés selon le contenu des comprimés : monophasique : 1 seul dosage pour tous les comprimés ex. éthinylestradiol (EO) 0,03mg, lévonorgestrel 0,15 mg, Minidril - biphasique : 2 paliers dosage ex. EO 0,03mg/0,04mg, lévonorgestrel 0,15mg/0,20mg, Adépal triphasique : 3 paliers dosage ex. EO 0,030/0,040/0,030, lévonorgestrel 0,05/0,075/0,125, Trinordiol normodosés (0,05mg EO) ex. Stédiril macrodosés (> 0,05mg EO) 17

18 Contraceptifs oraux (01/2013) Cours de Pharmacologie Spécialisée 18

19 Cours de Pharmacologie Spécialisée 19

20 contraceptifs oraux estroprogestatifs avant 1ère prescription : interrogatoire ATCD personnels & familiaux ; recherche CI examen clinique complet (y compris PA, poids) à surveiller : diabète non compliqué, hyperlipidémie, obésité (IMC 30), tumeur bénigne sein, hyperplasie ou fibrome utérins, tabac ; maladie pouvant être aggravée par CO (épilepsie, migraine, otosclérose, lupus, HTA, etc.) examens complémentaires : glycémie, bilan lipidique suivi : vers 3 mois (avant si pb!) pour évaluation tolérance : interrogatoire, examen clinique, ex. gynéco., poids, PA, lipides, frottis vaginal puis, si pas de pb, 1 consultation/an avec interrogatoire & examen clinique ; bilan biologique environ tous les 3-5 ans quand pas de signe d appel ; frottis 1 an plus tard puis tous les 3 ans si normal 20

21 contraceptifs oraux estroprogestatifs Contre-indications accident thrombo-embolique, artériel ou veineux (actuel ou ATCD) risque de thombose artérielle ou veineuse (déficit ATIII, déficit prot. C, déficit prot. S, résistance prot. C activée, etc. maladie cérébrovasculaire, maladie coronaire HTA non contrôlée valvulopathie troubles rythme thrombogènes ATCD migraine avec signes neurologiques focalisés pancréatite (actuelle ou ATCD) avec hypertg importante diabète compliqué micro/macroangiopathie cancer du sein ; cancer endomètre; autre tumeur hormono-dépendante adénome, carcinome hépatique, maladie hépatique sévère hémorragies génitales d étiologie inconnue 21

22 contraceptifs oraux estroprogestatifs Interactions - anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : phénobarbital, carbamazépine, phénytoine, topiramate - griséofulvine, rifampicine, rifabutine - ritonavir - modafinil - millepertuis - choux & co. voir : Thesaurus des interactions médicamenteuses, 22

23 contraceptifs oraux estroprogestatifs Principaux effets indésirables lipides : ì triglycérides, ì HDL-cholestérol tolérance aux glucides î (insulinorésistance, stimulation néoglucogenèse hépatique) PA ì coagulation : ì synthèse facteurs de coagulation, î antithrombine III, protéine S poids (rétention hydrosodée, effets anabolisants des progestatifs, ì appétit) 23

24 contraceptifs oraux estroprogestatifs ì risque vasculaire et thrombo-embolique - artériel (AVC, IDM), - veineux (phlébite, embolie pulmonaire) : RR 2 à 3 (estroprogestatifs avec progestatif 3 e génération > 2 e génération) ì avec âge et FDR cardio-vasculaires ANSM. Contraceptifs oraux combinés et risque de thrombose veineuse : prescription des pilules de 2e génération contenant du lévonorgestrel en première intention - Point d'information (octobre 2012) Cours de Pharmacologie Spécialisée 24

25 contraceptifs oraux estroprogestatifs ì Risque thrombo-embolique nombre attendu de cas d'accident thromboembolique veineux par an : - 0,5 à 1 cas pour femmes non utilisatrices de pilules - 2 cas pour femmes utilisatrices de COC à base de lévonorgestrel (2ème génération) - 3 à 4 cas pour femmes utilisatrices de COC à base de désogestrel ou de gestodène (3ème génération) ou à base de drospirénone Pour comparaison, le risque de thrombose veineuse est de 6 cas pour femmes au cours de la grossesse Cours de Pharmacologie Spécialisée 25

