COMMISSION DE LA TRANSPARENCE PROJET D AVIS. 6 juin 2012

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE PROJET D AVIS 6 juin 2012 La demande examinée par la Commission de la Transparence le 23/05/2012 Et ayant donné lieu à un projet d avis adopté le 06/06/2012 A été retirée par le demandeur le 14/06/2012 PRAVAFENIX 40 mg/160 mg, gélule B/30 gélules (CIP : ) B/90 gélules (CIP : ) Laboratoires SMB SA pravastatine sodique / fénofibrate Code ATC : C10BA03 (Inhibiteur de l HMG CoA réductase en association avec d autres hypolipémiants) Liste I Date de l'amm (procédure centralisée ; pays rapporteur France) : 14 avril 2011 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités Direction de l Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/14

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif fénofibrate / pravastatine sodique 1.2. Indication «PRAVAFENIX est indiqué pour le traitement des patients adultes à haut risque de maladie coronaire présentant une dyslipidémie mixte caractérisée par des taux élevés de triglycérides et des taux faibles de cholestérol HDL, chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40 mg de pravastatine seule» Posologie «Avant de débuter un traitement par PRAVAFENIX, les causes secondaires de dyslipidémie combinée doivent être exclues et les patients doivent suivre un régime standard hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant, qu ils devront continuer pendant toute la durée du traitement. Posologie La dose recommandée est d une gélule par jour. [ ] Populations particulières Patients âgés ( 65ans) La mise en place du traitement par PRAVAFENIX doit être décidée après l évaluation de la fonction rénale. Les données de sécurité disponibles chez le patient âgé de plus de 75 ans sont limitées, par conséquent, il convient d être prudent. Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucun ajustement posologique n est nécessaire. PRAVAFENIX est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (définie par une clairance de la créatinine < 60 ml/mn). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. PRAVAFENIX est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et est contre-indiqué en cas d insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique (< 18 ans) L utilisation de PRAVAFENIX en pédiatrie pour traiter une dyslipidémie mixte n est pas justifiée. Mode d administration La dose recommandée est d une gélule par jour, à prendre pendant le repas du soir. PRAVAFENIX est moins bien absorbé lorsque l estomac est vide, il doit donc toujours être pris avec des aliments». 2/14

3 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2011) C : système cardio-vasculaire C10 : hypolipémiants C10B : associations d hypolipémiants C10BA : inhibiteur de l HMG CoA réductase en association avec d autres hypolipémiants C10BA03 : pravastatine et fénofibrate 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique La prise séparée de pravastatine 40 mg et de fénofibrate 160 mg Médicaments à même visée thérapeutique 1 Les autres associations fixes contenant une statine : Association statine + acide nicotinique : TREDAPTIVE (non commercialisé) SMR modéré - ASMR V dans la prise en charge. TREDAPTIVE est indiqué dans le traitement des dyslipidémies, en particulier chez les patients atteints d une dyslipidémie mixte ou combinée (caractérisée par des taux élevés de LDL-C et de triglycérides et un faible taux de HDL-C) et chez les patients atteints d hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) : - en association avec une statine chez les patients pour lesquels l effet hypocholestérolémiant des statines en monothérapie n'est pas approprié. - en monothérapie, seulement chez les patients pour lesquels une statine est mal/non tolérée ou inappropriée. Association simvastatine + ézétimibe : INEGY SMR important - ASMR V/prise séparée Hypercholestérolémie : traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée: - patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule; - patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe ; Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Les autres spécialités indiquées dans le traitement des dyslipidémies en association aux statines : cholestyramine : QUESTRAN SMR important Indiqué notamment dans l hypercholestérolémie essentielle (classification type II de Frederickson). ézétimibe : EZETROL SMR important, Indiqué dans : Hypercholestérolémie primaire : 1 AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars /14

