Constipation - Syndrome de l intestin irritable Actualités. S Bruley des Varannes. Alger

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1 Constipation - Syndrome de l intestin irritable Actualités S Bruley des Varannes Alger 25 avril 2010

2 IBS Simren. Gastroenterology 2009;136:

3 IBS pathogenesis Genetic factors Activation of brain regions Low activity of descending inhibitory systems (?) Psychosocial factors Childhood stress Corticotropin releasing factor Altered motility Altered sensation Abnormal gas handling Gut flora Infectious gastroenteritis Minimal inflammation

4 Hypothèses physiopathologiques : concepts actuels Altérations BEI Modifications interactions microflore - hôte Etat inflammatoire - bas grade Anomalies sensitivo-motrices

5 SII et perméabilité paracellulaire

6 SII : Augmentation de la perméabilité paracellulaire Piche et al. Gut 2009;58:

7 SII : Perméabilité muqueuse et score douloureux Permeability dextran (ng/ml) 1600 * Pain score 1-2 (n=18) Pain score 3-4 (n=21) Piche et al. Gut 2009;58:

8 SII : micro-inflammation de la muqueuse Infiltration mastocytes, cellules entérochromaffines Nombreux lymphocytes intra épithéliaux lymphocytes T CD4 - CD25 polynucléaires neutrophiles Surexpression IL-1 et autres IL tissulaires IL-6 et IL-8 sériques Sensibilisations terminaisons mécano-sensibles Contraction FML intestinale douloureuse

9 Infiltration mastocytaire et IBS Cellules tryptase+ sur biopsies coliques Volontaire sain Patient SII Dégranulation accrue Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:

10 IBS : association nerve fibers - mast cells Volontaire sain Patient SII MC : mast cells nerve fiber Barbara et al. Gastroenterology 2004

11 Localisation nerveuse périmastocytaire et symptômes douloureux Sévérité Fréquence Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:

12 SII évolution des concepts résumé Rôle central de la perméabilité intestinale Réaction micro-inflammatoire locale Activation mastocytaire Redistribution mastocytaire péri-nerveuse

13 L incoordination abdomino-phrénique Contraction of the diaphragm Relaxation of the anterior abdominal wall

14 Ballonnements fonctionnels / organiques L incoordination abdomino-phrénique

15 La flore digestive : un rôle central dans le SII? «A healthy gut microbiota is an indispensable component of gut barrier function» Modèle T. Spiralis Survenue SII au décours infections digestives (PI-IBS) Manipulations flore (antibiotiques probiotiques) Altérations quantitatives qualitatives flore au cours SII

16 IBS Cibles thérapeutiques potentielles Opioid antagonist Cl - Channel Agonist Psychosocial Anti-muscariniques factors Serotoninergic (5-HT) NK antagonists CCK antagonists CRF antagonists Somatostatin analogs GC-C agonists 2,3 benzodiazepine Melatonin Altered motility CB agonists SSRIs / SNRIs/ Tricyclics CRF antagonists Altered sensation Neurotrophin Serotoninergic (5-HT) a2 Adrenergic agents k Opioid agonist NK antagonists Mesalamine Sucralfate Antibiotiques - Probiotiques anti-protéases - stabilisateurs des mastocytes

17 IBS : axe sérotoninergique 5-HT3 antagonists alosetron - FDA approved 2000 in abdominal pain and discomfort in IBS-D - Ischemic colitis bowel perforation cilansetron not approved ramosetron not tested 5-HT4 agonists tegaserod FDA approved IBS-C female patients - CV effects - removed ATI 7505 (cisapride) Prucalopride in constipation (IBS?) Mixed 5-HT4 agonist/5-ht3 antagonist renzapride mozapride.

18 SII Evolution quotidienne du pourcentage de patients soulagés «complètement» ou «beaucoup» lors d une poussée douloureuse Chassany et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:

19 IBS : Effets du métronidazole (400mgx3/j pendant 15 jours) Symptômes * * * Score Ballonnement Douleur Total Dear et al. Dig Dis Sci 2005;50:758

20 IBS - Rifaximin Subjective global relief at the end of each phase Sharara et al. Am J Gastroenterol 2006;101:

21 Probiotiques Souche n Durée Efficacité (sem) symptomatique L.Acidophilus 29 6 OUI L.Casei NON L.plantarum 60 4 OUI L.plantarum 40 4 OUI L.plantarum 12 4 NON VSL # OUI L.salivarius + B.infantis 67 8 OUI L.reuteri NON

22 Probiotiques et IBS : meta-analyse Moayyedi et al. Gut (In press)

23 IBS Quelques futurs agents potentiels résultats préliminaires à confirmer Mélatonine Prégabaline Octréotide. Anti tachykininergiques anti NK1-NK2 Agonistes antagonistes opioïdes (, k, d) Anti CCK A (dexloxiglumide) Antagoniste CRF Activateurs canaux Cl- (lubiprosotne, linaclotide). Inhibiteurs sérine protéases

24 A suivre.

25 SII : Des anomalies de la flore sont elles détectables? Flore de transit (selles) Altérations quantitatives - qualitatives (+/-) Cause ou conséquences? Difficulté de culture - Travaux insuffisants (effectifs) Microflore adhérente (biopsies) Nombre de bactéries adhérentes plus élevé Défaut de certaines populations (bacteroïdes fragilis) Biofilm moins diversifié (Swidsinski et al 2005) Travaux insuffisants

26 Agonistes 5-HT4 : Amélioration du score de ballonnement Variation par rapport à la basale * Placebo * * * * * * * * 1 Tegaserod 6 mg b.i.d. ITT population - *P <0.05 versus placebo 6-point scale: 0=absent, 1=very mild, 2=mild, 3= moderate, 4=severe, 5=very severe Semaines Lefkowitz et al. Am J Gastroenterol 1999;94:266

27 IBS other compounds Adrenergic modulators Somatostatin Opioid agents CRH receptor antagonists Chloride channel activators CCK antagonists Neurokinin antagonists Antidepressants Antispasmodics Antidiarrheals Benzodiazepines Antibiotics Probiotics

28 PI-IBS : Prevalence and risk factors 5 à 36 % of patients following GI infection Spiller et Garsed Gastroenterology 2009;136:

29 SII : fermentations et pullulations bactériennes grêles A Tests respiratoires (lactulose glucose) B Culture liquide d aspiration du liquide jéjunal Posserud et al. Gut identiques dans les 2 groupes IBS et contrôles : 4%

30 SII Evolution des concepts Fonctions digestives Contractions simultanées Douleur sensations SII-Post infectieux Alimentation douleur/motricité Hypersensibilité viscérale SNC / SNE SN autonome Mécanismes Motricité Brain-Gut Marqueurs myoélectriques Inflammation Hypersensibilité viscérale

31 SII: les mastocytes périnerveux sont plus souvent dégranulés Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:

32 PI-IBS : Prevalence and risk factors Spiller and Garsed. Gastroenterology 2009;136:

33 L'intervention de la sensibilité digestive % de patients ayant une douleur 100 SII 80 TEMOINS ml Ritchie. Gut, 1973