26 contraceptifs oraux estroprogestatifs ì risque vasculaire - risque de thrombose artérielle : 2 à 4 événements pour femmes prenant un COC pendant un an - risque de thrombose artériel augmenté si - fumeuse - diabète (glycémie élevée) - cholestérol ou triglycérides élevé - hypertension artérielle - surcharge pondérale - âge supérieur à 35 ans Cours de Pharmacologie Spécialisée 26

27 contraceptifs oraux estroprogestatifs - risque cellulaire mastopathies cancer du sein (RR 1,1 à 1,3) MAIS î cancer endomètre et ovaire - hyperandrogénie (composition ou progestatif ou effet antigonadotrope insuffisant) Cours de Pharmacologie Spécialisée 27

28 Contraceptifs oraux progestatifs indications : généralement les CI des estroprogestatifs microdosés, prise continue ex. lévonorgestrel 0,046mg, Microval IP autour 1p. 100 AF ex. désogestrel 0,075 mg, Cérazette IP autour 0,5 p. 100 AF contre-indications : hépatite en cours ou récente, cancer sein ou endomètre 28

29 aspect pratique Estroprogestatifs 1ère prise le 1er jour des règles, plaquette suivante reprise après 7 jours d arrêt (certaines plaquettes conditionnées pour prise en continu) Prise régulière, sans oubli, même moment de la journée, retard > 12h) Progestatifs En continu Tjs à la même heure (retard> 3h, sauf Cerazette) Cours de Pharmacologie Spécialisée 29

30 autres voies d administration estroprogestatif transdermique : patch (7j) ex. EO 0,20, norelgestromine, Evra anneau vaginal : (21j) ex. EO 0,27, étonogestrel 14,870, Nuvaring progestatif voie IM : médroxyprogestérone (3 mois), Dépo-Provera implant SC ex. étonogestrel, Nexplanon (2 à 3 ans) 30

31 autres voies d administration Cours de Pharmacologie Spécialisée 31

32 Contraceptifs non oraux ì risque vasculaire et thrombo-embolique - artériel (AVC, IDM) estroprogestatifs (patch et anneau) - veineux (phlébite, embolie pulmonaire) * patchs et anneaux : RR 2 à 3 (par rapport aux contraceptifs oraux de 2 ème G) implant : pas d augmentation du risque (RR 1,4 par rapport aux contraceptifs oraux de 2 ème G) DIU : pas d augmentation du risque *Lidegaard O. et al. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark BMJ 2012; 344 Cours de Pharmacologie Spécialisée 32

33 contraception d urgence lévonorgestrel, Norlevo (gratuit < 18 ans) ; 1 comprimé (si possible < 12h ; jusqu à 72h) ; pas de prescription nécessaire ulipristal, EllaOne ; 1 comp. ; modulateur récepteurs progestérone ; jusqu à 5 jours ; liste I (prescription obligatoire) ; non remboursé 33

34 Pour en savoir plus HAS. Contraception: fiches mémos Pilules estroprogestatives et risque thromboembolique veineux France HAS. Choix de contraception chez les femmes à risque Cours de Pharmacologie Spécialisée 34

35 Fiche Mémo HAS Cours de Pharmacologie Spécialisée 35

36 Pour en savoir plus Choisirsacontraception.fr - Site de l Inpes Liens utiles sur le site de l Inpes Cours de Pharmacologie Spécialisée 36

37 Traitement de la ménopause Cours de Pharmacologie Spécialisée

38 Introduction âge moyen ménopause : 51 ans signes fonctionnels : environ la moitié des femmes bouffées de chaleur (critère d efficacité principal essais cliniques) THS : efficace chez 80% des femmes autres signes fonctionnels : pas d efficacité démontrée (libido, vieillissement, etc.) ostéoporose (effet protecteur démontré, estrogène) Cours de Pharmacologie Spécialisée 38

