Comment éviter les carbapénèmes? Rémy Gauzit Unité de réanimation St Charles Hôtel Dieu - Paris V

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1 Comment éviter les carbapénèmes? Rémy Gauzit Unité de réanimation St Charles Hôtel Dieu - Paris V

2 Déclaration des liens d intérêts Vice-président de la Spilf Intervenant au titre d orateur Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Bayer, Astra-zeneca Participation à des groupes de travail Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas Invitation congrès/journées scientifiques Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas, Pfizer

3 Entérobactéries BLSE (AP-HP) Nosocomial, dissémination clonale K. pneumoniae, E. aerogenes Klebsiella pneumoniae Escherichia coli (dérivées de TEM 70,0 et SHV) Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae 60,0 Communautaire, polyclonale E. coli (CTX-M) 50,0 Species % 40,0 30,0 20,0 10,0 0, Year Number of E. coli (April/May each year)

4 Résistance de E coli aux céphalosporines c de 3 ième génération (85 à 100 % de BLSE) 2003 : < 1% 2011 : 9,1% 2010 : 7,2% Source: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).

5

6 Traitement de référence des BLSE : carbapénèmes 1985 Imipénème 1995 Méropénème 2002 Ertapénème MAIS 2008 Doripénème

7 Evolution de la consommation de carbapénèmes France

8 Emergence de souches carbapénèmes-r Spectre très large, pression de sélection sur flores commensales perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases

9 Emergence de souches carbapénèmes-r Spectre très large, pression de sélection sur flores commensales perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases Réanimations CHU Bichat Etude cas/témoin 36 pts ayant acquis colonisation intestinal à BGN pénèmes-r Armand-Lefèvre L AAC 2013

10 K. pneumoniae : proportion de souches invasives résistantes aux carbapénèmes, Europe, 2011 (rapport EARS-Net à paraître) France : <0,5% (N=1640) Hongrie : 2% (N=413) * Italie : 26,7% (N=615) * Grèce : 68% (N=1640) * * Augmentation significative ( ) Chypre : 16% (N=83)

11 Epidémiologie des carbapénémases en France Signalements (9 mois) 139

12 Nordmann P 2012

13 Comment épargner les carbapénèmes? Quelles alternatives?

14 Fev 2010 «l usage des carbapénèmes, loin d être idéal, doit être regardé comme une «fausse bonne solution» : il s agit d une solution efficace sur le plan thérapeutique à l échelle individuelle, mais d une solution à haut risque car favorisant le développement de carbapénémases» COMAI APHP 2010 «Il est recommandé d utiliser chaque fois que possible une des alternatives thérapeutiques pour le traitement des infections dues à des entérobactéries BLSE (notamment en cas d infection urinaire, site le plus souvent concerné)».

15 Gauzit. Antibiotiques. 2010

16 Alternatives : deux situations différentes Infections peu sévères (IU basses +++) - Essentiellement E. coli - Peu graves - Faible inoculum - Ambulatoire, voie orale ou traitement IV/IM court Per os : - Fosfomycine - Nitrofurantoïne - Amox/ac clav - Cefixime + amox/ac clav - Pivmécillinam - (Fluoroquinolones, TMP/SMX) Parentérale : - Aminosides si S - C3G si S?

17 Alternatives : deux situations différentes Infections peu sévères (IU basses +++) - Essentiellement E. coli - Peu graves - Faible inoculum - Ambulatoire, voie orale ou traitement IV/IM court Infections invasives - Entérobactéries diverses -Graves - Inoculum plus important - Concentrations suffisantes dans le foyer infectieux - Milieu hospitalier Per os : - Fosfomycine - Nitrofurantoïne - Amox/ac clav - Cefixime + amox/ac clav - Pivmécillinam - (Fluoroquinolones, TMP/SMX) Parentérale : - Aminosides si S - C3G si S? -lactamines - -lactamines + inhibiteurs Témocilline - C3G/Aztréonam si S - Céphamycines Associations avec fosfomycine Tigécycline Colimycine

18 9 jan fev 11

19 Le plus svt traitement de sauvetage, hors AMM (PAVM, bactériémie, ILC, ostéomyélite, IU ) Retard thérapeutique Succès clinique 12 à 75 %!!! «Meilleure» indication (et de loin) : les IIA «Mauvaises» indications : PAVM septicémie pyélonéphrite

