LES TROUBLES NEUROCOGNITIFS: LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI EN GMF

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1 LES TROUBLES NEUROCOGNITIFS: LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI EN GMF RÉDIGÉ PAR Fadi Massoud MD, FRCPC, Gériatre Centre Hospitalier de l Université de Montréal Institut Universitaire de Gériatrie de Montréal Juillet 2015

2 OBJECTIFS Suite à cette activité, le participant pourra : Expliquer les particularités du métabolisme de la médication spécifiques au traitement des troubles neurocognitifs chez la personne âgée Énumérer les médications spécifiques au traitement des troubles neurocognitifs majeurs et décrire leur indication Discuter des avantages attendus et risques liés aux IAChE et antipsychotiques atypiques 2

3 PLAN DE PRÉSENTATION Processus clinique interdisciplinaire en GMF Questions à débattre Informations validées spécifiques sous forme de réponse Éléments clés à retenir Lectures suggérées et références Pré-test/post-test 3

4 LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI EN GMF LE PROCESSUS CLINIQUE INTERDISCIPLINAIRE EN GMF 4

5 INITIATION DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE 5

6 SUIVI DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE 6

7 LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI EN GMF QUESTIONS LIÉES AU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI 7

8 QUESTIONS LIÉES AU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI Question 1 : Quelles sont les répercussions du vieillissement sur le métabolisme des médicaments spécifiques à la démence? Question 2 : Quels sont les avantages attendus des inhibiteurs de la cholinestérase? Question 3 : Considérant les risques potentiels, est-ce que les antipsychotiques ont encore leur place dans le traitement des troubles du comportement liés à la démence? 8

9 QUESTION 1 Quelles sont les répercussions du vieillissement sur le métabolisme des médicaments spécifiques à la démence? Avec le vieillissement: Changements pharmacocinétiques Changements pharmacodynamiques 9

10 QUESTION 1 (suite) Quelles sont les répercussions du vieillissement sur le métabolisme des médicaments spécifiques à la démence? Changements Pharmacocinétiques volume de distribution des médicaments lipophiles (eg. psychotropes) durée d action liaison aux protéines effet pour la même dose métabolisme hépatique (type I : oxydation) durée d action métabolisme rénal durée d action (eg. mémantine) Changements pharmacodynamiques sensibilité générale des personnes âgées à l effet des psychotropes 10

11 QUESTION 1 (suite) Quelles sont les répercussions du vieillissement sur le métabolisme des médicaments spécifiques à la démence? Conduite clinique lors d initiation d une médication pour les troubles neurocognitifs Inhibiteurs de la cholinestérase Débuter à petite dose et titration graduelle Ajuster la dose maximale selon la tolérance Mémantine Ajuster la dose maximale à la fonction rénale Ccl > 30 ml/ min : 20 mg / j Ccl 30 ml/min : 10 mg /j Antipsychotiques atypiques Débuter avec des doses 50 % inférieures à celles recommandées chez l adulte Titration graduelle Ajuster la dose maximale selon la tolérance 11

12 QUESTION 2 Quels sont les avantages attendus des inhibiteurs de la cholinestérase? Stabilisation des symptômes (cognitifs, fonctionnels et comportementaux) le plus longtemps possible 12 mois en moyenne dans les Études randomisées contrôlées (ÉRC) En clinique, variable de quelques mois à quelques années 12

13 QUESTION 2 (SUITE) Quels sont les avantages attendus des inhibiteurs de la cholinestérase? Il s agit d une maladie neurodégénérative et progressive La médication ne modifie pas l évolution Donc, les issues et attentes cliniques à adapter conséquemment Réponses thérapeutiques typiques Stabilisation Amélioration modeste (augmentation du score au MMSE de 2-3 points chez % des patients à 3-4 mois) Rarement, amélioration spectaculaire (5 % des patients) 13