4 - traitement adjuvant en association avec une statine, chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule (ASMR IV) - traitement adjuvant en monothérapie, chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré. (ASMR IV) Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : traitement adjuvant en association avec une statine (ASMR III). Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) : traitement adjuvant au régime (ASMR II). Aucun effet bénéfique d'ezetrol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré. Et tous les autres médicaments indiqués dans le traitement des dyslipidémies : statines et fibrates. 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le laboratoire a déposé à l appui de sa demande les données suivantes : l étude SMB-FEPRA-0303 de phase III, randomisée en double aveugle versus pravastatine 40 mg ; l étude FENOPRA III-06-1 de phase III, randomisée en double aveugle comparant 4 bras selon 2 strates : 1. Strate 1 comparant un bras association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg et un bras simvastatine 20 mg chez des patients sans antécédent de maladie cardiovasculaire (à haut risque cardiovasculaire) ; 2. Strate 2 comparant un bras association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg associée à l ézétimibe 10 mg et un bras simvastatine 20 mg associée à l ézétimibe 10 mg chez des patients avec antécédent de maladie cardiovasculaire (à très haut risque cardiovasculaire) ; l étude Sc-PRAVA de phase III, randomisée en double aveugle versus pravastatine 40 mg et versus fénofibrate 160 mg ; Cette étude ne sera pas décrite car elle a été réalisée aux Etats-Unis chez des patients qui ne sont pas à haut risque cardiovasculaire. Les résultats d une analyse groupée des études SMB-FEPRA-0303 et Sc-PRAVA Ces résultats ne seront pas décrits car il s agit d une analyse post hoc qui rassemble les résultats de 2 études dont les populations ne sont pas comparables (patients à haut risque cardiovasculaire dans l étude SMB-FEPRA-0303 et patients non à haut risque cardiovasculaire dans l étude Sc-PRAVA-06-02). l étude FENOPRA III-05-1 ouverte, de suivi de la tolérance. 4/14

5 3.1. Efficacité Etude SMB-FEPRA-0303 Objectif : Evaluer l efficacité de l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg versus pravastatine 40 mg chez des patients à haut risque cardiovasculaire et ayant une dyslipidémie mixte. Evaluer la tolérance de l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg. Méthodologie : Etude de phase III, comparant l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg versus pravastatine 40 mg, randomisée en double aveugle réalisée chez 211 patients suivi pendant 12 semaines. Au total, 480 patients ont été sélectionnés, 248 ont été randomisés. Une phase d extension en ouvert de 52 semaines a été mise en place à la fin de l étude pour évaluer la tolérance de l association fénofibrate/pravastatine (décrite au chapitre 3.2.1). Critères d inclusion : patients de plus de 18 ans à haut risque cardiovasculaire (défini selon les critères NCEP ATP III 2 ) avec : - une dyslipidémie mixte, - un taux de LDL-c mg/dl et des TG ou 400 mg/dl à la fin de la période de sélection, - règles hygiéno-diététiques suivies depuis au moins 3 mois. Les patients inclus dans cette étude (LDL-C > 1g/L) ne sont pas conformes à l indication de l AMM qui précise que «PRAVAFENIX est indiqué pour le traitement des patients adultes à haut risque de maladie coronaire présentant une dyslipidémie mixte, chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40mg de pravastatine seule».de même les valeurs de HDL-c à