MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Chlorhydrate trihydraté d irinotécan pour injection Antinéoplasique RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

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1 MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS juin 2011 d irinotécn pour injection Antinéoplsique RENSEIGNEMENS SOMMAIRES SUR LE PRODUI Voie d dministrtion Intrveineuse Forme posologique/ eneur Solution/ 20 mg/ml Ingrédients non médicinux cliniquement importnts Soritol. Pour otenir une liste complète, consulter l section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSIION E CONDIIONNEMEN. INDICAIONS E USAGE CLINIQUE Le d irinotécn pour injection est indiqué en ssocition vec d utres gents pour le trite ment de première intention du cncer métsttique du côlon ou du rectum. Le d irinotécn pour injection est églement indiqué en monothérpie en présence d un cncer métsttique du côlon ou du rectum qui récidivé ou évolué près un tritement à se de 5 fluorourcile. Le d irinotécn pour injection ne doit être dministré que sous l surveil lnce d un médecin connissnt ien l emploi des gents de chimiothérpie nticncéreuse. Le tritement pproprié des complictions n est possile qu à condition d voir otenu un dignostic déqut et d voir fcilement ccès à un étlissement de soins équipé pour fire fce à ce genre de sitution. Géritrie : Des données issues d études cliniques et phrmcocinétiques semlent indiquer que les ptients âgés de 65 ns ou plus doivent être suivis de près en rison d un risque ccru de dirrhée trdive dns cette popultion. En fonction du schém posologique sélectionné, il se peut qu il fille suivre des recommndtions posologiques prticulières pour ce groupe d âge (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, Popultions prticulières, Géritrie et POSOLOGIE E ADMINISRAION). Péditrie : L innocuité et l efficcité du chlorhydrte d irinotécn chez l enfnt n ont ps été étlies (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). CONRE INDICAIONS Le d irinotécn pour injection est contre indiqué en présence d une hypersensiilité u médicment, à l un des ingrédients du produit ou à un composnt du contennt. Pour otenir une liste complète, veuillez consulter l section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSIION E CONDIIONNEMEN de l monogrphie du produit. L dministrtion concomitnte du chlorhydrte d irinotécn et d ntifongiques zolés (kétoconzole, fluconzole, itrconzole), des inhiiteurs connus de l CYP3A4, est contre indiquée puisqu elle pourrit entrîner une exposition reltive ccrue u métolite ctif SN 38 et insi ugmenter l toxicité de l irinotécn. Chez les ptients recevnt du chlorhydrte d irinotécn et du kétoconzole en concomitnce, l exposition u SN 38 ugmenté d environ 110 %. Les ptients doivent cesser de prendre du kétoconzole u moins 1 semine vnt d morcer le tritement pr l irinotécn. En ce qui concerne les éventuelles interctions médicmenteuses vec d utres inhiiteurs ou inducteurs de l CYP3A4, voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS. Le chlorhydrte d irinotécn ne doit ps être dministré à des ptients présentnt une intolérnce héréditire u fructose, cr ce produit contient du soritol. Mises en grde et précutions importntes Le d irinotécn pour injection ne doit être dministré que sous l surveillnce d un médecin connissnt ien l emploi des gents de chimiothérpie nticncéreuse. Le chlorhydrte d irinotécn peut provoquer des dirrhées grves, précoces ou trdives, entrînnt une déshydrttion et un déséquilire électrolytique (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS et EFFES INDÉSIRABLES). Le chlorhydrte d irinotécn peut provoquer une typhlite, des colites ulcéreuse et ischémique, un iléus et des perfortions intestinles (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS et EFFES INDÉSIRABLES, Effects indésirles du médicment signlés depuis l commercilistion du produit). Le chlorhydrte d irinotécn peut provoquer une plsie médullire grve s ssocint à une neutropénie de grde 3 ou 4 (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS et EFFES INDÉSIRABLES). Générlités Ptients exposés à un risque