Prévalence en France ( ) des VHB sauvages et mutants pré-c

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2 Best of 27 VHB

3 Prévalence en France (23-24) des VHB sauvages et mutants pré-c 971 patients Etude des Pôles 57% 1166 patients Etude ANGH 43% 64.4% 12.2% 23.4% Porteur I. AgHBe(+) AgHBe(-) AgHBe(+) AgHBe(-) Zarski et al.jhepatol 26 Cadranel et al. Alimentary Pharmacol Therapy 27

4 Incidence de survenue d un carcinome hépatocellulaire en fonction du taux initial de l ADN du VHB Indicence cumulée de CHC (%)* PCR négative 1.37 <1 4 n=3, =1 6 Taux de ADN-VHB (cp/ml) *à la fin de la 19ème année de suivi Chen et al. JAMA 26

5 5 Recommandations thérapeutiques (1) La viro-suppression est le but du traitement antiviral AASLD guidelines 27 1 The aims of treatment of chronic hepatitis B are to achieve sustained suppression of HBV replication and remission of liver disease US hepatologists treatment algorithm (Keeffe et al) 26 2 The goal of therapy of chronic hepatitis B is to eliminate or significantly suppress replication of HBV and to prevent progression of liver disease HBV DNA has become the most useful measurement for the follow-up evaluation of patients with CHB APASL guidelines 26 3 The primary goal of treatment for CHB is to eliminate or permanently suppress HBV replication, to prevent progression of disease, prolong survival and improve quality of life 1. Lok ASF, McMahon B. Hepatology. 27;45:57-39; 2.Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 26;4:936-62; 3. ACT-HBV steering committee members. Liver Int. 26; 26:47-58

6 Recommandations thérapeutiques (2) Débrouille-toi Le traitement peut être initié avec l une des molécules suivantes : Interferons, adefovir, entecavir, lamivudine ou telbivudine. La Lamivudine et La Telbivudine ne sont pas souhaités en raison de leur taux élevé de mutations de résistance Patients sous lamivudine : Comptetenu de l existencede nouvelles molécules ayant un faible risque de survenue de résistance, un switch par un autre analogue est souhaitable surtout chez les malades sous lamivudine depuis au moins 2 ans Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology. 27; 45:57-39.

7 Amélioration histologique Ag HBe (+) Ag HBe (-) 1 1 Amélioration histologique (%) Histological improvement (%) LAM ADV ETV LdT PegIFN* *48 sem de trt, PBF à sem 72 Peg IFN alpha-2b 2 LAM ADV ETV LdT PegIFN* 1. Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology. 27; 45:57 39; 2. Janssen H et al. Lancet. 25; 365:123-9.

8 Patients HBV DNA ( (-) ) (%) Efficacité antivirale ADN VHB (-): Ag HBe (+) Lamivudine 1 <3 copies/ml 29 Adefovir 2 <1 copies/ml 4 48 Entecavir <3 copies/ml 8 Telbivudine 1 PCR negative 6 56 Peg-IFN 5 <4 copies/ml 25 Peg IFN alpha-2b 6 <4 copies/ml *Cumulative confirmed analysis * Durée du traitement (années) 1 1. Lai CL, et al. 57 th AASLD Meeting 26, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 26;44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 4 th EASL Meeting 25, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 25;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 26; 354: Gish R, et al. Hepatology. 25; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 25; 352: ; 6. Janssen H, et al. Lancet. 25; 365:123-9.

9 Profils de résistance < 1% LAM ADV ETV LdT FTC 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans

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11 Evaluation des lésions hépatiques (1) PBH Tests sanguins Elastométrie trie Fontaine et al. GCB 27

12 Evaluation des lésions hépatiques (2) FIB-4/Shasta/Fibrometre/Hepascore UI / L AST FIB-4 = AGE x Plaquette x ALT Années 1 9 / L UI / L Sterling et al. Hepatology 26 Vallet-Pichard et al. Hepatology 27

13 The FIB-4 index was concordant with the FT results (kappa.561, p<.1) For a FIB-4 index < 1.45 (n = 454) 418 (92.1%) were concordant with the FT results to exclude severe fibrosis (METAVIR F3-F4) 36 (7.9%) were discordant The area under the ROC curve was.91 for fibrosis F4 (95% CI ) Vallet-Pichard et al. Hepatology 27