l inclusion étaient supérieure à 0,4 g/l ce qui n est pas conforme à l AMM. Traitements : - fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg, n= pravastatine 40 mg, n= 119 Tous les patients inclus dans l étude ont été prétraités par pravastatine 40 mg pendant 8 semaines. Critère principal de jugement : variation moyenne (pourcentage) du non HDL-c 5 à 12 semaines par rapport à la valeur de référence 6. Bien que le non HDL-c soit pris en compte dans des recommandations 7,8,9, les conséquences d une baisse du non HDL-c sur la morbi-mortalité ne sont pas clairement établies. Critères secondaires de jugement, notamment : variations moyennes (pourcentage) du LDLc, du HDL-c 10 et des TG à 12 semaines. 2 Risque cardiovasculaire supérieur à 20% à 10 ans selon la formule de Framingham ou maladie coronaire ou autres formes d athérosclérose ou diabète 3 LDL-c : Low Density Lipoprotein cholesterol 4 TG : Triglycérides 5 Non HDL-c = cholesterol total - HDL-c ou somme de toutes les particules athérogènes. 6 La valeur de référence est obtenue en faisant la moyenne des valeurs entre celle du 2 ème bilan de sélection effectué une semaine avant la randomisation et celle du bilan réalisé à la randomisation 7 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. European Journal of cardiovascular Prevention & Rehabilitation 2007; 14 (suppl. 2): S1-S113 8 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011; 32: Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110: /14

6 Résultats : analyse en ITT (n = 239) Les caractéristiques des patients de la population ITT à la visite de sélection étaient comparables entre les groupes. L âge moyen était de 57,81 ± 9,24 ans, l IMC (indice de masse corporelle) de 29,61 ± 4,28 kg/m 2 et l ancienneté de la dyslipidémie mixte de 7,22 ± 5,92 ans. La population était majoritairement masculine (70%). Les valeurs de référence 6 moyennes pour le LDL-c, les TG et le HDL-c étaient : - LDL-c : 138,05 ± 27,30 mg/dl dans le groupe fénofibrate/pravastatine, 141,40 ± 28,89 mg/dl dans le groupe pravastatine, - TG : 235,48 ± 75,81 mg/dl dans le groupe fénofibrate/pravastatine, 239,18 ± 80,28 mg/dl dans le groupe pravastatine, - HDL-c : 48,35 ± 8,49 mg/dl dans le groupe fénofibrate/pravastatine, 47,34 ± 8,12 mg/dl dans le groupe pravastatine. Critère principal : Tableau 1 : Variation moyenne du non HDL-c à 12 semaines Fénofibrate 160 mg / Pravastatine 40 mg N= 120 Valeur de référence 6 moyenne ± DS [IC 95%] Valeur à 12 semaines moyenne ± DS [IC 95%] Variation (%) p Valeur de référence 6 moyenne ± DS [IC 95%] Pravastatine 40 mg N= 119 Valeur à 12 semaines moyenne ± DS [IC 95%] Variation (%) p Non HDL c (mg/dl) 182,57 ± 29,93 [177,16 ; 187,98] 155,88 ± 44,71 [147,79 ; 163,96] -14,07 ± 1,78 <0, ,66 ± 31,37 [180,97 ; 192,35] 174,26 ± 37,50 [167,45 ; 181,07] -6,11 ±1,79 <0,001 Après 12 semaines, une diminution significative du taux de non HDL-c a été observée dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe pravastatine : -14,07 ± 1,78 % versus -6,11 ±1,79 %, p = 0,002. Critères secondaires : Après 12 semaines, une diminution significative du taux de LDL-c a été observée dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe pravastatine : -11,73 ± 1,75% versus -5,87 ± 1,76%, p = 0,019. Après 12 semaines, une diminution significative du taux de triglycérides a été observée dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe pravastatine : -22,59 ± 4,37% versus -2,03 ± 4,39%, p = 0,001. Après 12 semaines, une augmentation significative du taux de HDL-c a été observée dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe pravastatine : +6,48 ± 1,12% versus +2,27 ± 1,13%, p = 0,009. Compte-tenu du fait que les patients inclus dans cette étude ne sont pas conformes à l indication de l AMM de PRAVAFENIX (patients non contrôlés par pravastatine 40 mg sur le critère du LDL-c et ayant un HDL-c > 0,40 g/l), les conclusions de cette étude doivent être interprétées avec prudence. 10 HDL-c : High Density Lipoprotein cholesterol 6/14

