Difficultés diagnostiques des myopathies : CAT devant des CPK élevées et/ou des myalgies

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1 Difficultés diagnostiques des myopathies : CAT devant des CPK élevées et/ou des myalgies Pr Patrick CHERIN Médecine Interne CHU Pitié-Salpétrière PARIS

2 ANATOMIE DU MUSCLE Faisceau musculaire Fibre musculaire (myofibre ou myocyte) Myofibrille Filament fin (actine) Filament épais (myosine)

3 Contraction musculaire Myocyte Filament fin (actine) Myofibrille Filament épais (myosine) ATP ATP Hugh Huxley 1954

4 Voies métaboliques de production d énergie dans le muscle Créatine Créatine Phosphate CPK ATP ADP Lactate Énergie contraction Glycolyse anaérobie (II) Glycogène AG libres Phosphorylation oxydative Usine énergétique : mitochondrie (I) AMP H+ ammoniac MADA Cycle des purines MADA : Myoadenylate désaminase IMP : Inosine monophosphate AMP : Adénosine monophosphate ATP : Adénosine triphosphate IMP

5 MUSCLE : 2 types de fibres musculaires Fibres rapides (type II) : stimuli unique : force rapide d amplitude (glycogène ++) (ATPase noir) Fibres lentes (type I) : résistantes à la fatigue, stimuli prolongé : force diminue lentement (AG et mitochondries ++) Créatine CPK ATP Lactate Énergie contraction Glycolyse Anaérobie Glycogène Créatine Phosphate ADP Phosphorylation oxydative AG libres H+ Usine énergétique : mitochondrie MADA AMP ammoniac Cycle des purines IMP

6 MUSCLES Corps humain = 600 muscles 40 à 45% de la masse corporelle totale = muscles squelettiques 55% de la masse musculaire totale = Membres inférieurs > 50% de l ensemble des protéines de l organisme = protéines musculaires FONCTION Génération de force et mouvements DYNAMIQUE Production de chaleur: maintien température corporelle Production d énergie durant l exercice METABOLIQUE Contribution au métabolisme basal Régulation glycémie STOCKAGE Des carbohydrates, lipides et acides aminés IMMUNOLOGIQUE Synthèse protéines (Ig... )

7 Diagnostic des myalgies Myalgies récentes : Un des Σ les plus fréquents : 48 % hommes 60 % femmes Myalgies récidivantes : > 1 / semaine : 1 à 2 % de la population

8 Diagnostic des myalgies MYALGIES MYALGIES LOCALISEES MYALGIES GENERALISEES DEFICIT MOTEUR MEDICAMENT ENDOCRINOPATHIE CORTEGE FONCTIONNEL

9 Diagnostic des myalgies Question N 1 : S AGIT-IL DE MYALGIES? (Inventaire étiologique anatomique), siège intramusculaire, type (pas : dysesthésie, brûlure, étau, broiement, décharge...) absence d irradiation, préciser masses musculaires concernées, pression, palpation.

10 Diagnostic des myalgies Q. N 2 : MYALGIES LOCALISEES ET FIXES? Liées à l effort : pathologie ischémique AOCMI jeune : syndrome ischémique des loges (manométrie IM) piège poplité... Radiculalgies d effort (myopathies métaboliques) Non liées à l effort : myosite focale, tumeur...

11 Myalgies localisées et fixes Tumeur localisée?

12 Myalgies localisées et fixes Tumeur localisée?

13 Myalgies localisées et fixes IRM : collection purulente de la loge postérieure de cuisse donnant un hypersignal en T2 : Pyomyosite Staphylococcus aureus Myosites à Clostridium Myosites anaérobies à Streptocoques Rhabdomyolyse à Legionella Maladie de Lyme

14 Autres myopathies Q3 : PRISE MEDICAMENTEUSE? Alcool D-pénicillamine Amphétamines Emétine Anesthésiques (H maligne) Fibrates Chloroquine/hydroxychloroquine Gemfibrozil Cocaïne Interféron, IL-2 Colchicine Lithium Corticoïdes L-tryptophane cimétidine Sotalol (b-bloquants) Cromolyne Statines Ciclosporine Zidovudine et analogues Danazol