14 Traitements Pharmacologiques indiqués pour la MA Selon la Conférence Canadienne de consensus sur la démence de 2012 Inhibiteurs de la cholinestérase Donépézil (Aricept) x 1996 : Rivastigmine (Exelon) x 2000 : MA léger à sévère MA léger à sévère Rivastigmine TD (Exelon Patch) x 2008 : MA léger à sévère Galantamine (Reminyl ER) x 2001: MA léger à sévère Antagoniste du récepteur NMDA à glutamate Mémantine (Ebixa) : MA modéré-sévère 14

15 Propriétés pharmacologiques Nom Mécanisme T 1/2 Métabolisme Dose de départ Dose efficace Dose maximale Donepezil AChEI 70 h Hépatique* 5 mg die 5 mg die 10 mg die Rivastigmine (PO) Rivastigmine (TD) Galantamine ER Mémantine AChEI et BuChEI AChEI et BuChEI AChEI et agoniste nicotinique Antagoniste NMDA 1-2h Urinaire 1.5 mg bid 3 mg bid 6 mg bid 1-2h Urinaire 5 cm 2 10 cm 2 15 cm 2 7-8h Hépatique* 8 mg die 16 mg die 24 mg die 60-80h Urinaire 5 mg/j (1-2 doses) 10 mg/j (1-2 doses) 20 mg/j (1-2 doses) AChEI : inhibiteur de l acétylcholinestérase; BuChEI : inhibiteur de la butyrylcholinestérase * Cytochrome P450-2D6 et 3A4 Massoud F & Gauthier S, Current Neuropharm

16 Inhibiteurs de la Cholinestérase - Titration- Donépézil 5 mg 10 mg 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg Rivastigmine Rivastigmine TD Galantamine 15cm 2 5cm 2 10cm 2 24 mg 16 mg 8 mg Dose Minimale Efficace Semaines La titration graduelle favorise la tolérance et minimise les effets secondaires 16

17 Inhibiteurs de la Cholinestérase - Avantages attendus / Indications - Cognition Amélioration maximale à 3 mois Croisement de la ligne de base entre 9 et 12 mois Fonctionnement Stabilisation pour 6 à 12 mois Pas de réversibilité (ou rarement) pour la perte d AVD s Comportement Retarde l apparition de symptômes dans le stade léger Amélioration de certains symptômes dans les stades modéré à sévère (apathie, anxiété, dépression, hallucinations) Les trois ChEI ont démontré leur efficacité dans la MA légère à sévère. Nous recommandons un essai avec ChEI pour la majorité des patients avec MA. (1, A)(CCCDTD 2012) 17

18 Mémantine - Avantages attendus / Indications - Memantine vs Placebo (Reisberg et al., NEJM, 2003) Bénéfices sur les échelles globale, cognitive et fonctionnelle dans la MA modérée à sévère Effet additif lorsque ajouté aux ChEI? Données contradictoires Une étude indique des avantages quand on ajoute la Mémantine au DPZ, à la fois sur les échelles globale, cognitive, fonctionnelle et comportementale dans la MA modérée à sévère (Tariot et al., JAMA 2004) Pas d avantages additionnels notés à l ajout d Ébixa à la prise de DPZ seul (Howard et al., NEJM 2012) Avantage au niveau des troubles du comportement (NPI) Le traitement combiné (ChEI + Mémantine) est rationnel (modes d actions différents), et semble sécuritaire. Cependant, il n y a pas de données suffisantes pour être en faveur de ou contre cette approche. (2,B) (CCCDTD 2012) 18

19 Inhibiteurs de la Cholinestérase - Tolérance / Effets Secondaires - Généralement bien tolérés Effets secondaires dose-dépendants et souvent transitoires Gastro-intestinaux : Anorexie, perte de poids, pyrosis, nausées, vomissements, diarrhées Autres : Insomnie, cauchemars Crampes et fatigue musculaire Incontinence urinaire Syncope (bradycardie) Diminue le seuil épileptique Interactions médicamenteuses Pourraient aggraver une dyspepsie ulcéreuse ou une MPOC actives 19