39 Les classes pharmacologiques Traitement hormonal (ttt de substitution) Estrogènes : voie orale ; percutanée ; vaginale Estroprogestatifs : voie orale ; percutanée Progestatifs : classiques ; dérivé de l estrène Autre (ttt adjuvant) Testostérone (bêta alanine) Cours de Pharmacologie Spécialisée 39

40 Traitement de substitution Indications «Traitement des symptômes liés à un déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées. L expérience du traitement chez la femme âgée de plus de 65 ans est limitée.» Cours de Pharmacologie Spécialisée 40

41 Estrogènes Voie orale Voie percutanée Patch (1/semaine ou 2/ semaine selon spécialité) Gels Voie vaginale (crème, ovule) Cours de Pharmacologie Spécialisée 41

42 Estroprogestatifs Voie orale Voie percutanée Cours de Pharmacologie Spécialisée 42

43 Progestatifs Voie orale Progestatif dérivé de l estrène : tibolone (Livial ) Cours de Pharmacologie Spécialisée 43

44 Estrogènes Dose minimale efficace -> toujours commencer par le plus faible dosage Ajuster ensuite en fonction clinique - surdosage : tension mammaire, irritabilité, gonflement abdominopelvien - sous-dosage : persistance des signes, adapter posologie Cours de Pharmacologie Spécialisée 44

45 Mode d administration Femme non hystérectomisée + progestatif pendant les 12 à 14 derniers jours/28 pour éviter hypertrophie endométriale due à l estrogène Femme hystérectomisée pas de progestatif Possibilité d hémorragie de privation à l arrêt du progestatif Cours de Pharmacologie Spécialisée 45

46 Mode d administration Cyclique : 21 jours / 28 (fenêtre thérapeutique pendant 7 jours) J1 à J21 avec progestatif de J14 à J25 +/- Hémorragie de privation Continu : pas d arrêt de traitement (si signes de déficit estrogénique pendant la fenêtre thérapeutique) Avec progestatif de J18 à J31 Cours de Pharmacologie Spécialisée 46

47 Contre-indications Cancer du sein (ou ATCD) Cancer hormono-dépendant (ex. cancer endomètre) Hémorragie génitale non diagnostiquée Hyperplasie endomètre non traitée ATCD accident thrombo-embolique veineux (TVP, EP), ATE artériel récent ou en cours (AVC, IDM) Maladie hépatique aiguë en cours ou ATCD (tant que transaminases >N) porphyrie Cours de Pharmacologie Spécialisée 47

48 Mises en garde - ttt ne doit être instauré que si symptômes retentissent sur la qualité de vie - femme demandeuse d un traitement et après information sur les risques - nécessité de réévaluer la poursuite du ttt 1 fois/an - surveillance nécessaire (clin et ex. complémentaires) maladies pouvant être induites ou aggravées : fibrome, endométriose ; FDR cancer hormono-dépendant (ex. 1 hérédité K sein) ; FDR accident thrombo-embolique ; HTA ; atteinte hépatique (ex. adénome) ; diabète ; lithiase biliaire ; migraines ou céphalées sévères ; lupus ; hyperplasie endométriale ; épilepsie ; asthme ; otospongiose Cours de Pharmacologie Spécialisée

49 Mises en garde Nécessitant arrêt immédiat : ictère ou anomalie fonction hépatique ; augmentation de la PA ; migraine inhabituelle; grossesse Hyperplasie endométriale et cancer endomètre : associer impérativement un progestatif au moins 12j/ 28 ce qui diminue le risque possibilité de métrorragies et spotting (si persiste, recherche pathologie sous-jacente) possibilité de transformation cancéreuse d une endométriose Cours de Pharmacologie Spécialisée 49

50 Mises en garde Accidents thrombo-emboliques veineux : phlébite, embolie pulmonaire FDR : ATCD personnels et familiaux, IMC >30kg/m2, lupus, immobilisation prolongée, traumatisme ou intervention chirurgicale importants Accidents thrombo-emboliques artériels : maladie coronaire ; AVC Cancer des ovaires Insuffisance cardiaque, rénale (oedèmes) HyperTG (risque pancréatite) Cours de Pharmacologie Spécialisée 50