15 Diagnostic des myalgies diffuses Question N 4 : ENDOCRINOPATHIE? Rarement douloureux : Hypothyroïdie Déficit Vitamine D insuffisance surrénalienne hyperthyroïdie hypercorticisme Hyperparathyroïdie, désordres Ph/Ca hypoparathyroïdie insuffisance antéhypophysaire

16 Diagnostic des myalgies diffuses Q. N 5 : SIGNES NEUROLOGIQUES ASSOCIES? POLYNEVRITE (alcool, médicaments), multinévrite (PAN) FASCICULATIONS : Maladie de Charcot Σ crampes/fasciculations (intox OP, de Hodson) (Stiff man Σ)... Σ des jambes sans repos

17 Diagnostic des myalgies diffuses Question N 6 : cortège «FONCTIONNEL»? = Maladie du stress

18 Fibromyalgie : Un syndrome aux multiples symptômes Fatigue Troubles psychologiques Stress, anxiété... Douleur Troubles du sommeil Symptômes multiples Colopathie, vessie irritable, paresthésies, atteinte temporo-mandibulaire, céphalées de tension INCAPACITE, ALTERATION QUALITE DE VIE

19 Supraspinal Influences on Nociceptive Processing Cerveau: traitement de la douleur : 1. Aires corticales somatosensitives controlatérales primaires et secondaires : S1 S2 (lobe pariétal) 2. Cortex cingulaire antérieur 3. Insula antérieure 4. Thalamus Facilitation Substance P Glutamate and EAA Serotonin (5HT 2a, 3a ) Neurotensin Nerve growth factor CCK Inhibition Descending analgesic pathways Noradrenalin Serotonin (5HT 1a,b ) Opioids GABA Cannabinoids Adenosine Dopamine Others : Nitric Oxide, Prostaglandins, histamines, endorphins, enkephalins

20 Stress : Le SNA et l axe H-H-CS : Sérotonine, noradrénaline et CRH Fonctions cognitives Douleur Cortex préfrontal Emotions Syst Endocrin. Corticotrophine CRH : Neuropeptide stress, Contrôle l axe H-H-CS et SNA Limbic system Hypothalamus Thalamus Amygdales Hippocampe Humeur Mémoire Locus coeruleus Formation réticulée Raphe nucleus Centres éveil Sommeil Noradrénaline / Sérotonine fatigue Spinal cord Signal douloureux

21 Diagnostic d un déficit Moteur DEFICIT MOTEUR? Argument en faveur de son origine : MYOGENE NEUROGENE Siège : Bilatéral Uni ou bilatéral Proximal * Distal ROT : Normaux Anormaux Tr sensitif : Non Possible RIM : aboli Normal * : IBM, Steinert, dysferlinopathie

22 Myalgies généralisées SANS déficit moteur - Pseudo-polyarthrite rhizomélique - Syndrome éosinophilie-myalgie - Syndrome myalgies-fasciculations - Myalgies au cours d épisodes fébriles et infections aiguës - Dysthyroïdie - Myofasciite à macrophages - Fibromyalgie - Syndrome dépressif - Maladie de Fabry - Syndromes Parkinsoniens

23 Myalgies sans déficit moteur Fasciite à éosinophile

24 Myosite virale Myosite au cours d une infection par le virus influenzae B : nécrose myocytaire périfasciculaire

25 Diagnostic des myalgies : biologie Question N 8 : ANOMALIES BIOLOGIQUES? Hypokaliémie PPP, endocrinopathie ; perte digestive, urinaire, médicaments (diurétiques, corticoïdes, réglisse) Désordres phospho-calciques hypo ou hypercalcémie, Vitamine D hypophosphorémie, hypomagnésémie Σ inflammatoire (myosites, connectivites...)