prticulier : Les médecins doivent surveiller vec une extrême vigilnce les effets du chlorhydrte d irinotécn chez les ptients présentnt un piètre étt fonctionnel. Le chlorhydrte d irinotécn ne doit ps être dministré à des ptients ynt un indice fonctionnel de 3 ou de 4. Dns le cdre des essis cliniques visnt à comprer le chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV u 5 FU/LV, on oservé des fréquences plus élevées d hospitlistion, de neutropénie férile, d ccidents thromoemoliques, d ndon du trite ment dès le premier cycle et de mort prémturée chez les ptients trités dont l indice fonctionnel initil étit de 2 que chez ceux dont l indice fonctionnel initil étit de 0 ou de 1. Une surveillnce étroite est recommndée chez les ptients qui ont déjà reçu une rdiothérpie pelvienne/dominle de même que chez les personnes âgées, cr leur tolérnce ux effets toxiques du médicment pourrit être réduite. L utilistion du chlorhydrte d irinotécn n ps été étlie chez les ptients présentnt une dysfonction héptique grve (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, Fonction héptique/iliire/pncrétique). Il existe des interctions médic menteuses connues et soupçonnées (voir CONRE INDICAIONS, MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, Générlités, Interctions médicmenteuses ci dessous et INERACIONS MÉDICAMENEUSES). Interctions médicmenteuses : Inhiiteurs de l CYP3A4 L dministrtion concomitnte de chlorhydrte d irinotécn et d ntifongiques zolés (kétoconzole, fluconzole, itrconzole) est contre indiquée (voir CONRE INDICAIONS). L dministrtion concomitnte de chlorhydrte d irinotécn et d utres inhiiteurs de l CYP3A4 [p. ex., l cimé ti dine, les ntiiotiques de l clsse des fluoroquinolones (ciprofloxcine et norfloxcine chez les ptients dont l fonction rénle est ltérée) ou de l clsse des mcrolides (zithromycine, clrithromycine, érythromycine), le sulfte d tznvir, le jus de pmplemousse et les loqueurs des cnux clciques qui inhient l CYP3A4 (vérpmil, diltizem, nifédipine)] pourrit entrîner une exposition reltive ccrue u métolite ctif SN 38 et, pr conséquent, ugmenter l toxicité de l irinotécn (voir INERACIONS MÉDICAMENEUSES et POSOLOGIE E ADMINISRAION). L dose initile ppropriée de chlorhydrte d irinotécn n ps été déterminée dns les cs où il est dministré en concomitnce vec des inhiiteurs de l CYP3A4. Inducteurs de l CYP3A4 L dministrtion concomitnte de chlorhydrte d irinotécn et d inducteurs de l CYP3A4 (p. ex., millepertuis, phénytoïne, phénoritl, crmzépine, glucocorticostéroïdes et rifmpine) entrîne une réduction de l concentrtion plsmtique du métolite ctif SN 38, ce qui pourrit cuser une isse d efficcité (voir INERACIONS MÉDICAMENEUSES). L dose initile ppropriée de chlorhydrte d irinotécn n ps été déterminée dns les cs où il est dministré en concomitnce vec des inducteurs de l CYP3A4. Rdiothérpie : L dministrtion concomitnte de chlorhydrte d irinotécn vec l rdiothérpie n est ps recommndée. Extrvstion : Le d irinotécn pour injection s dministre en perfusion intrveineuse. Il fut veiller à éviter l extrvstion du produit. Il fut surveiller le point de perfusion fin de détecter tout signe d inflmmtion ou d utres effets indésirles. En cs d extrvstion, il est recommndé de rincer le point de perfusion à l eu stérile et/ou d ppliquer de l glce sur l zone ffectée. Crcinogenèse et mutgenèse Aucune étude n été menée sur l crcinogénicité. Chez des rtes ynt reçu de l irinotécn à rison de 2 mg/kg ou de 25 mg/kg pr voie i.v., une fois pr semine, pendnt 13 semines, et soumises à une période de récupértion de 91 semines, l vrition de l incidence de cs cominés de polypes du strom de l endomètre des cornes utérines et de srcomes du strom endométril en fonction de l dose révélé pge 1 of 12

