Institut ITUN. CHU Nantes

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1 Les cancers de novo après transplantation rénale (hors PTLD) Jacques DANTAL Institut ITUN. CHU Nantes Inserm U Rapportés dès les début de la transplantation d organe (1) 2 1

2 Rapportés dès les début de la transplantation d organe (2) Séparation entre cancers transmis, récidives et des cancers de novo Fréquence globale 4,5%... Sous estimation car décès précoces (66/352 < 4 mois) Incidence x 80 / population générale Cancers «superficiels» de bon pronostic et les cancers profonds de très mauvais pronostic Fréquence des PTLD du SNC Questions: - Rôle IRC - Immuno-surveillance et la place de l IS - Régression de cancers après arrêt de l IS 29 ans après 8077 KTRs Tumeurs fréquentes pop. générale peu ou pas augmentées - Lymphomes 24% 6% - Lèvres 6% 0,2% - Kaposi 6% 0,000..% - Reins 5% 2% - Vulve /périné 3% 0,7% - Foie et voies biliaires 2,3ù 1,7% - Sarcomes 1,8% 0,5% 3 Les enjeux de la transplantation et la place des cancers (1) Pascual et al. New Engl J Med 2002;346:

3 Les enjeux de la transplantation et la place des cancers (2) Pilmore H et al. Transplantation 2010; 89:851 Alberu J et al, Transplant Proc, Le CANCER est une priorité Mazuecos et al, Transplant Int, «The Hallmarks of Cancer» Hanahan D et al. Cell Mesri E et al. Cell Host & Microbe

4 «The Hallmarks of Cancer» Mécanisme extrinsèque = Echappement à l immunosurveillance Dunn G et al. Nat Immunol Zitvogel L et al. Nature Théorie de l immunosurveillance (1) 1880 : régression de tumeurs après infections bactériennes 1900 : Immunosurveillance proposé par Ehrlich, Concept d immunosurveillance abandonné Souris nudes Stutman O. Sciences Stutman O. J Natl Cancer Inst Stutman O. Exp Cell biol Souris Thymectomisées Law L. Sciences Si injection MCA : 81% vs 79% de tumeurs à J75 sauf pour les tumeurs viro-induites 8 4

5 Théorie de l immunosurveillance (2) Réveil du concept Dighe A et al. Immunity Engel A et al. Scand J Immunol Kaplan D et al. PNAS Shankaran V et al. Nature «Cancer immunoediting» 9 Théorie de l immunosurveillance: Phase d équilibre Phase de latence clinique probablement la plus longue du processus Aguirre-Ghiso J. Nature Rev Cancer Koebel C et al. Nature

6 Théorie de l immunosurveillance: Phase d échappement Phénotype tumoral complet Echappement à la réponse immunitaire (détérioration du SI Immunosuppression induite par le K) Perte TAA MHC Processing Ag Expression HLA G NKG2D Milieu immunosuppresseur TGFb, IL10, Galectin, Déplétion en IDO Recrutement Treg/MDSC VEGF, MICAs Ligand proapoptotiques FasL,RCAS1, CD70 Ligands inhibiteurs PDL-1, B7H3, B7H4 Vesely M. Ann Rev Immunol Le risque de cancer est augmenté chez les immunosupprimés vs la Pop. Générale - Chez les patients ayant un déficit immunitaire primitif (1,6 [1,22 2,07]) Vajdic C et al. Blood Chez les patients ayant un déficit immunitaire acquis (HIV) Silverberg M et al. Cancer Epi Bio Prev Robbins A et al. AIDS Chez les receveurs d organes solides CTS 90/1000 pts UK registry 36/1000pts ANZDATA From 1963 to recipients of a 1 st KTx Collett D et al. Am J Transplant,

7 Le risque de cancer est augmenté vs la Pop. Générale appariée en âge, sexe Hong Kong de 1972 à transplantations rénale Cheung C et al. Am J Transplant Le risque de cancer est augmenté vs la Pop. Générale appariée en âge, sexe UK transplant patients transplantés Collett D et al, Am J Transplant,

8 Le risque de cancer est augmenté vs la pop. IRC ou dialysée appariée en âge, sexe 1982 à ,855 KTR 15 L augmentation du risque de cancer n est pas uniforme pts 58,4% KTx 8

9 Augmentation de l incidence des cancers après Tx d organe surtout pour les cancers viro-induits Collett D et al, Am J Transplant, 2010 Différences parmi les cancers viro-induits US SRTR patients Transplantés entre 1987 et 2008 Tous types de transplantation Engels E et al, JAMA,