26 Diagnostic des myalgies : biologie Question N 8 : ANOMALIES BIOLOGIQUES? Hyperéosinophilie : parasitoses : trichinose, cysticercose, larva migrans viscérale Σ éosinophilie-myalgie (L-Tryptophane) Σ de Shulman Enzymes musculaires : CPK > Aldolase > transaminases > LDH Sérologies virales, bactériennes, parasitaires

27 CPK élevées, asymptomatiques Activité musculaire, masse musculaire, ethnie Traumatisme musculaire : injection IM, chute Endocrinopathie : Hypothyroïdie Hypoparathyroïdie Myopathie : Dystrophinopathie, sarcoglycanopathie LGMD : dysferlinopathies Myopathie métabolique (glycogène, CPT) Myopathie héréditaire (myofibrillaire, central core...) Myotonie Myosite : IBM Myopathie toxique Dénervation : maladie du motoneurone HyperCPKémie

28 Diagnostic des myalgies avec CPK élevées et/ou déficit moteur Question N 9 : QUEL BILAN? ELECTROMYOGRAMME SCANNER/ IRM MUSCULAIRE EPREUVE D EFFORT SPECTROPHOTOSCOPIE au P31 en IRM BIOPSIE MUSCULAIRE...

29 Scanner musculaire

30 RF IRM musculaire (Dion, Cherin ; J Rheum 2001) Cherin, Dion Rev Med Int 2004) VI VM S VL AL BB BL ST AM SM G G spin-echo T1 : IRM des deux cuisses, coupe axiale. Sujet normal : Le muscle est en hyposignal (gris foncé) relatif ; la graisse sous-cutanée est en hypersignal. Disposition anatomique des loges : - Loge ant.: RF : Rectus Femoris ; VL : Vastus Lateralis ; VM : Vastus Medialis ; VI : Vastus Intermedius ; S : Sartorius -Loge post. : BL : Biceps Longus ; BB : Biceps Brevis ; ST : Semi Tendinous ; SM : Semi Membranous -Loge des adducteurs : AM : Adductor Magnus, AL : Adductor Longus ; G : Gracilis ;

31 Myosites : intérêt de l IRM T1 Gado (Dion, Cherin ; J Rheum 2001) (Cherin, Dion Rev Med Int 2004) Fat-sat T2 T1 - STIR

32 s-ibm : IRM musculaire Gadolinium (STIR, Fat-Sat) : inflammation loges ant. Amyotrophie Infiltration graisseuse (Cherin, Dion, J. Rheum 2001)

33 Principales myopathies selon leur physiopathologie : 1) Myopathies acquises : 1) Inflammatoires (et infectieuses) 2) Toxiques et iatrogènes 3) Endocriniennes... 2) Myopathies congénitales et génétiques : Dystrophie musculaire : altération primaire, génétique, des fibres musculaires (ou de leur composant) disparition progressive de celles ci (Duchenne : dystrophine) Myopathies congénitales : développement foetal de la fibre musculaire perturbé, conduisant à des altérations de la structure interne des fibres (bâtonnet, central core, myotubulaire, centronucléaire...) Myopathies métaboliques : par dysfonctionnement de la voie de dégradation des sucres (glycogénoses), du métabolisme des graisses (lipidoses), ou de la chaîne respiratoire mitochondriale (myopathies mitochondriales), Myopathies par anomalie de l'excitabilité membranaire : syndromes myotoniques, paralysies périodiques

34 Myopathie héréditaire, lentement progressive : - diagnostic : transmission, répartition du déficit, ± myotonie, cardiopathie, BM : dystrophie, anomalies de la dystrophine, de l'adhaline ou apparentée. - principales entités : a) récessive liée à l'x (garçon atteint, mère transmettrice) * Duchenne (précoce et sévère) * Becker (plus tardive et moins sévère), autres dystrophinopathies en commun : pas d'atteinte faciale, gros mollets, cardiopathie, dystrophine ou apparentées. * Emery-Dreifuss : rétractions bicipitales, maladie de l'oreillette. b) autosomique dominante * myopathie fascio-scapulo-humérale : face, ceinture scapulaire, atteinte asymétrique * Steinert : face, myotonie, déficit distal et symétrique, cataracte, BAV, BdB c) autosomique récessive * dystrophie des ceintures, dystrophie maghrébine (déficit en adhaline), myopathie distale