2 une tendnce nettement linéire. L irinotécn et le SN 38 n ont ps été mutgènes lors des épreuves in vitro sur des ctéries (test d Ames). L irinotécn s est révélé clstogène tnt in vitro (errtions chromoso miques dns des cellules d ovire de hmster chinois) qu in vivo (test du micronoyu chez l souris). Pr conséquent, il se peut que le chlorhydrte d irinotécn cuse des lésions chromosomiques dns les spermtozoïdes humins; c est pourquoi les hommes trités pr chlorhydrte d irinotécn doivent dopter une méthode contrceptive efficce sur les conseils de leur médecin. Système crdiovsculire Pris dns leur ensemle, les ccidents thromoemoliques (dont l ngine de poitrine, l thromose rtérielle, l infrctus cérérl, l ccident vsculire cérérl, l thromophlé ite profonde, l emole dns un memre inférieur, l rrêt crdique, l infrctus du myocrde, l ischémie myocrdique, les ngiopthies périphériques, l emolie pulmonire, l mort suite, l thromophléite, l thromose et les troules vsculires) ont souvent été oservés chez les ptients trités pr chlor hy drte d irinotécn. L cuse précise de ces mnifesttions n ps pu être étlie. Voir églement EFFES INDÉSIRABLES, Effets indésirles du médicment oservés u cours des essis cliniques. Des ccidents ischémiques myocrdiques ont rrement été oservés chez des ptients trités pr chlor hy drte d irinotécn. Dns certins cs, on n ps pu exclure un lien de cuslité vec l dminis tr tion de chlorhydrte d irinotécn. Voir EFFES INDÉSIRABLES, Effets indésirles signlés depuis l commercilistion du produit. Système endocrinien et métolisme : Des cs d hyperglycémie ont été rpportés chez des ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn. Ces cs ont générlement été oservés chez des ptients diétiques ou ynt montré des signes d intolérnce u glucose vnt l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn (voir INERACIONS MÉDICAMENEUSES, Interctions médicment médicment, Dexméthsone). Appreil digestif Dirrhée : Le chlorhydrte d irinotécn peut provoquer une dirrhée précoce (survennt pendnt ou peu près l perfusion de chlorhydrte d irinotécn) ou trdive (survennt générlement plus de 24 heures près l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn) qui semle due à différents mécnismes. L dirrhée précoce est d origine cholinergique. Elle est générlement pssgère et n est que très rrement grve. Elle peut s ccompgner de symptômes de rhinite, de ptylisme, de myosis, de lrmoiements, de trns pir tion profuse, de ouffées vsomotrices et d hyperpéristltisme intestinl qui peut cuser des crmpes dominles. L dirrhée précoce peut être soulgée pr l dministrtion d tropine. L dministrtion prophy lctique ou thérpeutique d une dose de 0,25 à 1,0 mg d tropine, pr voie intrveineuse ou sous cutnée, doit être envisgée (à moins qu elle ne soit contre indiquée) (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION). L dirrhée trdive peut être de longue durée. Elle peut entrîner une déshydrttion, un déséquilire électro lytique ou une infection, et peut mettre l vie du ptient en dnger. On ne connît ps l physiopthologie de l dirrhée trdive. L dirrhée trdive, tous grdes confondus, est survenue chez 80 % des ptients. L dirrhée trdive doit être tritée rpidement pr lopérmide. Les ptients tteints de dirrhée doivent fire l ojet d une surveillnce étroite et d une rééquilirtion hydro électrolytique en cs de déshydrttion. Les ptients doivent suivre une ntiiothérpie (voir INERACIONS MÉDICAMENEUSES) en cs d occlusion intestinle, de fièvre ou de neutropénie grve. Après l première sénce de tritement, l sénce suivnte ne doit ps commencer tnt que le trnsit intestinl du ptient n est ps redevenu ce qu il étit vnt le tritement sns prise d un ntidirrhéique pendnt u moins 24 heures. En cs de dirrhée trdive grve du point de vue clinique (grde 2), il fut réduire les doses de chlorhydrte d irinotécn dministrées pr l suite (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION). ritement de l dirrhée trdive : Au déut de l chimiothérpie, il convient de remettre u ptient une quntité suffisnte de lopérmide et de ien lui en expliquer le mode d emploi. Il est recommndé de prendre le lopérmide pr voie orle sns trder fin de mîtriser et de triter l dirrhée, et d utiliser une dose supérieure à l dose usuelle. On ne conseille ps de prétritement pr lopérmide vnt l pprition de l dirrhée trdive. Dès le premier épisode de dirrhée trdive (c est à dire des selles ml moulées ou plus fréquentes), le ptient doit prendre 4 mg de lopérmide, puis 2 mg toutes les deux heures jusqu à ce que l dirrhée it dispru depuis u moins 12 heures. Pendnt