7 3.1.2 Etude FENOPRA III-06-1 Objectifs principaux : 1) Evaluer l efficacité de l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg par rapport à simvastatine 20 mg chez 289 patients diabétiques de type 2 avec dyslipidémie mixte et sans antécédent de maladie cardiovasculaire. Evaluer la tolérance de l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg. (Strate 1) 2) Evaluer l efficacité de l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg + ézétimibe 10 mg par rapport à simvastatine 20 mg + ézétimibe 10 mg chez 266 patients diabétiques de type 2 avec dyslipidémie mixte et avec antécédent de maladie cardiovasculaire. Evaluer la tolérance de l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg + ézétimibe 10 mg. (Strate 2) Méthodologie : Etude de phase III, randomisée en double aveugle, contrôlée, d une durée de 12 semaines et conduite selon 2 strates : Strate 1 : patients sans antécédent de maladie cardiovasculaire (à haut risque cardiovasculaire) Strate 2 : patients avec antécédents de maladie cardiovasculaire (à très haut risque cardiovasculaire) Au total, 1301 patients ont été sélectionnés, 564 ont été randomisés. Une phase d extension en ouvert de 12 semaines a été mise en place à la fin de l étude pour évaluer la tolérance de l association fénofibrate/pravastatine (décrite au chapitre 3.2.2). Critères d inclusion : patients de plus de 18 ans, diabétiques de type 2 avec dyslipidémie mixte avec ou sans antécédent de maladie cardiovasculaire avec : - un taux de non-hdl-c 130 mg/dl ou un taux de LDL-c 100 mg/dl, chez les patients sans antécédent de maladie cardiovasculaire (strate 1), OU un taux de non-hdl-c 100 mg/dl ou un taux de LDL-c 70 mg/dl, chez les patients avec antécédents de maladie cardiovasculaire (strate 2), - un taux de TG compris entre 150 mg/dl et 600 mg/dl. Traitements : Strate 1 : n = fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg, n = simvastatine 20 mg, n = 145 Strate 2 : n = fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg + ézétimibe 10 mg, n = simvastatine 20 mg + ézétimibe 10 mg, n= 133 Tous les patients inclus dans l étude ont été prétraités par simvastatine 20 mg pendant 6 semaines. Critère principal de jugement : variation moyenne (pourcentage) du non HDL-c à 12 semaines par rapport à l inclusion. Pour ce critère, l approche choisie a priori est une approche unilatérale. Le seuil de non infériorité est 5%. Critères secondaires de jugement, notamment : variations moyennes des taux de LDL-c, HDL-c, TG. Résultats : Analyse en ITT (n = 289) 7/14

8 Seuls les résultats de la strate 1 seront présentés. Les patients inclus dans cette strate (LDL-C > 1g/L) ne sont pas conformes à l indication de l AMM qui précise que «PRAVAFENIX est indiqué pour le traitement des patients adultes à haut risque de maladie coronaire présentant une dyslipidémie mixte, chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40mg de pravastatine seule». Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient comparables entre les groupes. L âge moyen était de 56,63 ans, l IMC (indice de masse corporelle) de 31,26 kg/m 2. L ancienneté de la dyslipidémie mixte était de 4,20 ans, celle du diabète de type 2 était de 3,70 ans. Les valeurs de référence moyennes pour le non HDL-c, le LDL-c, les TG et le HDL-c étaient : - non HDL-c : 166,20 mg/dl dans le groupe fénofibrate/pravastatine, 168,40 mg/dl dans le groupe simvastatine, - LDL-c : 127,20 mg/dl dans le groupe fénofibrate/pravastatine, 127,68 mg/dl dans le groupe simvastatine, - TG : 261,65 mg/dl dans le groupe fénofibrate/pravastatine, 277,12 mg/dl dans le groupe simvastatine, - HDL-c : 45,85 mg/dl dans le groupe fénofibrate/pravastatine, 45,27 mg/dl dans le groupe simvastatine. Les valeurs de HDL-c à l inclusion étaient supérieures à 0,4 g/l et celles du LDL-c étaient supérieures à 1 g/l, ce qui n est pas conforme à l AMM. Critère principal : Après 12 semaines, une diminution significative du non HDL-c a été observée dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe simvastatine : -12,86 ± 1,78% versus -6,78 ± 1,77%, soit une différence de -6,08% (IC97,5% ] - ; -1,13] 11 ), p = 0,008. Si l effet du traitement testé par rapport au traitement contrôle est statistiquement significatif, la comparaison de la borne supérieure de cet intervalle de confiance (-1,13%) par rapport à la limite «cliniquement» pertinente (baisse d au moins 5%) ne permet pas de retenir un bénéfice «cliniquement» pertinent. Critères secondaires : Après 12 semaines, une diminution significative des TG a été observée dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe simvastatine : -28,56 ± 3,66% versus 4,97 ± 3,65%, soit une différence de -33,54% (IC97,5% ] - ; -23,35] 11 ), p < 0,0001. Une augmentation significative du HDL-c a été observée dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe simvastatine : 6,30 ± 1,31% versus 1,84 ± 1,30%, soit une différence de 4,46% (IC97,5% ] 0,82 ; + ] 11 ), p = 0,008. Compte-tenu du fait que les patients inclus dans cette étude ne sont pas conformes à l indication de l AMM de PRAVAFENIX (patients prétraités par simvastatine 20 mg et ayant un taux de LDL-c > 1g/L et de HDL-c > 0,40 g/l), les conclusions de cette étude doivent être interprétées avec prudence Autres données L étude ACCORD 12 (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) est une étude randomisée en double aveugle, réalisée chez patients (âge moyen 62,3 ans) ayant un 11 Test unilatéral 8/14

9 diabète de type 2 et prétraités par la simvastatine. Les patients ont reçu du fénofibrate ou un placebo en plus de leur traitement par simvastatine. L objectif de cette étude était d évaluer l efficacité et la tolérance à long terme de l association fénofibrate/simvastatine. Le critère principal était la survenue d un premier infarctus du myocarde non fatal, d un AVC non fatal ou d un décès d origine cardiovasculaire. Le suivi moyen a été de 4,7 ans. Les résultats sur le critère principal étaient non significatifs. Dans un sous groupe de patients ayant une dyslipidémie caractérisée par un taux de TG supérieur à 204 mg/dl et un taux de HDL-c inférieur à 34 mg/dl, une analyse statistique a posteriori a montré un taux d événements (critère principal) de 12,4% dans le groupe fénofibrate/simvastatine et de 17,3% dans le groupe placebo/simvastatine (p pour l interaction = 0,06). Ce taux était de 10,1% pour les autres patients de l ensemble des deux groupes. Ces conclusions sont à interpréter avec prudence compte tenu du fait que la population de patients inclus dans l étude ACCORD (patients diabétiques, n ayant pas de dyslipidémie mixte pour la majorité d entre eux, patients traités par la simvastatine et non la pravastatine ) n est pas conforme à l indication de l AMM de PRAVAFENIX Tolérance Etude SMB-FEPRA-0303 Période de 12 semaines en double aveugle Des effets indésirables ont été observés chez 13/123 patients du groupe fénofibrate/pravastatine et 12/125 patients du groupe pravastatine. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (>1%), ont été : douleurs abdominales supérieures (0,8% versus 2,4% des patients), spasmes musculaires (1,6% versus 1,6%), maux de tête (0,8% versus 1,6%), douleurs dans les extrémités (0,8% versus 1,6%). Dix patients (4 %) sont sortis de l étude en raison d un effet indésirable (5 dans chaque groupe). Période de 52 semaines en ouvert Des effets indésirables ont été observés chez 24/224 patients traités par fénofibrate/pravastatine. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (>1%) ont été : une augmentation des transaminases (1,8% des patients), des douleurs abdominales supérieures (1,3%) et des nausées (1,3%). Cinq patients (2,2%) sont sortis de l étude en raison d un effet indésirable Etude FENOPRA III-06-1 Période de 12 semaines en double aveugle Des effets indésirables ont été observés chez 9/145 patients du groupe fénofibrate/pravastatine et 9/146 patients du groupe simvastatine. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (>1%) ont été : diarrhées (0,69% versus 1,37% des patients) et maux de tête (1,38% versus 0,68%). Cinq patients (1,7%) sont sortis de l étude en raison d un effet indésirable (2 dans le groupe fénofibrate/pravastatine et 3 dans le groupe simvastatine). 12 The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): /14