35 Les syndromes myotoniques - diagnostic : ATCD familiaux, myotonie (retard à la décontraction musculaire), paramyotonie, atteinte plurisystémique, étude de l'adn, BM caractéristique. - principales entités : a) maladie de Steinert, (la plus fréquente) (myotonine kinase) b) myopathie proximale avec myotonie (PROMM) c) les myotonies congénitales : (canal chlore); d) paramyotonie de Von Eulenburg : dominante, aggravation de la myotonie à répétition du mvt et au froid, (mutation du gène du canal Na)

36 Ophtalmoplegie avec ± troubles bulbaires et/ou déficit ou fatigabilité des membres - diagnostic : profil évolutif, notion familiale, atteinte plurisystémique, test au tensilon, bloc NM à l EMG, dosage d'anticorps anti-rach, BM - principales entités : a) myasthénie b) myopathie mitochondriale c) myopathie oculopharyngée

37 Episodes paralytiques récidivants diagnostic : kaliémie au cours de la crise, antécédents familiaux, myotonie, BM, étude de l'adn principales entités : a) héréditaires à transmission dominante paralysie familiale hypokaliémique paralysie familiale hyperkaliémique: myotonie, mutation gène canal sodium, dans les 2 cas : vacuoles et agrégats tubulaires à la BM b) acquises hypokaliémique : diarrhée, vomissements, diurétiques, thyrotoxicose, hyperaldostéronisme hyperkaliémie : insuffisance rénale, insuffisance surrénale, apport exogène excessif...

38 Myalgies d effort :Voies métaboliques de production d énergie dans le muscle Créatine Créatine Phosphate CPK ATP ADP Lactate Énergie contraction Glycolyse anaérobie (II) Glycogène AG libres Phosphorylation oxydative Usine énergétique : mitochondrie (I) AMP H+ ammoniac MADA Cycle des purines MADA : Myoadenylate désaminase IMP : Inosine monophosphate AMP : Adénosine monophosphate ATP : Adénosine triphosphate IMP

39 Myalgies d effort :Voies métaboliques de production d énergie dans le muscle Créatine Créatine Phosphate CPK ATP ADP Lactate Énergie contraction Glycolyse anaérobie Glycogénose Glycogène AG libres Phosphorylation oxydative Usine énergétique : mitochondrie AMP H+ ammoniac Lipidose Myopathie Mitochond MADA Cycle des purines MADA : Myoadenylate désaminase IMP : Inosine monophosphate AMP : Adénosine monophosphate ATP : Adénosine triphosphate Autre IMP

40 Myolyse et/ou intolérance à l'effort diagnostic : recherche d'épisodes de nécrose musculaire aiguë (myolyse), épreuve d'effort (production d'acide lactique), BM : accumulation de glycogène ou de lipides, dosages enzymatiques. principales entités : a) glycogénoses : déficit en phosphorylase (Mac Ardle), phosphorylase kinase, enzymes de la glycolyse : myolyse, intolérance à l'effort bref, absence d'élévation des lactates à l'effort, surcharge en glycogène (BM) b) lipidoses : déficit en carnitine palmityl transférase : myolyse après jeûne et/ou effort prolongé, BM normale ou surcharge discrète en lipides, activité enzymatique diminuée (lymphocytes et muscle) c) myopathies mitochondriales : pas de myolyse, hyperlactacidémie, atteinte plurisystémique, BM : ragged red fibers. (RRF) d) autres déficits enzymatiques : myoadénylate déaminase, béta-oxydation, autres.