l nuit, le ptient peut prendre 4 mg de lopérmide toutes les qutre heures. L emploi du lopérmide à de telles doses pendnt plus de 48 heures consécutives est déconseillé à cuse du risque d iléus prlytique. Mldie inflmmtoire de l intestin et/ou occlusion intestinle : On oservé des cs de colite compliquée d ulcértion, de signements, d occlusion intestinle et d infection. Des cs d occlusion intestinle non précédée de colite sont églement survenus. Le ptient tteint d une occlusion intestinle doit rpidement recevoir des ntiiotiques dns le cdre des soins de soutien (voir INERACIONS MÉDICAMENEUSES) et ne doit ps être trité pr irinotécn tnt que cette occlusion n est ps résolue. Nusées et vomissements : Le chlorhydrte d irinotécn des effets émétiques (voir EFFES INDÉSIRABLES). L dministrtion d un ntiémétique est recommndée vnt le déut du tritement pr chlorhydrte d irinotécn. Durnt les études cliniques portnt sur le schém d dministrtion hedomdire, cette démrche comportit le plus souvent l dministrtion de 10 mg de dexméthsone en ssocition vec un utre ntiémétique. Les gents ntiémétiques doivent être dministrés le jour du tritement, u moins 30 minutes vnt l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn. Le médecin doit églement considérer de prescrire un tritement ntiémétique que le ptient pourr prendre u esoin pr l suite. Appreil circultoire Le chlorhydrte d irinotécn est une cuse fréquente de neutropénie, de leucopénie et d némie, des ffections toutes potentiellement grves, et ne doit donc ps être dministré à des ptients souffrnt d insuffisnce médullire grve. Le tritement pr chlorhydrte d irinotécn doit être tem po ri re ment interrompu en cs de neutropénie férile ou si le nomre de polynucléires neutrophiles chute u dessous de 1,5 x 10 9 /L. Lorsque le nomre de polynucléires neutro philes remonte à plus de 1,5 x 10 9 /L, il fut réduire les doses suséquentes de chlorhydrte d irinotécn suivnt le degré de neutro pénie oservé (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION). Des cs de neutropénie profonde entrînnt l mort pr septicémie ont été rpportés chez des ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn. Les complictions neutro pé niques doivent être tritées rpidement u moyen d une ntiiothérpie (voir INERACIONS MÉDICAMENEUSES). L dministrtion systémtique d un fcteur de croissnce hém to poïé tique n est ps nécessire; toutefois, le médecin doit considérer l utilistion de tels fcteurs en présence de neutropénie notle sur le pln clinique (grde 2). Au cours d une étude, un risque ccru de neutropénie été oservé chez des ptients homozygotes pour l llèle UG1A1*28, qui ont reçu un tritement pr un seul gent, le chlorhydrte d irinotécn, à une dose de 350 mg/m 2. Chez les personnes porteuses de certins polymorphismes du gène codnt pour l UG1A1 (p. ex., génotype UG1A1*28/*28), l ctivité d UG1A1 est réduite, ce qui ugmente l concentrtion de SN 38, métolite ctif de l irinotécn (voir MODE D ACION E PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode d ction, Phrmcocinétique). Le risque de neutropénie de grde 4 été plus file chez les ptients porteurs de l llèle UG1A1*28 trités pr une ssocition thérpeutique comprennt des doses de chlorhydrte d irinotécn se situnt entre 100 et 180 mg/m 2 et du 5 FU/LV que celui noté lors d études menées sur l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn seul à des doses de 300 à 350 mg/m 2 (voir EFFES INDÉSIRABLES, Aperçu des effects indésirles u médicment, roules snguins). Pour tous les ptients, il fut envisger de modifier l dose selon l tolérnce du ptient u tritement (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION). Fonction héptique/iliire/pncrétique Des cs d élévtion des tux sériques de iliruine et d enzymes héptiques ont été signlés dns le cdre des essis cliniques et près l commercilistion du produit (voir EFFES INDÉSIRABLES). L utilistion de chlorhydrte d irinotécn en présence de dysfonction héptique notle n est ps étlie. Le chlorhydrte d irinotécn n ps été dministré en présence d une iliruinémie > 35 µmol/l, d un tux des trnsminses > 3 fois plus élevé que l limite supérieure normle en l sence