Intérêt du NO dans la prise en charge de l asthme. Michel Miguéres Toulouse, le 22 mars 2014

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1 Intérêt du NO dans la prise en charge de l asthme Michel Miguéres Toulouse, le 22 mars 2014

2 Notion de contrôle de l asthme Mesure de la Fe NO, un nouvel outil Diagnostique d aide au contrôle de l asthme Le NO en pratique clinique

3 Sévérité et contrôle de l asthme Sévérité: Histoire de la maladie sur une période de 6 à 12 mois Symptômes EFR Niveau thérapeutique Contrôle: Activité de la maladie sur quelques semaines (en moyenne 4-8)

4 GINA : classification de la sévérité de l asthme Les stades de sévérité GINA 2006 Non recommandés pour le suivi thérapeutique des patients Utiles au classement des patients pour les études cliniques

5 CRITERES DE CONTROLE DE L ASTHME Evalué sur 1 semaine Contrôle total Control partiel Non contrôlé Symptômes diurnes < à 2 / semaine > à 2 / semaine Symptômes nocturnes/réveils Aucun présence Limitation des activités Aucun présence Utilisation de β2-cda < à 2 / semaine > à 2 / semaine > 3 des critères d asthme partiellement contrôlé en une semaine Obstruction: VEMS ou PEF Normal (> 80%) < 80% pred ou best 1 exacerbation* Exacerbations Aucune > 1 par an * 1 exacerbation dan la semaine définie à elle seule le caractère «non contrôlé» de la semaine en question

6 DÉMARCHE DE PRISE EN CHARGE BASÉE SUR LE CONTRÔLE Pour les enfants de plus de 5 ans, adolescents et adultes

7 Absence d outils simples, ou unique d évaluation du contrôle Questionnaire de contrôle EFR Notions subjectives, parfois discordantes Recherche de méthodes nouvelles Cellularité des crachats induits FeNO

8 NO produit à partir de L arginine et O2 Actions diverses : Vasodilatateur nitré Médiateur cellulaire Puissant toxique des micro-organismes Modulation du tonus bronchique Sous la dépendance de 3 NO synthases NOS 1 et 3, constitutives exprimées à l état physiologique par cellules nerveuses et endothéliales production brève, en très petite quantité NOS 2 inductible exprimée par l épithélium respiratoire(normalement absente )Synthèse de novo, beaucoup plus importante

9 Inflammation pulmonaire forte synthèse de NO, via NOS-2 Mesurable par diverses méthodes (électrochimique) FeNO si inflammation aiguë ou chronique(asthme, bronchite aiguë, pneumopathie, maladies systémiques) Exceptions Mucoviscidose Dyskinésie ciliaire primitive BPCO (tabac)

10 Depuis plus de vingt ans, 1800 articles consacrés à la mesure du NO dans l asthme Inflammation éosinophile: prépondérante dans l asthme Corrélation avec NO dans l air expiré Forte cortico-sensibilité NO expiré utilisé en routine pour détection et quantification non invasive de l inflammation bronchique Complémentaires des EFR Non invasif Reproductible Facile à réaliser

11 Technique de mesure du NO ATS-ERS. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: MESURE «ONLINE» Temps inspiratoire Air appauvri en NO (< 5ppb) Par voie buccale Sans clip nasal 2 à 3 sec jusqu à la CPT Temps expiratoire Immédiatement après inspiration Contre résistance (5 à 20cm d H2O) Débit-cible : 50mL/s (feed-back) Plateau FeNO : 6sec Nombre de mesures Au moins 2 plateaux avec <10% Mode d analyse Chimiluminescence Immédiat, en cours d expiration Expression des résultats FeNO 0.05 en ppb

12 En pratique

13 Diagnostic de l asthme Significative NO + signes cliniques: fort argument diagnostique Meilleure valeur prédictive qu EFR classique Smith Am J Respir Crit Care MED 2004;169: Comparable à provocation bronchique Berkman Thorax 2005; 60:383-8 Plus rapide Sans danger