41 Myopathie acquise, rapidement évolutive - diagnostic : contexte, absence d ATCD familiaux, BM - principales entités : a) inflammatoires : - myosites infectieuses - myosites non infectieuses : - primitives - secondaires b) toxiques et iatrogènes : alcool + médicaments myotoxiques c) endocriniennes : hyperthyroïdie, hypothyroïdie, Cushing, hyperparathyroïdie

42 MYOSITES INFECTIEUSES PARASITES : Toxoplasmose Trichinose Toxocarose Cysticercose (Taenia solium) VIRUS : Virus influenzae et apparentés, Coxsackie A9, B2, B3, B5, Echovirus 9, adénovirus 21 Rétrovirus, CMV Poliomyélite, (syndrome de Kawasaki) BACTERIES : Leptospirose, Lyme, BGN, toxic shock syndrome, mycobactéries CHAMPIGNONS : Candida, Actinomycose, Coccidioïdomycose, Sporitrichose, Cryptoccocose

43 Myosite parasitaire Invasion musculaire par des larves de Trichinella Spiralis.

44 Myopathies Endocriniennes Hyperthyroïdie Hypothyroïdie (+++) Déficit en vitamine D Pathologie de l axe corticotrope Diabète Hyperparathyroïdie, désordres Ph/Ca Hypoparathyroïdie Insuffisance antéhypophysaire

45 VITAMINE D ET MUSCLE Vitamine D : améliore Fonction musculaire MI Réduit le risque de chute Effet sur la cellule musculaire 1,25 (OH) 2 D 3b : effet : Non Génomique Génomique 1000 sujets revus à 3 ans VDR Activation protéine Kinase C Disponibilité du Ca2+ cytosolique VDR Augmentation surface Fibres II Protéines de contraction? (Visser et al, JCEM 2003) Les PA qui ont un taux de 25-OHD < 25 nmol/l étaient plus susceptibles de perdre leur force de préhension à 3 ans. (Holick. Recent results cancer Res 2003: 163:3-28) Diminution du 25-OHD circulant : corrélé à diminution du temps de marche ou de réalisation de lever de chaise La vitamine D améliore le tonus musculaire en se fixant sur un récepteur musculaire spécifique (VDR) (Bischoff-Ferrari et al, J Bone Miner Research 2004)

46 Vitamine D : effets musculaires Hypovitaminose D et myalgies : Myalgies et tableau myopathique des ostéomalacies Sujet âgé : Réduction des chutes : Supplémentation en vitamine D améliore performances musculaires des sujets âgés carencés et réduit les chutes : Méta-analyses (Bischoff-Ferrari HA, JAMA 2004, Bischoff-Ferrari BMJ 2009), Cochrane. Surtout si dose > 800 UI/j (Broe KE, J Am Geriatr Soc 2007) L Hypovitaminose D favorise l infiltration graisseuse : Déficience en vitamine D favorise l accumulation de graisse dans les muscles et réduit la masse musculaire protéique et donc la force musculaire associée. (Oh JH, J Bone Joint Surg Br ; Gilsanz V J Clin Endocrinol Metab ; Tagliafico AS AJR 2010) Biopsies musculaires : expression du VDR dans les myocytes diminue avec l âge déficit en vitamine D : Favorise l atrophie musculaire des fibres de type II, La supplémentation en vitamine D améliore la force musculaire! OUI, à tout âge, y compris chez sujet jeune ayant déficience Moreira-Pfrimer LD Ann Nutr Metab ; Songpatanasilp T. J Med Assoc Thai ; Ward 2009 ; Foo LH J Nutr. 2009

47 Autres myopathies PRISE MEDICAMENTEUSE? Alcool D-pénicillamine Amphétamines Emétine Anesthésiques (H maligne) Fibrates Chloroquine/hydroxychloroquine Gemfibrozil Cocaïne Interféron, IL-2 Colchicine Lithium Corticoïdes L-tryptophane cimétidine Sotalol (b-bloquants) Cromolyne Statines Ciclosporine Zidovudine et analogues Danazol

48 Classification des myopathies toxiques Mitochondriale : AZT Myopathie par déficit en myosine : Corticoïdes Agents anesthésiants Rhabdomyolyse : Héroïne, cocaïne, toluène Venins de serpents Statines, fibrates Cyclosporine Myopathies dyskaliémiques : Diurétiques, laxatifs Myotonies : organophosphorés Myopathies vacuolaires : Colchicine, chloroquine Myosites : D-Pénicillamine, cimétidine, (statines?)