10 Le rôle des infections chroniques + Merkel Cell Polyomavirus, Helicobacter Pylori Vajdic C et al, JAMA, Augmentation d incidence des autres types de cancers US 5 ans de suivi 4% des receveurs Hall E et al. Cancer

11 Pas d augmentation d incidence pour certains types de cancers Liver/Heart/Lung Hall E et al. Cancer Na R et al. AJT Impact des cancers sur la survie du transplanté 3537 transplantés rénaux Tessari G et al. Am J Transplant

12 L évolution d un cancer survenant après transplantation rénale est plus sévère que dans la population générale Relative Survival Ratio (excess mortality) Décès, taux pour 100, Femmes Hommes Age Transplantés avec cancer Population générale avec cancer Transplantés sans cancer Population générale sans cancer Relative Survival Relative Survival transplant alone cancer alone transplant plus cancer Cancers du sein Years from diagnosis Relative Survival Ratio (excess mortality) transplant alone cancer alone transplant plus cancer Cancers colorectaux Years from diagnosis AZADATA report L évolution d un cancer survenant après transplantation rénale est plus sévère que dans la population générale 635 pts du registre IPITTR entre 1980 et 2007 / 1,28 x 10 6 population générale 1 Age d apparition moyen plus jeune de 6-13 ans Stade diagnostic différent (<RCC; id colon et > sein, prostate, vessie et mélanome) Miao Y et al. Transplantation. 2009; 87:

13 L évolution d un cancer survenant après transplantation rénale est plus sévère que dans la population générale? De 1990 à KTx (n 1) Suivi 5 ans 25 Le risque varie en fonction de la durée d IS et période de greffe Collett D et al, Am J Transplant, 2010 Mais risques compétitifs Vajdic C et al, Cancer Epidemiol Biom Prev, Hall E et al, Cancer

14 Le risque de cancer diminue après retour en dialyse appariée en âge, sexe De 1982 à KTx (n 1) Van Leeuwen M et al, BMJ, Les mécanismes des cancers post-tx Facteurs de risque généraux Donneur TTT IS Immunosurveillance Age du receveur Antécédents d exposition aux carcinogènes Antécédents familial de cancer Antécédents personnel de cancer Exposition aux UV Charge totale en soleil Région géographique Cancer TTT IS Oncovirus Effets directs des TTT IS 28 14

15 En pratique En pratique 29 Les cancers transmis par le donneur 0.5 3% des donneurs avec ATCD de néoplasie Kauffman HM et al. Transplantation : % % 2005 Transmission 0.02% - 6% Ison MG et al. Am J Transplant : 1123 Carcinome rénal : 63% Buell JF et al. Ann Transplant : 53. Mélanome : 77% Choriocarcinome : 93% Poumon: 41% Colon : 19% Sein : 29% Prostate : 29% Kaposi : 67% Liver Kidney A rechercher systématiquement chez le donneur Rejet de la tumeur n est pas systématique Strauss D et al. Lancet Oncol Heart Recommandations Nalesnik M et al. Am J Transplant

16 En pratique 31 Phase d équilibre: receveurs ayant un antécédent de cancer Cellules métastatiques dormantes = Délai d attente avant d introduire une immunosuppression Données base DIVAT: 3% 4.1% 4.9% 7.6% Cancer vésical % Cancer du sein % Cancer du col de l utérus 5-6 % Cancer colorectal % Lymphome 11 % % Fischereder M et al. Tranplant Int Le risque de récidive est variable Il diminue avec le temps d attente: - Moins de 2 ans : 54 % - 2 à 5 ans : 33 % - Plus de 5 ans : 13 % Il augmente avec - le stade au moment du diagnostic - si diagnostic fait après dialyse Mélanome 21 % Myèlome multiple 67 % Cancer basocellulaire 48 % - 62 % Cancer de la prostate 18 % Cancer rénal 30 % Cancer du testicule 3-12 % Cancer de la thyroîde 7-8 % Knoll G et al, CMAJ, USA : 5% H.F. Kauffman et al., Transplant Rev 2005 ANZDATA : 2,1% G. Wong et al, Transplant Rev

17 Phase d équilibre: receveurs ayant un antécédent de cancer Risque de récidive revu plus récemment USA : 5% H.F. Kauffman et al., Transplant Rev 2005 ANZDATA : 2,1% G. Wong et al, Transplant Rev 2008 Cas particuliers de cancers viro-induits sur une première transplantation rénale: PTLDs (Karras A et al. Am J Transplant 2004) - Faible risque si absence de réplication EBV - Faible risque avec traitement classique pour G2 - Délai 2 ans Kaposi sarcoma - Expérience de l Ile de France (n=89, 83-09), - Estimation 25% - Plutôt pas d ATG 33 En pratique 34 17