20 Inhibiteurs de la Cholinestérase - Arrêt du traitement - Il est suggéré de cesser le traitement avec ChEI dans les circonstances suivantes : Le patient /aidant décide de cesser la médication Patient non-observant et la situation n est pas modifiable La détérioration cognitive/fonctionnelle/comportementale est plus rapide sous traitement Effets secondaires intolérables probablement ou définitivement associés aux ChEI Comorbidités rendant la poursuite du traitement risquée (ex.: maladie du nœud sinusal) ou futile (maladie terminale) Stade de la démence où il n y a plus de bénéfice au traitement (Global Deterioration Scale, GDS = 7) En cas d interruption du traitement en raison d un manque d efficacité, il est suggéré de : la dose avant l arrêt définitif surveiller la détérioration potentielle des symptômes cliniques x 3 mois Si une telle détérioration se produit, considérer la reprise du traitement (2,C) CCCDTD, Can J Neurol Sci

21 QUESTIONS 3 Considérant les risques potentiels, est-ce que les antipsychotiques ont encore leur place dans le traitement des troubles du comportement liés à la démence? Les antipsychotiques atypiques sont indiqués pour les troubles du comportement: Graves (compromettent la sécurité du patient et de son entourage) Réfractaires (résistants aux approches nonpharmacologiques) 21

22 Exclure l expression d un besoin (faim, froid/chaud, peur, etc.) Exclure l expression d un symptôme (douleur, anxiété, tristesse, etc.) Exclure les causes médicales/médicamenteuses Rx anticholinergiques/psychotropes Infections Déséquilibre électrolytique/métabolique Exclure toute maladie psychiatrique préexistante Décrire l agitation et identifier le comportement cible (utilité d une grille de comportement) Instaurer un traitement approprié en fonction du comportement cible: Approche non-rx Approche Rx Troubles du comportement - Approche générale - 22

23 Troubles du comportement (suite) - Approche générale - Comportements qui répondent habituellement aux Rx Comportements qui ne répondent habituellement pas aux Rx Délire Hallucinations Agitation Anxiété Dépression Modification du cycle éveil/sommeil Errance Désinhibition Trouble de la conduite sexuelle Activités répétitives Cris répétitifs Négativisme / Résistance aux soins 23

24 Troubles du comportement (suite) - Approche générale - Définir le comportement cible Identifier les facteurs précipitants, aggravants, perpétuants, atténuants Indications de traitement du SCPD : Met patient en danger Compromet son bien-être/sécurité Compromet le bien-être/sécurité de l entourage Objectifs de traitement du SCPD : Optimiser la qualité de vie du patient Optimiser le niveau fonctionnel du patient Minimiser le niveau de stress / détresse des aidants (faciliter capacités de s adapter aux SCPD) 24

25 Agitation et agressivité associées à la MA - Antipsychotiques atypiques - Pour l agitation / agressivité sévère associée à la démence (2A, CCCDTD 2012) Évaluation risques-bénéfices Risperidone Olanzapine Aripiprazole **Quétiapine : données insuffisantes (2B, CCDTD 2012) Avantages moins évidents Même les revues et les métanalyses ne s accordent pas Le moindre risque de développer des syndromes extra pyramidaux (SEP) n est pas clair (Marras C et al., Am J Geriatr Pharmacother 2012) Par contre, couramment utilisé en 1 ère ligne chez les patients avec parkinsonisme Pas d avis de Santé Canada en lien avec les effets indésirables vasculaires cérébraux Herrmann N et al, Alzh Res Therapy

26 Antipsychotiques atypiques - Innocuité - Effets secondaires potentiels Effets extrapyramidaux Effets anticholinergiques Gain de poids + Effets métaboliques Somnolence Évènements cérébrovasculaires Décès Innocuité RIS > OLZ > QUE (> CLZ) OLZ > RIS = QUE OLZ > QUE > RIS QUE > OLZ > RIS Tous sauf quétiapine Tous Légende: RIS = Risperidone OLZ = Olanzapine QUE = Quétiapine CLZ = Clozapine 26

27 Antipsychotiques atypiques - risques vs bénéfices - À considérer Troubles du comportement qui répondent au Tx pharmacologique Comportements cibles : agitation, psychose, irritabilité/anxiété Épuisement des approches non-pharmacologiques Urgence de la situation (patient et entourage) À soupeser vs évènements adverses Durée la plus courte possible Réévaluation régulière / Essais de sevrage périodiques 27