49 Myotoxicité et cérivastatine Août 2001 : cérivastatine retirée du marché par les laboratoires BAYER suite à des rhabdomyolyses sévères parfois fatales (52), surtout aux USA ( ) en association avec le gemfibrozil, et/ou aux dosages forts. Cérivastatine (Staltor*, Cholstat*) 0,1 mg 0,2 mg 0,3 mg 0,4 mg 0,8 mg Placebo N= (966) (1326) (1385) (2375) (1491) (1260) CPK élevées 0,9 % 0,7 % 0,8 % 1,0 % 2,3 % 0,2 % Myalgies 0,1 % 0,6 % 0,9 % 1,2 % 1,6 % 0,5 % USA Europe Japon Autre Total Rhabdomyolyse % 69 % 14 % 7 % 10 % 100 % Monothérapie fibrate Gemfibrozil 337

50 Prévalence des myopathies dans les études majeures d intervention des statines : Etudes Type de statines Groupe placebo Groupe statine (CK >10 ULN) (CK >10 ULN) 4 S Simva (20-40 mg) 1/2223 (0,05%) 6/221 (0,27%) CARE Prava (40 mg) 12/2078 (0,58%) 7/2081 (0,24%) LIPID Prava (40 mg) 10/4502 (0,22%) 8/4512 (0,18%) WOS Prava (40 mg) 1/3293 (0,03%) 3/3302 (0,09%) AFCAPS Lova (20-40 mg) 21/3301 (0,63%) 21/3304 (0,63%) Total 45/15397 (0,29%) 45/15420 (0,29%) Principe actif Dénomination Dosages disponibles Laboratoire ATORVASTATINE TAHOR 10, 40 mg PFIZER FLUVASTATINE FRACTAL 20, 40, 80 mg LP Pierre FABRE LESCOL 20, 40, 80 mg LP NOVARTIS PRAVASTATINE ELISOR 20, 40 mg BMS VASTEN 20, 40 mg AVENTIS SIMVASTATINE LODALES 5, 20, 40 mg SANOFI-SYNTHELABO ZOCOR 5, 20, 40 mg MSD

51 Epidémiologie Essais cliniques sur l efficacité cardio-vasculaire des statines : intolérance musculaire sous estimée : < 0,5 % Méta-analyse de 21 essais cliniques randomisés ( pts) : pas de différence vs palcebo [RR 0,99 (IC 95% : 0,96 1,03)] (Kashani A et al. Circulation. 2006; 114: )!!! Essais : patients à risques ou ATCD musculaires systématiquement exclus et réduction du risque d interaction médicamenteuse (Joy TR: Ann Intern Med, 2009) Etudes sur la tolérance musculaire des statines : 5 à 12 % 6,7 % chez pts non sélectionnés (Nichols GA, Koro CE. Clin Ther. 2007;29: ). 10,5 % à 12 mois : étude PRIMO (Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions) chez 7924 pts (Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14). Dose-dépendant : Méta-analyse pts : Risque x 10 si forte dose statine / dose modérée [RR 9,97 (IC 95% : 1,28 77,9), p = 0,028] (Silva M et al : Clin Ther. 2007; 29: ). L après cerivastatine? (Joy TR & Hegele RA : Ann Intern Med, 2009; 150 : )

52 Myopathies aux statines Myalgies : Siège : cuisses, jambiers et triceps S, les 2 Crampes, Fatigabilité musculaire à l effort 25 % : tendinopathie associée, svt diffuse Délai d apparition : Très variable Délai moyen : 6,5 mois : Quelques semaines à quelques années - Disparition Σ musculaire à l arrêt de la statine : - Moyenne : 2,3 ± 3,0 mois - qq jours à < 1 mois : 46 % des cas, - 2 à 6 mois : 36 %, - > 6 mois : 15% - ont persisté chez 3 % des cas. (Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: ) ( Hansen KE et al : Arch Intern Med 2006; 165: )