18 Les facteurs modifiables Tabagisme, exposition solaire Mahé E et al., Transplantation En pratique 36 18

19 Prévention des infections Hépatites: vaccination et traitement hépatites chroniques HPV : vaccinations (col et non col?) Wu X et al. Am J Transplant EBV Prophylaxie avec les traitements anti-viraux? Funch D et al., Am J Transplant En pratique 38 19

20 Rôle de l immunosuppression (1) 39 Le poids de l immunosuppression est déterminant (1) Dantal J et al, Lancet, 1998, 251, 623 Opelz G et al, Am J Transplant, 2004, Minimiser l IS oui mais 20

21 Le type de l immunosuppression est déterminant (2) Le poids de l IS (dose CNI, bi versus trithérapie, induction ) Mécanismes de l immunosuppression : blocage co-stimulation Aggrave les conséquences d infections oncogènes (primo-infection EBV) Rôle propre des drogues IS - AZA : genotoxicité/uv O Donovan P et al. Sciences CNI : augmentation IL6, VEGF, TGFb Koehl G et al. Transplantation 2004 CsA 1 mg/ml Contrôle CsA 20 mg/kg 1j/2 Hojo M et al, Nature, Luan F et al, Transplantation, Maluccio M et al, Transplantation, Pas d impact négatif des nouveaux traitements (NMSC) Etude rétrospective mono centrique (n=929 pts) Braconnier P et al. Nephrol Dial Transplant ULB Hopital Erasme, Belgique ATG-CsA-AZA-CS ( ; n= 405) IL2-RA-TAC-MMF-CS ( ; n= 524) Diminution du nombre de SCC invasifs (31,5% versus 14,6%) Diminution du taux de rejet aigu (13,5% versus 8%) Etude rétrospective Irlande (n=3507 pts) Bannon F et al. Transplantation Irlande du Nord et République d Irlande Diminution de l incidence cumulée à 10 ans entre A la fois pour les SCC et BCC SCC 21

22 Le type de l immunosuppression est déterminant (3) Guba M et al, Nat Med, 2002 Ferte C et al. Nat Rev Clin Oncol Koehl G et Al. Oncogene 2010 E Caderine Luang F et al Transplantation Apoptose des lignées tumorales et de celle induite par la DXM et le Cisplatine Shi Y et al Cancer Res, 1995 Majewski M et al PNAS 2000 Rao R et al. Immunity 2010 Gattinoni L et al. Nat Med 2009 De Gruijl F et al. Int J Cancer 2009 Geissler E. Transplant Proc 2010 Le type de l immunosuppression est déterminant (3) Luan F et al, Transplantation, 2002, 73, 1565 Guba M et al, Nat Med, 2002, 8,

23 L intérêt des inhibiteurs mtor en prévention primaire All pts ITT Kauffman H et al, Transplantation : 883 Alberu J et al. Transplantation 2011 L intérêt des inhibiteurs mtor en prévention secondaire Frankfurt study: Salgo R et al. Am J Transplant, TUMORAPA study 1 Previous SCC (55%, n=1), Conversion (64 SRL vs 56 CNI); mean inclusion time 144 months 120 pts Global results : significant of reccurrence of SCC 22% vs 39% at 2 years (RR: 0,56 95%CI: 0,32-0,98) Only significant for pts with only one previous SCC before inclusion Decreased SCC/BCC ratio from 3.9/1 to 1,4/1 Australian study 2 : 87 pts New SCC: 41% vs 70% (no significant reduction of BCC) RESCUE study 3 : 155 pts New SCC: 31% vs 46% (RR: 0,63; 95 CI; 0,38 1,04) Only significant for pts with only one previous SCC before inclusion 1 Euvrard S et al. N Engl J Med Campbell S et al. Am J Transplant Hoogendijk Van Den Akher J et al. J Clin Oncol