de métstses héptiques ou > 5 fois cette limite en présence de métstses héptiques (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION). Lors d études cliniques comportnt une dministrtion hedomdire, le risque de mnifesttion d effets toxiques snguins de grde 3 ou 4 u premier cycle, comme l neutropénie, été plus élevé chez les ptients dont l iliruinémie totle de déprt étit légèrement élevée (de 17 à 35 µmol/l) que chez ceux dont l iliruinémie étit inférieure à 17 µmol/l. En outre, en présence d une nomlie de l glucurono conjugison de l iliruine (comme dns les cs de cholémie fmilile), le risque de dépression médullire peut être plus grnd pendnt le tritement pr chlorhydrte d irinotécn. On n oservé ucun lien entre l élévtion de l iliruinémie initile et l ugmenttion du risque de dirrhée trdive u cours des études comportnt une dministrtion hedomdire (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION). Système immunitire On signlé des réctions d hypersensiilité, dont des réctions nphylctiques ou nphylctoïdes grves (voir EFFES INDÉSIRABLES). L dministrtion de vccins vivnts ou vivnts tténués à des ptients devenus immunodéficients pr suite de l dministrtion d gents chimiothérpeutiques, y compris l irinotécn, peut occsionner des infections grves, prfois mortelles. Il fut éviter d dministrer des vccins vivnts ux ptients qui reçoivent de l irinotécn. Les vccins à virus inctivés ou tués peuvent cependnt leur être dministrés. outefois, l réponse vccinle peut être diminuée dns ces cs. Système nerveux roules de l prole : Dns le cdre du progrmme de phrmcovigilnce, on signlé des cs de troules de l prole (dysrthrie, égiement, chngement de l voix, troules d élocution, difficulté à prler) chez des ptients trités pr irinotécn. Dns certins cs, le troule de l prole étit ssocié à d utres symptômes, comme un engourdisse ment ou des picotements dns l lngue ou l ouche, ou encore à des symptômes ttriués u syndrome cholinergique, à une réction d hypersensiilité (llergie), à des mnifesttions vsculires cérérles ou à un néoplsme intrcrânien. Dns d utres cs, cependnt, le troule de l prole est survenu en l sence d utres symptômes et s est mnifesté de nouveu lors de perfusions suséquentes d irinotécn. De fçon générle, les troules de l prole sont pprus pendnt ou peu près l perfusion d irinotécn et se sont résorés spontné ment dns les minutes ou les heures qui ont pge 2 of 12

3 suivi l rrêt de l perfusion. L cuse des troules de l prole signlés chez les ptients trités pr irinotécn n ps été étlie. Effets sur l cpcité de conduire un véhicule et d utiliser des mchines : Il fut vertir les ptients que l dministrtion d irinotécn peut provoquer de l ftigue, des étourdissements et des troules de l vue, et les prévenir de ne ps conduire ni de fire fonctionner de mchines s ils éprouvent l un ou l utre de ces symptômes. Appreil rénl On oservé des élévtions de l crétininémie ou du tux d zote uréique du sng chez des ptients sous irinotécn. En générl, il s gissit de complictions d une infection ou des conséquences d une déshydrttion imputle ux nusées, ux vomissements ou à l dirrhée, qui constituent des effets indésirles fréquents et prfois intenses du tritement pr chlorhydrte d irinotécn. De rres cs de dysfonctionnement rénl lié u syndrome de lyse tumorle ont églement été rpportés. L influence de l insuffisnce rénle sur les prmètres phrmcocinétiques du chlorhydrte d irinotécn n ps été évluée. Appreil respirtoire Les cs de pneumopthie interstitielle se mnifestnt pr des infiltrts pulmonires sont rres u cours d un tritement pr chlorhydrte d irinotécn (voir EFFES INDÉSIRABLES). L pneumopthie interstitielle peut être mortelle. Les fcteurs de risque ynt un lien possile vec l pprition d une pneumopthie interstitielle sont notmment une ffection pulmonire préexistnte, l emploi de médicments pneumotoxiques, l rdiothérpie et les fcteurs de croissnce hémtopoïétique. Il fut exercer une surveillnce étroite chez les ptients présentnt des fcteurs de risque fin de déceler tout symptôme respirtoire éventuel vnt et pendnt le tritement pr irinotécn. Popultions prticulières Femmes enceintes : Le chlorhydrte d irinotécn