53 STATINES : FACTEURS FAVORISANTS LA MYOTOXICITE Aucun élément clinique ni biologique ne permet de prédire à l avance la survenue d une toxicité musculaire. Toutefois il existe des situations qui prédisposent à l atteinte musculaire, sans préjuger de sa sévérité : liées au patient, liées au traitement âge avancé sexe féminin ( x 3-4) insuffisance rénale, (foie?) Myopathie sous jacente Diabète Hypothyroïdie intervention chirurgicale consommation d alcool Traumatisme activité physique importante, pratique de sport intensif Dose élevée de statine (dosedépendant) (doses croissantes) interaction médicamenteuse +++ : - autres médicaments myotoxiques : gemfibrozil, acide nicotinique, fibrates... - médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 (3A4) : antirétroviraux, cyclosporine, amiodarone... - Clopidogrel (Joy TR & Hegele RA : Ann Intern Med, 2009; 150 : )

54 Toxicité musculaire selon la statine Etude PRIMO : prévalence de symptômes musculaires : Fluvastatine : 5,1 % (Fractal, Lescol) Rosuvastatine 6,6 % (Crestor) Pravastatine : 10,9 % (Elisor, Vasten) Atorvastatine : 14,9 % (Tahor) Simvastatine : 18,2 % (Zocor, Lodales) Rhabdomyolyse fatale (AERS : FDA Averse Event Reporting System) : Fluvastatine : pas de cas rapporté Pravastatine : 1 cas / 27,1 M de prescriptions Atorvastatine : 1 cas / 23,4 M Simvastatine : 1 cas / 8,3 M Lovastatine : 1 cas / 5,2 M Cerivastatine : 1 cas / prescriptions (Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14).

55 Options thérapeutiques en cas d intolérance musculaire des statines 1. Pas de dosage systématique de CPK 2. Recherche et Éviction des facteurs favorisants 3. Optimisation de la diététique hypocholestérolémiante (régime enrichi en stérols végétaux, en fibres solubles,...) 4. Essayer la même statine à faible dose 5. Changer de statine en augmentant progressivement la dose 6. Utiliser la fluvastatine, la moins puissante mais la mieux tolérée 7. Essayer une prise intermittente (non quotidienne) des statines de longue demi-vie : rosuvastatine (2,5 à 10 mg) : 1 à 3 fois par semaine ; atorvastatine (10 à 40 mg) : 3 fois par semaine 8. En cas de LDL-C au-delà de l objectif à la dose maximale tolérée, associer un second hypolipémiant : ézétimibe, acide nicotinique ou résine. 9. Levure de riz rouge (= Monacoline K = lovastatine : ne pas associer à une statine) 10. Supplémentation en coenzyme Q10 (200 mg/j)

56 MYOPATHIES DYSIMMUNES PRIMITIVES Polymyosite Dermatomyosite Myosite à inclusions SECONDAIRES GRANULOMATOSE Sarcoïdose MICI Thymome... CONNECTIVITES : MCTD, Lupus, Sjögren, sclérodermie... ANGEITES : PAN, Wegener... RHUMATISMES INFLAMMATOIRES Sarcoïdose, Idiopathique, MICI (Crohn, CBP, Whipple), connectivites (Sharp), angéites (Wegener), infection (BK, fungique, trichinose, toxoplasmose, parasitose), Thymome, carcinomes, xanthogranulomatoses, injection IM Artériole périmysiale : nécrose fibrinoïde du mur artériel occluant la lumière artérielle, entouré par un infiltrat inflammatoire

57 Myosite à inclusions (PM/DM : exclusivement proximal, bilatéral, symétrique) IBM : H > 60 ans, inst. insidieuse Proximal ET distal, bilatéral mais asymétrique et sélectif M.S. : biceps et triceps, fléchisseurs du poignet et des doigts M.I. : quadriceps et tibial antérieur, Amyotrophie +++

58 Myosite à inclusions Diagnostic = Biopsie Musculaire proximale s-ibm : vacuoles bordées (MO) Inflammation type PM Apparition retardée des vacuoles bordées!!! ME : Inclusions