14 Diagnostic de l asthme parmi des sujets atopiques 114 patients évalués par TC, EFR ± provo histamine 42 asthmatiques 72 non asthmatiques FeNO asthmatiques versus non asthmatiques: 44ppb vs 17ppb (p<0,001) Meilleur cut-off: 27ppb Sensibilité 78 % spécificité 92 % Cordeiro Allergy Asthma Proc 2011; 32:

15 Prédiction de l hyperréactivité bronchique Int Arch Allergy Immunol 2013;160: soldats de la marine, 28,5 ans Rhinite allergique dûment prouvée (TC et symptômes nasaux pertinents) Asthme : critère d exclusion (clinique, EFR) EFR normale Métacholine à tous les patients Mesure du NO Quark NO breath COSMED Sans pince-nez, 50 ml/s

16 Prédiction de l hyperréactivité bronchique Int Arch Allergy Immunol 2013;160: Forte corrélation négative entre Fe NO et HRB r: -0,58 p<0,001 Meilleur cut-off: 37ppb Dans une étude pédiatrique : cut-off: 32ppb Ciprandi J Asthma 2010;47: Fe NO: outil utile à identifier RA à risque de développer un asthme

17 Fe NO et contrôle de l asthme Littérature discordante Débit expiratoire de prélèvement du NO Choix des valeurs seuil de NO pour ou CSI Hétérogénéité des populations d asthmatiques Choix des objectifs : nombre d exacerbations Nombre de jours sans symptômes Posologie quotidienne des CSI

18 Fe NO et contrôle de l asthme Szefler Lancet 2008: 372(9643) Double aveugle 546 patients non contrôlés âgés de 12 à 20 ans Durée d étude: 46 semaines CSI si FeNO>26ppb; si <26ppb à 2 reprises ( 250 ml/s) Groupe contrôle : posologie adaptée selon score symptomatique Groupe NO pas de différence : Contrôle Nombre d exacerbations

19 Fe NO et contrôle de l asthme Deux études en simple aveugle Environ 100 patients chacune Utilisation du NO : significative de la posologie des CSI pour un contrôle équivalent Smith N Engl J Med 2005; 352(21) Shaw Shaw Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(3) 231-7

20 Fe NO et contrôle de l asthme Petsky Thorax 2012;67(3) Six études retenues (deux adultes, quatre enfants) parmi 1330 Score de symptômes non différents, avec ou sans FeNO Nombre d exacerbations Adultes: 26 pts avec FeNO vs 30 sans FeNO (NS) Enfants :102 pts avec FeNO vs 118 (p: 0,062) Posologie des CSI Adultes: 450µg poso finale avec Feno (p<0,0001) Enfants: 140 µg poso finale avec Feno (p:0,014)

21 Inhaled corticosteroid dose at final visit (fractional exhaled nitric oxide (FeNO)).

22 Fe NO et contrôle de l asthme 220 femmes enceintes, randomisées Groupe NO: Usage CSI plus fréquent, à dose plus faible LABA plus souvent utilisés Moins d exacerbations : 28 vs 45 (p: 0,011) Moins d hospitalisations néonatales: 8 vs 18 (p: 0,046) Powell Lancet 2010; 378(9795)

23 Le NO en pratique clinique 1- intérêt diagnostique Conditionné par la présentation clinique et fonctionnelle Très suggestive : NO peu utile Douteuse: Oppression thoracique sifflante Circonstances déclenchantes évocatrices Amélioration sous bêta-2 Symptômes atypiques, spirographie normale NO très contributif (vs Métacholine)

24 Le NO en pratique clinique 1- intérêt diagnostique Mlle Nina B, 14 ans Scoliose idiopathique, modérée, à convexité dorsale droite Depuis trois mois, essoufflement à l effort, douleurs sous-costales Spirographie normale. Tests aux pneumallergènes négatifs NO: 11ppb