14 Bithérapie PegIFNα/ribavirine Impact de l adhérence Interféron pégylé-α2a + Interféron pégylé-α2b + ribavirine ribavirine RVP selon la dose RVP selon le respect ( > ou < de 8%) des doses de ribavirine dans les > 8% < 8% 1 RVP : 51% vs 34% (p=,1) si génotypes 1 Mc Hutchinson et al. Gastroenterology premières semaines p=.1 >97% 8-97% 6-8% <6% Reddy et al. Clin Gastroenterol Hepatol 27

15 Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines Réponse virologique précoce à S4 ARN VHC < 5 IU/ml Réponse virologique prolongée RV S4 : oui 67 % 82 % 9 % 16 semaines 24 semaines p =,7 Tous patients (n = 1 291) 378/461 37/41 RV S4 : non 33 % 49 % 16 semaines 24 semaines 27 % p <,1 55/25 15/215 Schiffman et al N Eng J Med :124-34

16 A B Impact des doses de ribavirine et de la prescription d érythropoïétine alpha PEG-IFNa-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/j m =127mg/J PEG-IFNa-2b + Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs ribavirine 13,3 mg/kg/j + EPO m = 188mg/J RVS (%) ITT * p <,5 A versus C * A B C C PEG-IFNa-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/j m =1227mg/J + EPO 6 * p <,5 A versus C Semaines Rechutes (%) * A B C Schiffman et al. Hepatology 27;46: 371-9

17 Effet-dose de la ribavirine IFN-PEGα2b + ribavirine (+ Erythropoïétine) % RVP 45 % Rechute * p <,5 versus G1 et G2 8 * A B C RFT 48 % 46 % 55 % RVP 27 % 24 % 45 % * Dim Max Hb Dose moyennes RBV Réduction de dose (%) 36 % 13 % 27 % Schiffman et al. Hepatology 27;46: 371-9

18 Les inhibiteurs spécifiques du VHC

19 Les inhibiteurs spécifiques du VHC Inhibiteurs de protéase

20 Les inhibiteurs spécifiques du VHC Inhibiteurs de polymérase

21 Inhibiteur de protéase anti-ns3.4a : VX95 Étude phase I randomisée, contrôlée vs. placebo chez 34 patients génotype 1 Trois doses orales de VX95: 45 mg x 3/j, 75 mg x 3/j, 1 25 mg x 2/j sur 14 jours Réduction médiane de l ARN-VHC en fonction des doses 1 ARN-VHC plasmatique (UI/ml) Placebo (n = 6) 45 mg x 3/j (n = 1) 1 25 mg x 2/j (n = 1) 75 mg x 3/j (n =8) Jours

22 Combinaison PEG-IFN et VX95 1 HCV RNA Change from Baseline (Log 1 IU/mL) Study Time (in Days) Baseline Peg-IFN + placebo VX-95 N = 8 VX-95 + PEG-IFN N = 8 N = 4 Forestier et al. Hepatology 27; Kieffer et al. Hepatology 27

23 Génotype 1 naïfs : le telaprevir confirme son efficacité! (1) Résultats intermédiaires de l étude PROVE 1 : phase II, randomisée, en aveugle 26 patients naïfs, génotype 1, non cirrhotiques américains Traitements : Telaprevir (TVR) 75 mg/8 h ou placebo Ribavirine (RBV) 1-12 mg/j PEG-IFN α-2a 18 µg/sem Analyse intermédiaire A n = 8 B C* D* n = 8 n = 8 n = 2 Suivi de 2 semaines semaines PEG-IFN/RBV TVR/PEG-IFN/RBV * Le traitement était arrêté à S24 ou S12 uniquement si ARN < 1 UI à S4 EASL 27 McHutchison JG Durham, USA, Abstract 786

24 Génotype 1 naïfs : le telaprevir confirme son efficacité! (2) Les bras B, C, D ont été poolés (groupe TVR) ARN < 1 UI/ml à S4 % % ARN < 1 UI/ml à S12 p <,1 85 p <, p <, ITT Dernier ARN VHC connu (si arrêt prématuré) Groupe TVR (n = 175) Groupe contrôle (n = 75) Pendant les 12 premières semaines de traitement 12 patients (7 %) ont présenté un échappement dans le groupe TVR (11/12 pendant le premier mois de traitement) EASL 27 McHutchison JG Durham, USA, Abstract 786