59 Physiopathogénie des IBM s-ibm : dépôts dans les vacuoles bordées de protéine Aβ, Tau, ubiquitine, apo E, α-1- antichymotrypsine, préséniline, malondialdehyde, SOD1, αb-crystalline, protéine prion s-ibm : Rouge congo ou biréfringence verte : dépôts de protéine β amyloïde (ou protéine A4) = Plaques séniles de l Alzheimer

60 Myosite : déficit moteur proximal PM/DM : déficit moteur : proximal, bilatéral, symétrique, non sélectif intensité variable, amyotrophie et déficit distal tardifs myalgies : % carrefour pharyngé : % : Gravité +++ Myosite : PET-scan

61 DM : érythème photosensible

62 Sensitized CD8+ cytotoxic T cells recognize unidentified muscle antigens. Non-necrotic muscle fibers express class MHC-I molecules. = BM proximale MMP CD8+ CD8+ Cytokines Mol d adhésion MHC-I (Choi & Dalakas, Neurol 2000 Kieseier et col, Brain, 2001) - Cytokines : IL-1, IL-6, INF-γ, TNFα... - Chemokines : IL-8, MCP-1, RANTES, MIP-1α... - MMP : MMP2 et MMP9 -Adhesion mol.: L-selectine, integrines... (Lundberg, J NeuroImm 1995 De Bleecker, Neurol 2002 Choi & Dalakas, Neurol 2000)

63 PM : CD8+ cytotoxiques entourent, envahissent et détruisent les fibres musculaires non-nécrotiques CD8+ Tunellisation myocytaire Cytokines : - IL-1, IL-6 - INF-γ, TNFα... Chemokines : - IL-8, MCP-1 - RANTES - MIP-1α... Adhesion mol. - L-selectin, - integrins Métalloprotéinases - MMP-2, MMP-9 Intracellular polarization of perforin Restricted T-cell receptor (Cherin et al, J Rheum 1996) (Lundberg, J NeuroImm 1995 De Bleecker, Neurol 2002 Choi & Dalakas, Neurol 2000)

64 DM : inflammation périvasculaire Inflammation septale CD4/B MHC classe I Dépôts de MAC (C5bC9) Réduction capillaire Ischémie musculaire Atrophie périfasciculaire DM : microangiopathie intramusculaire, médiée par le complexe C5b-C9 : destruction des cellules endothéliales, pertes capillaires, ischémie muscle, nécrose des fibres et atrophie périfasciculaire

65 Exercice physique et myopathies Exercice régulier (3 / semaine) > S 12 : Augmentation FM, Augmentation masse musculaire (protéique) Réduction masse grasse Augmentation vascularisation Aug. Synthèse protéique de % Aug. Taux de GH & IGF-1 Active Cellules souches musculaires Aug. capacités mitochondriales Action synergique avec nutrition Réduit expression de gènes impliqués dans l inflammation (MHC-1F, HMGB1, IRAK3, IL2R, IL10R), et la fibrose (FGF1, CTGF, Collagènes IA et XIVA) Activité de Résistance ++ : Masse Non Grasse Activité d endurance : Poids Masse Grasse (Croley AN: J Appl Physiol ; Harris BA: Acta Physiol Scand ; Kosek DJ: J Appl Physiol. 2006) (Bemben et al., Med Sci Sports & Ex, 2003) (Hart L et al. Clin J Sport Med 2003) (Evans Clin Orthop 2002) IMAT Area change (cm 2 ) Effets de L exercice physique sur la masse adipeuse intramusculaire P < 0,05 Control Physical Activity (Goodpaster et al, GSA 2006)

66 Diagnostic des myalgies FREQUENCE DES DIFFERENTES ETIOLOGIES CHEZ 100 PATIENTS MYALGIQUES DIFFUS : exemple d un service de Médecine Interne AFFECTIONS NON ORGANIQUES : 54 % MYOPATHIES INFLAMMATOIRES : 12 % MYOPATHIES TOXIQUES : 11 % MYOPATHIES METABOLIQUES ET ENDOCRINIENNES : 7 % AFFECTIONS NEUROGENES : 5 % ORIGINE INFECTIEUSE : 1 % AUTRE MYOPATHIES : 5 % SANS ETIOLOGIE RETROUVEE : 15 %