s est révélé emryotoxique chez l rte et l lpine à l dose de 6 mg/kg/jour. Il est tértogène chez l rte à des doses supérieures à 1,2 mg/kg/jour et chez l lpine à l dose de 6 mg/kg/jour. Les ltértions fœtles liées à l exposition u médicment comprenient des nomlies externes et viscérles, et des ltértions et des nomlies du squelette. Le chlorhydrte d irinotécn peut être nocif pour le fœtus lorsqu il est dministré à l femme enceinte. Si l ptiente utilise le médicment pendnt l grossesse ou si elle devient enceinte pendnt le tritement, elle doit être informée des risques uxquels le fœtus est exposé. Il fut conseiller ux femmes ptes à concevoir d éviter toute grossesse pendnt qu elles sont tritées pr chlorhydrte d irinotécn. Femmes qui llitent : Chez l rte, on détecté de l rdioctivité dns le lit mternel dns les 5 minutes suivnt l dministrtion pr voie intrveineuse d irinotécn rdiomrqué. L rdioctivité étit jusqu à 65 fois plus élevée dns le lit mternel que dns le plsm 4 heures près l dministrtion. On ignore si l irinotécn est excrété dns le lit mternel. Comme de nomreux médicments sont excrétés dns le lit mternel et qu il existe un risque d effets indésirles grves pour le nourrisson, il est conseillé d interrompre l llitement pendnt le tritement pr chlorhydrte d irinotécn. Péditrie : L innocuité et l efficcité du chlorhydrte d irinotécn chez l enfnt n ont ps été étlies. Géritrie : Les ptients âgés de plus de 65 ns doivent fire l ojet d une surveillnce étroite en rison du risque ccru de dirrhée trdive dns cette popultion (voir EFFES INDÉSIRABLES). Chez les ptients âgés de 70 ns ou plus trités selon un schém d dministrtion toutes les 3 semines, l dose initile de chlorhydrte d irinotécn doit être de 300 mg/m 2 (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION). Surveillnce et épreuves de lortoire On recommnde d effectuer une surveillnce étroite du nomre de gloules lncs en rélisnt une formule leucocytire, le dosge de l hémogloine et l numértion des plquettes vnt l dministrtion de chque dose de chlorhydrte d irinotécn. L fonction héptique doit être vérifiée vnt le déut du trite ment puis tous les mois pr l suite, ou plus fréquemment si cel est indiqué d un point de vue clinique (voir EFFES INDÉSIRABLES). EFFES INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirles u médicment roules digestifs : Les nusées, les vomissements et l dirrhée sont des effets indésirles fréquents près le tritement pr chlorhydrte d irinotécn, effets qui peuvent être intenses. Les nusées et les vomissements surviennent hituellement pendnt ou peu près l perfusion de chlorhydrte d irinotécn. Durnt les études cliniques portnt sur le schém d dministrtion toutes les 3 semines, l intervlle médin d pprition de l dirrhée trdive étit de 5 jours près l perfusion de chlorhydrte d irinotécn. Pendnt les études qui portient sur le schém posologique hedomdire, cet intervlle étit de 11 jours près l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn. L dirrhée trdive, tous grdes confondus, est survenue chez environ 80 % des ptients. Chez les ptients qui recevient l dose hedomdire de 125 mg/m 2, l durée médine de l dirrhée trdive, tous grdes confondus, été de 3 jours, et de 7 jours pour les cs de grde 3 ou 4. Selon les résultts d une nlyse rétrospective, l fréquence en fonction de l âge des cs de dirrhée trdive de grde 3 ou 4 s est révélée significtivement plus élevée chez les ptients 65 ns que chez les < 65 ns. Cependnt, les résultts d une étude prospective portnt sur le tritement de ptients tteints d un cncer colorectl métsttique réfrctire à une chimiothérpie à se de 5 FU qui ont reçu du chlorhydrte d irinotécn en tritement cyclique à rison de 125 mg/m 2 pr semine (4 semines de tritement suivies de deux semines de repos) n ont ps révélé de différence sttistiquement significtive des tux de dirrhée trdive de grde 3 ou 4 survennt durnt le tritement entre les ptients de 65 ns et ceux de < 65 ns. Soulignons cependnt une husse sttistiquement significtive de l incidence des cs de dirrhée précoce de grde 3 ou 4 durnt le tritement chez les ptients de 65 ns comprtivement à ceux de < 65 ns. En outre, pour