25 Le NO en pratique clinique 1- intérêt diagnostique M. Marc B 60 ans 172 cm 110 Kg Dyspnée d effort EFR: syndrome restrictif modéré(-2o%) avec diminution des débits distaux Fe NO: 12ppb

26 Le NO en pratique clinique 1- intérêt diagnostique M. Georges V, 54 ans Oppression thoracique atypique, depuis quelques mois Pas de sifflements ressentis, pas de toux Survenue vespérale Utilise beaucoup de bronchodilatateurs EFR excellente NO: 60 ppb Amélioration notable sous CSI

27 Le NO en pratique clinique 2 - intérêt dans le suivi thérapeutique A- A-Mauvaise Mauvaise impression impression clinique et fonctionnelle clinique concordante et : fonctionnelle NO peu utile concordante : NO peu utile Mauvais contrôle : consommation importante de bêta-2, réveils nocturnes fréquents Déclin spirographique Intensification thérapeutique indiquée

28 Le NO en pratique clinique 2 - intérêt dans le suivi thérapeutique B- discordance entre l impression clinique et B- discordance entre l impression clinique et l EFR l EFR Mlle Sylvie B, 32 ans, travail espace verts Asthme non atopique, prouvé par Métacholine, EFR normale Malgré Symbicort 200 tous les matins, au moins 4 prises supplémentaires par semaine (tonte, Rotofil, éclats de rire ) EFR excellente NO 79 ppb Passage à Symbicort 200 M et S bon contrôle

29 Le NO en pratique clinique 2 - intérêt dans le suivi thérapeutique B- discordance entre l impression clinique et B- discordance entre l impression clinique et l EFR l EFR M. Paul V, 44 ans Asthme allergique léger + RPMS ITA acariens par Staloral 10 pr/j depuis deux ans Contrôle parfait de la rhinite (asymptomatique sans traitement) Ventoline tous les jours ; EFR strictement normale NO 206 ppb Passage à Seretide 100 M et S bon contrôle

30 Le NO en pratique clinique: 2 - intérêt dans le suivi thérapeutique C- Bonne impression clinique et fonctionnelle, C- Bonne impression clinique et fonctionnelle, concordante concordante Mesure du NO utile, pour décider ou non d alléger le traitement(step down) M. Jean-Luc P, 60 ans Asthme non atopique, exacerbations fréquentes Mal contrôlé sous Symbicort 200 M et S + Avamys Juin 2013 déclin fonctionnel notable : VEMS réduit de 35 %; Tiffeneau à 62 %. Mise sous Seretide 500 M et S + Singulair 10 Octobre 2013 Spirographie normalisée Aucun recours traitement de secours NO : 90 ppb pas de Step down

31 Le NO en pratique clinique 2 - intérêt dans le suivi thérapeutique C- Bonne impression clinique et fonctionnelle, C- Bonne impression clinique et fonctionnelle, concordante concordante Mesure du NO utile, pour décider ou non d alléger le traitement(step down) Mme Sylvie M, 48 ans Asthme atopique, allergie acariens, initialement difficile Mai 2013 bon contrôle sous Seretide 500 M et S + Avamys + anti H1 TVO modéré: VEMS à 82%, Tiffeneau 67%, non réversible NO: 19 ppb Passage au Seretide 250 D M et S Octobre 2013 Bon contrôle TVO modéré inchangé NO 24 ppb

32 Diagnostic de l asthme Conclusion Intérêt FeNO Forme atypique; dyspnée d exercice Toux chronique BPCO spastique Ajustement posologique des CSI Évaluation clinique et fonctionnelle discordante Évaluation clinique fonctionnelle concordante, avant step down Suivi de la femme enceinte Vient en complément et non en substitution des EFR, qui ont leurs limites

33 Une riche bibliographie Une filmographie débutante, mais de qualité