10 Période de 12 semaines en ouvert Des effets indésirables ont été observés chez 6/281 patients. Les effets indésirables ont été : une hyperhidrose (0,36% des patients), une augmentation des transaminases (0,36%), une augmentation de la CPK (0,36%), une myalgie (0,36%), des spasmes musculaires (0,36%). Aucun patient n est sorti de l étude en raison d un effet indésirable. Il n a pas été observé de myopathie ou de rhabdomyolyse pendant cette étude Etude FENOPRA III-05-1 Le laboratoire a fourni les résultats d une étude de phase III (FENOPRA III-05-1), ouverte, dont l objectif principal était d évaluer la tolérance de l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg chez des patients à haut risque cardiovasculaire 13 avec une dyslipidémie mixte. La durée de cette étude était de 24 semaines. L analyse de la tolérance a été réalisée sur 342 patients ayant pris au moins une fois le traitement, conformément au schéma posologique du RCP. Ces patients avaient été traités pendant les 8 semaines précédant la période de sélection par une statine. La durée moyenne de traitement dans cette étude a été de 156 jours. Des effets indésirables ont été observés chez 32/342 patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (>1%), ont été : une constipation (1,46% des patients), une myalgie (1,46%), une diminution de la clairance de la créatinine et une augmentation de la créatinine sérique (1,17%), une augmentation des transaminases (1,17%) et des spasmes musculaires (1,17%). Les arrêts de traitement pour effets indésirables ont concerné 31 patients. Les causes les plus fréquentes (>1%) ont été : une diminution de la clairance de la créatinine et une augmentation de la créatinine sérique (2,63% des patients) ou une myalgie (1,17%). Il n a pas été observé de décès pendant cette étude Mises en garde spéciales et précautions d emploi (cf RCP) «Lors d un repas riche en graisse ou lors d une prise à jeun, les propriétés pharmacocinétiques de PRAVAFENIX ne sont pas totalement superposables à celles d une administration simultanée des deux traitements de l association pris individuellement. Les patients ne doivent pas passer d une association libre de comprimés de fénofibrate et de pravastatine à PRAVAFENIX» 14. Affections musculo-squelettiques et systémiques Comme avec les autres hypolipidémiants, la pravastatine ou le fénofibrate ont été associés à des myalgies, des myopathies et très rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale secondaire. La rhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles squelettiques potentiellement fatale, qui peut apparaître à tout moment du traitement et qui est caractérisée par une destruction massive des muscles, associée à une augmentation 13 Selon la définition du NCEP ATP III 14 «Dans une étude de dose unique, PRAVAFENIX est bioéquivalent au fénofibrate et à la pravastatine administré en association. Toutefois, dans une étude de doses répétées, les résultats ont montré que PRAVAFENIX n est pas bioéquivalent, car sa biodisponibilité après des prises répétées est inférieure de 20% pour le composant fénofibrate de l association. Cela est dû à la teneur en graisses du repas. Par conséquent, l association à doses fixes (PRAVAFENIX) n est pas substituable à l association libre de fénofibrate et de pravastatine». (Voir rubrique 5.2 du RCP) 10/14