que le tritement soit tolérle chez les ptients de 65 ns, il fllu leur dministrer une dose hedomdire médine 10 % plus file qu ux ptients de < 65 ns. Au cours des essis cliniques préliminires effectués u Jpon, on recueilli des données selon lesquelles les ptients tteints d scite ou d épnchement pleurl considérle étient exposés à un plus grnd risque de neutropénie ou de dirrhée. roules snguins : Les effets snguins indésirles crctéristiques du chlorhydrte d irinotécn comprenient l neutro pénie, l leucopénie (notmment l lymphocytopénie) et l némie. L thromopénie grve est rre. Pendnt les essis portnt sur l dminis trtion hedomdire, l fréquence de neutropénie de grde 3 ou 4 étit significtive ment plus élevée chez les ptients ynt sui précédemment une rdiothérpie pelvienne ou dominle. Durnt les études portnt sur le schém posologique hedomdire, une neutropénie férile (neutropénie de grde 4 et fièvre de grde 2 ou plus, selon le NCI) est survenue chez 3,0 % des ptients. Seulement 5,6 % des ptients ont reçu du G CSF pour triter l neutropénie. Une némie de grde 3 ou 4 été oservée chez 6,9 % des ptients. Des trnsfusions snguines ont été effectuées chez 9,9 % des ptients. On n oservé ucune différence significtive liée à l âge ou u sexe des sujets en ce qui trit à l fréquence de neutropénie de grdes (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, POSOLOGIE E ADMINISRAION, Emploi du médicment en ssocition/en monothérpie schéms posologiques). Au cours des essis cliniques préliminires effectués u Jpon, on recueilli des données selon lesquelles les ptients tteints d scite ou d épnchement pleurl considérle étient exposés à un plus grnd risque de neutropénie ou de dirrhée. Chez les personnes présentnt certins polymorphismes de l UG1A1, comme l UG1A1*28, l ctivité de cette enzyme pourrit être réduite. Environ 10 % de l popultion nord méricine est homozygote pour l llèle UG1A1*28 (ussi ppelé génotype UG1A1 7/7). Au cours d une étude comportnt un seul volet menée chez 66 ptients ynt une tumeur solide ou des lymphomes qui ont reçu du chlorhydrte d irinotécn en monothérpie à une dose de 350 mg/m 2, une fois toutes les 3 semines, 3 ptients sur 6 présentnt le génotype UG1A1*28/*28 ont sui une neutropénie de grde 4, pr comprison à 3 ptients sur 24 porteurs du génotype UG1A1*1/*28, et à 0 ptient sur 29 présentnt le génotype UG1A1*1/*1 (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Le leu ci près montre l fréquence de neutropénie de grde 4 oservée u cours d une étude visnt à comprer l dminis trtion de l ssocition chlorhydrte d irinotécn (100 à 125 mg/m 2 )/5 FU/LV en olus (schém IFL), à l ssocition oxlipltine (85 mg/m 2 )/5 FU/LV en perfusion (schém FOLFOX4) et à l ssocition oxlipltine (85 mg/m 2 )/chlorhydrte d irinotécn (200 mg/m 2 ; schém IROX). ux de neutropénie de grde 4 pour le génotype UG1A1*28, pr tritement Génotype UG1A1 IFL n = 109 FOLFOX4 n = 285 IROX c n = 103 6/6 6,8 % (3/44) 19,4 % (26/134) 9,6 % (5/52) 6/7 11,1 % (6/54) 22,2 % (28/126) 15,0 % (6/40) 7/7 18,2 % (2/11) 36,0 % (9/25) 54,5 % (6/11) IFL : irinotécn à rison de 100 à 125 mg/m 2, puis leucovorine à 20 mg/m 2 et 5 FU à 400 mg/m 2 dministré en olus les jours 1, 8, 15 et 22, suivi pr une période sns tritement de 2 semines, à rison de cycles de 6 semines. FOLFOX4 : oxlipltine à 85 mg/m 2 le jour 1, leucovorine à 200 mg/m 2 les jours 1 et 2 et 5 FU à 400 mg/m 2 dministré en olus, suivi de 600 mg/m 2 dministré en perfusion pendnt 22 h les jours 1 et 2, à rison de cycles de 2 semines. c IROX : oxlipltine à 85 mg/m 2, puis irinotécn à 200 mg/m 2 dministré le jour 1, à rison de cycles de 3 semines. Au cours d une étude portnt sur le rôle du polymorphisme UG1A1*28 dns l pprition d une toxicité chez les ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn et 5 FU/LV en perfusion à des doses de 180 mg/m 2, 1 ptient sur 22 présentnt le génotype UG1A1*28/*28 sui une neutropénie de grde 4, pr comprison à 6 ptients sur 114 ynt le génotype UG1A1*1/*28 et à 2 ptients sur 114 porteurs du génotype UG1A1*1/*1. roules touchnt l orgnisme entier : L sthénie, l fièvre et les douleurs dominles représentent en règle générle les effets les plus fréquents de ce type. pge 3 of 12