28 LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI EN GMF LES ÉLÉMENTS CLÉS À RETENIR 28

29 Le traitement pharmacologique et son suivi Les changements liés au vieillissement ont des répercussions potentielles sur tous les Rx prescrits dans la démence. L objectif de traitement principal des inhibiteurs de la cholinestérase est la stabilisation des symptômes le plus longtemps possible. Les antipsychotiques atypiques sont indiqués pour les troubles du comportement graves ou réfractaires aux approches non pharmacologiques. 29

30 LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI EN GMF LECTURES SUGGÉRÉES ET RÉFÉRENCES 30

31 Gauthier S et al. (2012) 4th Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia. Can J Neurol Sci. 39 : Suppl 5 : S1-S8 Bibliographie Herrmann N et al. (2013) Pharmacological recommendations for the symptomatic treatment of dementia: the Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia Ahlzheimers Res Ther. 5(Suppl 1) : S5. Howard R et al (2012) Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer's Disease N Engl J Med; 366 : Marras C (2012) A typical antipsychotic use and parkinsonism in dementia: effects of drug, dose, and sex. Am J Geriatr Pharmacother; 10(6): Massoud F, Gauthier S (2010) Update on the pharmacological treatment of Alzheimer's disease. Curr Neuropharmacol. 8(1) : Reisberg B et al. (2003) Memantine in Moderate-to-Severe Alzheimer's Disease ; N Engl J Med ; 348 : Tariot PN, et al. (2004) Memantine Treatment in Patients With Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving DonepezilA Randomized Controlled Trial JAMA; 291(3) :

32 LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SON SUIVI EN GMF PRÉ-TEST/POST-TEST 32

33 Questions à poser en pré-test Question 1 : Question 2 : Question 3 : Quelles sont les répercussions du vieillissement sur le métabolisme des médicaments spécifiques à la démence? Quels sont les avantages attendus des inhibiteurs de la cholinestérase? Considérant les risques potentiels, est-ce que les antipsychotiques ont encore leur place dans le traitement des troubles du comportement liés à la démence? 33

34 Quelles sont les répercussions du vieillissement sur le métabolisme des médicaments spécifiques à la démence? Réponse : Post-test : Question 1 En raison des modifications typiques liées au vieillissement de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique, les précautions suivantes sont suggérées : Inhibiteurs de la cholinestérase Débuter à petite dose et titration graduelle Ajuster la dose maximale selon la tolérance Mémantine Ajuster la dose maximale à la fonction rénale Ccl > 30 ml/ min: 20 mg / j Ccl 30 ml/min : 10 mg /j Antipsychotiques atypiques Débuter avec des doses 50% inférieures à celles recommandées chez l adulte Titration graduelle Ajuster la dose maximale selon la tolérance 34

35 Post-test : Question 2 Quels sont les avantages attendus des inhibiteurs de la cholinestérase? Réponse : Cognition Amélioration maximale à 3 mois Croisement de la ligne de base entre 9 et 12 mois Fonctionnement Stabilisation pour 6 à 12 mois Pas de réversibilité (ou rarement) pour la perte d AVD s Comportement Retarde l apparition de symptômes dans le stade léger Amélioration de certains symptômes dans les stades modéré à sévère (apathie, anxiété, dépression, hallucinations) 35

36 Post-test : Question 3 Considérant les risques potentiels, est-ce que les antipsychotiques ont encore leur place dans le traitement des troubles du comportement liés à la démence? Réponse : Oui, dans les circonstances suivantes : Troubles du comportement qui répondent au Tx pharmacologique Comportements cibles : agitation, psychose, irritabilité/anxiété Épuisement des approches non-pharmacologiques Situation urgente (patient et entourage) 36

37 TRONC COMMUN DE FORMATION PROVINCIALE Pour plus d informations sur les différentes présentations disponibles dans le cadre du tronc commun de formation provinciale pour la maladie Alzheimer/maladies apparentées et pour toutes autres documentations liées aux projets d implantation ciblée en GMF, visitez le site du MSSS : 37