11 importante de la CK (en général supérieure à 30 ou 40 fois la LSN), conduisant à une myoglobinurie. Le risque de toxicité musculaire est augmenté en cas d administration simultanée d un fibrate et d un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Une myopathie doit être évoquée chez tout patient présentant des symptômes musculaires inexpliqués, tels que douleurs ou sensibilité, faiblesse ou crampes musculaires. Dans ces cas, il convient de mesurer le taux de CK [ ]. Par conséquent, la balance bénéfice/risque potentielle de PRAVAFENIX doit être minutieusement évaluée avant la mise en place du traitement et les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de toxicité musculaire [ ]. Le taux de CK doit être mesuré avant l instauration du traitement [ ]. Il est recommandé de surveiller le taux de CK tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, au-delà de cette période initiale la surveillance est laissée à l appréciation du clinicien. Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toutes douleurs musculaires inexpliquées, sensibilité, faiblesse ou crampes musculaires. Une mesure du taux de CK doit être pratiquée dans ces situations [ ].» 3.3. Autres données Dans le cadre de son AMM, PRAVAFENIX fait l objet : - d un plan de gestion des risques pour suivre en particulier les risques de toxicité musculaire (myopathie et rhabdomyolyse), de toxicité hépatique, de déficience de la fonction rénale, d événements thromboemboliques, de cholélithiase et de pancréatite. - de deux études post-amm : l étude PROSE (Pravafenix Retrospective Observational Study in Europe) dont l objectif principal est de décrire le profil lipidique des patients traités, l étude SAPHIR (Safety of Approved Pravafenix in Hyperlipidemia In Routine use) dont l objectif principal est d évaluer la tolérance de PRAVAFENIX, en conditions réelles d utilisation, pendant 3 ans Conclusion Une étude (SMB-FEPRA-0303), randomisée a comparé en double aveugle l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg à la pravastatine 40 mg chez 248 patients, Après 12 semaines, le taux de non HDL-c (critère principal) a été diminué dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe pravastatine : -14,07 ± 1,78 % versus -6,11 ±1,79 %, p = 0,002. Les patients inclus dans cette étude (taux de LDL-c à l inclusion > 1 g/l et HDL-c > 0,4 g/l) ne sont pas conformes à l indication de l AMM de PRAVAFENIX qui précise notamment que PRAVAFENIX est indiqué chez des patients avec des taux élevés de triglycérides et des taux faibles de cholestérol HDL chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40 mg de pravastatine seule. La transposabilité des résultats n est donc pas assurée et ses conclusions doivent être interprétées avec prudence. Une étude (FENOPRA III-06-1) a comparé en double aveugle l association fixe fénofibrate 160 mg/pravastatine 40 mg à la simvastatine 20 mg chez 289 patients diabétiques de type 2, avec dyslipidémie mixte et sans antécédent de maladie cardiovasculaire (strate 1). Après 12 semaines, le taux de non HDL-c a été diminué dans le groupe fénofibrate/pravastatine par rapport au groupe simvastatine : -12,86 ± 1,78% versus -6,78 ± 1,77%, soit une différence de -6,08% (IC97,5% ] - ; -1,13] 11 ), p = 0,008. La différence est statistiquement significative mais la borne supérieure de cet intervalle de confiance (-1,13%) par rapport à la limite 11/14

12 «cliniquement» pertinente (baisse d au moins 5%) ne permet pas de retenir un bénéfice «cliniquement» pertinent. Compte-tenu du fait que les patients inclus dans cette étude (taux de LDL-c à l inclusion > 1 g/l et HDL-c > 0,4 g/l) ne sont pas conformes à l indication de l AMM de PRAVAFENIX qui précise notamment que PRAVAFENIX est indiqué chez des patients avec des taux élevés de triglycérides et des taux faibles de cholestérol HDL chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40 mg de pravastatine seule, les conclusions de cette étude doivent être interprétées avec prudence. L efficacité de PRAVAFENIX n a pas été démontrée sur un critère clinique de morbimortalité. La tolérance de l association fixe fénofibrate/pravastatine (160 mg/40 mg) a été évaluée : dans l étude FENOPRA III-05-1 après 24 semaines de traitement en tant que critère principal, dans l étude SMB-FEPRA-0303 après 12 et 64 semaines de traitement et l étude FENOPRA III-06-1 après 12 et 24 semaines de traitement en tant que critère secondaire. Les principaux effets indésirables observés (fréquence >1%) ont été : des affections gastrointestinales (constipation, douleurs abdominales supérieures), hépatobiliaires (augmentation des