51 Interactions Inducteurs enzymatiques P450 -> augmentation métabolisme des estrogènes anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoine, carbamazépine), anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz); ritonavir et nelfinavir habituellement inhibiteurs enz. puissants sont paradoxalement des inducteurs des estrogènes millepertuis En théorie, moins de risque pour la voie percutanée (évite le 1 er passage hépatique) Cours de Pharmacologie Spécialisée 51

52 Effets indésirables Fibrose kystique du sein, dysménorrhée, ménorragies, spotting, leucorrhée, tension mammaire ; tumeur bénigne du sein, polype utérin, aggravation fibrome utérin, candidose vaginale, augm. volume des seins Douleurs abdominales, gonflement abdominal; vomissements, constipation, diarrhée Céphalées ; migraine, vertiges Crampes musculaires; arthralgies Syndrome dépressif TVP, HTA, angor Œdèmes MI, prise poids, asthénie, augm. appétit Acné, éruption cutanée, prurit, alopécie, séborrhée Effets indésirables plus rares Cours de Pharmacologie Spécialisée 52

53 Effets indésirables Débat depuis le début des années 2000 WHI : cohorte avec tirage au sort ; MWS: étude observationnelle) Augmentation risque cancer sein (connu depuis longtemps) Augmentation risque cardiovasculaire (on pensait le contraire!) Tirage au sort du ttt (WHI : vs placebo) : femmes «neutres» : pas de cancérophobie / pas de peur du vieillissement (NB. efficacité démontrée sur ostéoporose, y compris fracture du col du fémur) Cours de Pharmacologie Spécialisée

54 Effets indésirables Cancer du sein : augmentation du risque avec durée ttt Estrogènes seuls : RR 1,35 (IC95% : 1,21-1,49) Estroprogestatifs : RR 2 (IC95% : 1,88-2,12) MWS ; 1,24 Sur 1000 femmes sans THS : 32 auront K sein entre 50 et 64 ans Sur 1000 femmes avec THS (actuel ou récent), nb cas supplémentaires : Estrogènes seuls : 0-3 cas pour 5 ans de ttt, 3-7 cas pour 10 ans ttt, Estroprogestatifs : 5-7 cas pour 5 ans ttt, cas pour 10 ans ttt quelque soit l âge de début de ttt (45-65 ans) voir : Hormonal-de-la-Menopause-THM Cours de Pharmacologie Spécialisée 54

55 gonadoréline & analogues ou agonistes GnRH Cours de Pharmacologie Spécialisée 55

56 gonadoréline & analogues GnRH : décapeptide secrété par hypothalamus, régulant la sécrétion de FSH et LH sécrétion modulée par divers neuromédiateurs et freinée par hormones gonadiques (testostérone, estradiol, progestérone) chez la femme, ì sécrétion estradiol en milieu de cycle déclenche libération de GnRH (è FHS & LH) et ovulation Cours de Pharmacologie Spécialisée 56

57 gonadoréline & analogues administration pulsée (discontinue, toutes les 90 min., quelques jours) : ì libération FSH et LH stimule la transcription des gènes qui codent pour les sous-unités protéiques a et b des gonadotropines. Cours de Pharmacologie Spécialisée 57

58 gonadoréline & analogues gonadoréline : Lutrelef, injectable. Inducteur d ovulation pour ttt stérilité, après échec clomifène Cours de Pharmacologie Spécialisée 58

59 analogues gonadoréline DCI spécialités indications triptoréline Décapeptyl cancer prostate FIVETE leuproréline Enantone, Eligard cancer prostate endométriose puberté précoce buséréline Supréfact, Bigonist cancer prostate FIVETE goséréline Zoladex Cancer prostate Cancer sein hormonodép. femme préménopausée qd suppression fct ovarienne nécessaire nafaréline Synarel Cours de Pharmacologie Spécialisée 59

60 anti-estrogènes ou modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM)