24 L intérêt des inhibiteurs mtor pour un cancer de novo? Nombreuses publications tous type de cancers confondus Etude monocentrique en Tx hépatique Gomez- Camarero J et al. Transplantation, pts (3KS et un PTLD) 6 mois 12 mois 24 mois EVR 100% 90% 72% CNI 50% 29% 14% Etude monocentrique en Tx rénale Wang C et al. Transplant Proc, % HCC, Pas de chirurgie radicale possible Moyenne de survie: 14.5 mois si SRL vs 3 mois Sarcome de Kaposi +++ Campistol J et al. Transplantation, 2004 Gutierrez-Dalmain A et al. Transplant Proc, 2005 Stallone G et al. N Engl J Med, 2005 Lebbe C et al. Am J Transplant, 2006 CR : 14.3% PR : 57.1% Echec : 28.6% 3 récidives (24, 6 et 5 mois après conversion) Augmentation SRL : Echec 47 L intérêt des inhibiteurs mtor pour un cancer de novo? Problème de la tolérance Sirolimus : 23.4 à 42% d arrêt de traitement Problème des DSA de novo Liefeldt L et al. Am J Transplant % vs 3.1% Ruiz San Milan J et al. Transplant Int 2014 HR : 2,4 ( , p=0.036) Croze L et al. Transplant Int mtor-csa regimen? Perbos E et al. Clin Transplant Problème de survie pts Isakova T et al Am J Transplant 2013, Knoll G et al. Brit Med J

25 Place du dépistage et suivi du patient Cancers colorectaux - Receveurs > 50 ans ont un risque > pop générale - Dépistage systématique après 50 ans (Hemocult; coloscopie): Cancer de la prostate (TR et PSA): - En général diagnostic > 65 ans et exceptionnel < 40 ans - Pas de sur risque / pop générale ( ) - Cancer de la prostate : SIR 3.6 [ ] Kessler M, Transplant Int, Dépistage (cf reco pop générale) Cancer du sein - Pas d augmentation de risque (moins?) / pop générale - Dépistage à débuter > 50 ans Hépatocarcinome - Patients à risque (hépatite chronique) (Mammographie) (Echo, ACE, alpha Foeto) Cancer du poumon (TDM) - Résultats de National Lung Screening Trial Research Team sous population de transplantés - Adams A et al. N Engl J Med 2011 Hall E et al. Cancer Place du dépistage et suivi du patient Cancers et IRC/dialyse/Tx : rôle des maladies liées à l IRC Néphropathies toxiques MKA TTT IS Certaines PK Vajdic C et al, JAMA, 2006 Cancer des reins propres : Homme : SIR 13.0 [ ] Femme : SIR 26.4 [ ] Echographie annuelle? Rapport cout/bénéfice? Population à risque seulement Diminution mortalité par cancer Wong G et al, Nephrol Dial transplant,

26 Place du dépistage et suivi du patient PTLD: Charges virales EBV?? Pédiatrie probablement. Suivi dermatologique: - Auto-examen et CS spécialisées - Récidive des lésions RR : 8.3 [ ] Tessari G et al. Am J Transplant Harwood C et Al. Am J Transplant % Patients sans cancer 1,8,6,4,2 0 p = 0,026 Tx itérative ATCD - Tx itérative ATCD Mois post transplantation SCC est un f de risque indép. de développer un autre cancer : RR : 1,66 [1,12-2,45] p= 0,0120 (Nantes) 51 Score prédictif pour le développement de cancers après Tx? Autres marqueurs de risque de développement d un cancer après transplantation - Marqueurs immunologiques? - Sous populations lymphocytaires périphériques - CD4?? risque de SCC et autres cancers Thibaudin D et al. Transplantation ; Glowacki F et al. Transplant Proc FOXP3 + CD4 + CD127 low (> 35cells/mL) : risque de SCC - NK (< 100cells/mL) : Carroll R et al. J Am Soc Nephrol Marqueurs génétiques? - Polymorphisme IL10 et TGFb risque de PTLD tardif Babel N et al. Transplantation Polymorphisme MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase) risque de SCC OR 2,54 Laing M et al. Transplantation Niveau d expression des gènes cibles de NFAT SCC et autres cancers Sommerer C et al. Transplantation Sommerer C et al. Clin Transplant

27 Screening du patient pour inscription en attente de Tx Screening variable Wong G et al., Trends in Transplant Sérologies virales + Electrophorèse prot. plasmat. Réévaluations régulières pendant la période d attente Fischereder M, Transplant Int, En conclusion Les cancers de novo sont une préoccupation grandissante L impact du cancer post Tx doit pouvoir être diminué Evaluation de la visite pré-transplantation = prise en compte des FDR Surveillance du patient en attente et après Tx (protocole) Education du patient (photoprotection, tabagisme ) Prévention des infections virales (prophylaxie, vaccination) / monitoring Modification de l IS Minimisation de l IS Place des nouveaux immunosuppresseurs ImTOR oui mais ATCD de cancer, âge, phototype Etude Silver, Tumorapa et autres 54 27

28 Thank you for your attention Inserm U