transaminases), rénales (diminution de la clairance de la créatinine), musculosquelettiques (myalgies, spasmes musculaires). Des incertitudes persistent sur les risques à long terme musculaires et hépatiques, d insuffisance rénale, de cholélithiase et de pancréatite. L ensemble de ces données pose les problèmes suivants : - le choix du non HDL-c en tant que critère principal dans les études est discutable dans la mesure où, bien qu il soit pris en compte dans certaines recommandations, les conséquences d une baisse du non HDL-c en termes de morbi-mortalité n ont pas été démontrées. L absence de donnée de morbi-mortalité est regrettable, - les patients inclus dans les études (taux de LDL-c > 1g/l et taux de HDL-c > 0,40 g/l) ne sont pas conformes à l indication de l AMM qui précise que «PRAVAFENIX est indiqué pour le traitement des patients adultes à haut risque de maladie coronaire présentant une dyslipidémie mixte caractérisée par des taux élevés de triglycérides et des taux faibles de cholestérol HDL, chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40 mg de pravastatine seule», - il n existe pas de données comparant PRAVAFENIX à la fluvastatine, l atorvastatine, ou la rosuvastatine, qui possèdent des efficacités biologiques sur le LDL cholestérol différentes. 12/14

13 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les affections cardiovasculaires favorisées par la dyslipidémie mixte peuvent engager le pronostic vital. Au vu des résultats des études, l efficacité de l association fixe fénofibrate/pravastatine (160 mg/40 mg) dans le traitement des patients adultes à haut risque de maladie coronaire présentant une dyslipidémie mixte caractérisée par des taux élevés de triglycérides et des taux faibles de cholestérol HDL, chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40 mg de pravastatine seule, ne peut être clairement établie, compte tenu : - de la non-conformité du profil des patients inclus (taux de LDL-c > 1g/l et taux de HDL-c > 0,40 g/l) dans les études par rapport à l indication de l AMM, - de la non pertinence du choix des critères de jugement et en particulier du non HDL-c (critère principal) dont les conséquences en termes de morbi-mortalité ne sont pas clairement établies, - de l absence de donnée de morbi-mortalité. Il existe de nombreuses alternatives thérapeutiques : la prise séparée de pravastatine et de fénofibrate, les autres associations fixes contenant une statine, les autres spécialités indiquées dans le traitement des dyslipidémies en association aux statines et tous les autres médicaments indiqués dans le traitement des dyslipidémies (les statines et les fibrates). Intérêt en termes de santé publique : Le fardeau induit par les affections cardio-vasculaires favorisées par l hypercholestérolémie est majeur. La réduction de la mortalité cardio-vasculaire reste un besoin de santé publique insuffisamment couvert. Au vu des données cliniques disponibles, seul un effet sur des paramètres biologiques a été démontré avec la spécialité PRAVAFENIX. En absence de données de morbimortalité, l impact de santé publique de cette spécialité n est pas évaluable. De ce fait, il n est pas démontré d intérêt de santé publique pour cette spécialité. Compte tenu de ces éléments, le service médical rendu par PRAVAFENIX dans son indication est insuffisant au vu de celui des traitements existants pour justifier de sa prise en charge par la solidarité nationale Amélioration du service médical rendu Sans Objet 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Sans Objet 4.4. Population cible 13/14

14 Sans Objet 4.5. Recommandations de la commission de la transparence Avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et/ou sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication «traitement des patients adultes à haut risque de maladie coronaire présentant une dyslipidémie mixte caractérisée par des taux élevés de triglycérides et des taux faibles de cholestérol HDL, chez lesquels le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40 mg de pravastatine seule». 14/14