61 Définition «anti-estrogènes»: ancien terme (effet antagoniste sur les récepteurs aux estrogènes) SERM, Specific Estrogen-Receptor Modulators molécules de synthèse non stéroïdiennes fixation sur récepteurs aux estrogènes effet agoniste ou antagoniste selon le tissu considéré

62 Origine 1967: découverte des propriétés anti-estrogéniques du tamoxifène SERM SERM de 1 ère génération : clomifène et tamoxifène SERM de 2 e génération: raloxifène (droloxifène, idoxifène, torémifène)

63 Mécanisme d action estrogènes : développement et régulation de tissus sein/utérus/ovaire récepteurs aux estrogènes (RE) 2 types : REα et REβ gènes sur 2 chromosomes différents famille des protéines nucléaires distribution non uniforme selon les tissus régulateurs de la transcription capables de moduler la production de facteurs (prolifération et différenciation cellulaire)

64 Mécanisme d action REα : sein et utérus +++ prolifération cellulaire induite par les œstrogènes plutôt activateur REβ : cellules endothéliales des vaisseaux et de l endomètre processus de différenciation capable d inhiber le REα

65 Mécanisme d action Modulation de la transcription des gènes cibles sensible aux œstrogènes 2 mécanismes fixation directe au promoteur ERE (Estrogen Responsive Element) du gène cible après activation et dimérisation des récepteurs aux œstrogènes (voie classique) fixation indirecte : liaison du complexe ligand/récepteur sur un site protéique reconnaissant un site promoteur de l ADN sans dimérisation (voie non classique)

66 Activité des SERM selon le tissu cible clomifène tamoxifène raloxifène Sein ATG ATG ATG Tissu osseux AG AG AG Utérus AG AG ATG AG : agoniste ; ATG : antagoniste - clomifène : induction ovulation - tamoxifène : cancer du sein - raloxifène : traitement et prévention ostéoporose chez la femme ménopausée

67 Clomifène inducteur de l ovulation antagoniste des RE au niveau hypothalamique inhibition du rétrocontrôle des estrogènes au niveau hypothalamus sécrétion de GnRH è sécrétion de FSH è maturation folliculaire è sécrétion d oestradiol è pic LH è ovulation indication : traitement de la stérilité par anovulation ou dysovulation Pergotime

68 Tamoxifène ttt adjuvant et prévention récidives cancer du sein métabolites actifs : 4-hydroxytamoxifène et endoxifène (affinité pour RE > tamoxifène) cibles : tissu mammaire et endomètre effet anti-oestrogène par inhibition compétitive de la liaison de l estradiol avec ses récepteurs effets oestrogéniques sur endomètre : ì risque cancer os : î perte osseuse post ménopausique lipides sanguins : î LDL-cholestérol

69 Raloxifène Active gène codant pour le TGFβ3 (Transforming Growth Factor β3), gène impliqué dans ì apoptose des ostéoclastes et leur différenciation î interleukines responsables du recrutement des ostéoclastes è inhibition de la résorption osseuse indication : traitement et prévention de l'ostéoporose chez la femme ménopausée Evista, Optruma, génériques

70 Principales contre-indications Molécules Clomifène Tamoxifène Raloxifène Affection maligne Hémorragie génitale Insuffisance hépatique Grossesse Grossesse Hypersensibilité Contre-indications Hypersensibilité Femme en âge de procréer Maladie thrombo-embolique Embolie pulmonaire Thrombose rétinienne Insuffisance hépatique Cholestase Insuffisance rénale chronique Hémorragie génitale Cancer de l endomètre

71 Effets indésirables Molécule Clomifène Tamoxifène Raloxifène Principaux effets indésirables Bouffées de chaleur Grossesse multiple Insuffisance de la glaire cervicale Troubles visuels Bouffées de chaleur Augmentation de fréquence des anomalies endométriales Augmentation de fréquence des sarcomes utérins Augmentation du risque d accidents thrombo-emboliques veineux Troubles visuels Bouffées de chaleur Accidents thrombo-emboliques veineux Crampes