20 Témocilline Dérivé semi-synthétique de la ticarcilline Molécule «orpheline», Belgique, Royaume Uni Spectre étroit: entérobactéries, Burkholderia cepacia, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae Stable vis-à-vis des -lactamases : BLSE, AmpC Efficace in vitro sur 92% des entérobactéries BLSE Demi-vie 4-5h, 2 injections par jour (IM, IV) Elimination rénale Indications: infections urinaires, respiratoires, bactériémies

21 JAC 2011; 66: 2628

22 Stratégie d épargne d des carbapenems 145 PNA à E coli BLSE Hors molécules de «recours»et hors Bétalactamines S = 74 (51%) Béta-lactamines (hors carbapénemss = 68 (47%) Sensible qu aux carbapénèmes 3 cas (2%) SXT S=18% FQ S=39% Amox-clav S = 10 % Pip-taz : S = 94% Céfoxitine S = 81% Pourcentage de souches sensibles aux C3G selon CA-SFM : 3 % Guet-Revillet, JR Zahar. RICAI Communication 8/2o

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24 Les nouvelles concentrations critiques - entérobactéries et C3G - Antibiotique CMI S - R Dia S - R CMI S - R Dia S - R Céfotaxime 4 - > < > <23 Ceftazidime 4 - > <15 1 ->4 26 -<21 Céfépime 4 - > <15 1 ->4 26 -<21 (Aztréonam) 4 - > <17 1 ->8 26 -<21 Eucast et CA-SFM

25 Diamètres d inhibition d C3G / E. coli BLSE (Reussir, 2010) CTX (n=111) N de souches de E. coli % de S sans interprétation % 5% CAZ (n=106) N de souches de E. coli % 22% FEP (n=106) N de souches de E. coli Diamètres (mm) 42% 26%

26 En pratique, peu de souches seront classées S S Proportion de souches de KP BLSE avec CMI 1 mg/l. Paterson. JCM.2001 Sur 400 EBLSE testées (Diamètre / CMI) : (Bert, MHNC. Poster 567. Ricai 2012) CTX : 2,5% - 2,25% CAZ : 13,5% - 12,75% FEP : 24% - 18,5% ATM : 14,25% - 6,75% Sur 1409 EBLSE (70% E coli) (Diamètre / Vitek / Phoenix) : (Prots, Azurclin. Poster 237. Ricai 2012) CTX : 5,9% CAZ : 24% - 34,5% - 16,1% FEP : 24,4% ATM : 13,7% -/-14,9%

27 Question légitime du clinicien «Etes-vous sûr que le traitement par cette C3G sera efficace chez mon patient?»

28 Arguments PK/PD : plutôt pour Simulation de Monté-Carlo pts traités par ceftriaxone 2g/24h CMI % T > CMI % % % %

29 Corrélation CMI/éfficacité Analyse de 5 études publiées : Andes, Clin Microbiol Infect 2005

30 Effet inoculum/eblse in vitro: C3G +++ Pipéracilline/tazobactam ++ Amoxicilline/clavulanate +/- Aztréonam +/- céphamycines - Thomson, Antimicrob Agents Chemother 2001 Lopez-Ferrero, Clin Microbiol Infect 2010 Lee, J Antimicrob Chemother, 2006

31 Effet inoculum Modification parfois très importante des CMI en fonction de l inoculum Thomson. AAC

32 Un enjeu écologique certain Un des éléments de réponse à cette problématique Nécessite de disposer de la CMI exacte de la C3G Applicable d emblée hors infections «graves» Quelles applications aujourd hui des nouvelles recommandations?

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36 Evaluation de l impact de la mesure quand elle est appliquée G1 : 15 pts 1 hémoc à EBLSE de nov 2011 à juin 2012 G2 : 15 pts 1 hémoc à EBLSE avant nov 2011 G2 : 12 pts ont reçu de l imipénème en probabiliste ou après documentation G1 : imipénème en empirique 0 après reception de l antibiogramme : imipénème 2 ceftazidime 1 ; poursuite C3G probabiliste 2 pip/taz 4 ; autre 6 J. Gallou et al RICAI N

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