4 Symptômes cholinergiques : Les ptients peuvent présenter des symptômes cholinergiques tels que l rhinite, le ptylisme, le myosis, les lrmoiements, l trnspirtion profuse, les ouffées vsomotrices et l hyperpéristltisme intestinl pouvnt provoquer des crmpes dominles et une dirrhée d pprition précoce. Si ces symptômes surviennent, ils se mnifestent pendnt ou peu près l perfusion du médicment. Ils semlerient ssociés à l ctivité nti cholines térse de l molécule mère, et leur survenue est plus prole à mesure que l dose d irinotécn ugmente. Ces symptômes pprissent le plus souvent u moment où l irinotécn tteint s concentrtion sérique mximle durnt l dministrtion prentérle. roules héptiques : Durnt les études cliniques portnt sur le schém d dministrtion hedomdire, des nomlies des tux des enzymes héptiques de grde 3 ou 4 ont été notées chez moins de 10 % des ptients. Ces effets sont survenus hituellement chez les ptients porteurs de métstses héptiques dignostiquées. roules cutnés : Des cs d lopécie ont été rpportés u cours du tritement pr chlorhydrte d irinotécn. On églement signlé des éruptions cutnées, mis elles n ont ps entrîné l rrêt du tritement. roules respirtoires : Les effets respirtoires grves sont rres. Des effets précoces, comme l dyspnée, ont été signlés (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Durnt les études cliniques portnt sur le schém d dministrtion hedomdire, plus de l moitié des ptients souffrnt de dyspnée vient des métstses pulmonires. On ignore quel est précisément le rôle des métstses pulmonires ou d utres ffections pulmonires préexistntes dns l dyspnée. Les cs de mldie interstitielle pouvnt mettre l vie du ptient en dnger, se mnifestnt pr une dyspnée, de l fièvre et des infiltrts pulmonires (ltértions réticulo nodulires visiles à l rdiogrphie thorcique), sont rres u cours d un tritement pr chlorhydrte d irinotécn. Ces effets ont générlement été oservés pendnt les études menées u Jpon, et il été difficile d évluer dns quelle mesure le chlorhydrte d irinotécn y contriué, cr les ptients étient églement porteurs de tumeurs pulmonires et certins vient une pneumopthie non cncéreuse préexistnte. roules du système nerveux : Des cs d insomnie et d étourdissements peuvent se produire, mis on ne considère générlement ps que ces effets soient directement liés à l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn. Il se peut que dns certins cs les étourdis sements constituent un symptôme d hypotension orthosttique chez les ptients en étt de déshydrttion (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). roules crdiovsculires : Une vsodilttion (ouffées vsomotrices) peut se produire pendnt l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn. Des cs de rdycrdie peuvent églement se mnifester; ces cs n ont nécessité ucune intervention u cours des études cliniques. Ces effets indésirles ont été ttriués u syndrome cholinergique qu on oserve prfois pendnt ou peu près l perfusion de chlorhydrte d irinotécn. Pris dns leur ensemle, les ccidents thromoemoliques ont été fréquents chez les ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn. L cuse précise de ces mnifesttions n ps pu être étlie. Hypersensiilité : On signlé des réctions d hypersensiilité, dont des réctions nphylctiques ou nphylctoïdes grves (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Effets indésirles du médicment oservés u cours des essis cliniques ritement pr l ssocition irinotécn/5 FU/LV : Au totl, 955 ptients tteints d un cncer métsttique du côlon ou du rectum ont suivi divers schéms thérpeutiques de chlorhydrte d irinotécn en ssocition vec le 5 FU/LV, de 5 FU/LV seul ou de chlorhydrte d irinotécn en monothérpie. Lors des deux études de phse III, 370 ptients ont reçu l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV, 362 ont reçu le 5 FU/LV seul et 223 ont reçu le chlorhydrte d irinotécn seul (voir le leu 5 sous POSOLOGIE E ADMINISRAION pour connître les schéms posologiques des tritements d ssocition recommndés). Lors de l étude 1, 49 (7,3 %) ptients sont morts dns les 30 jours suivnt le dernier tritement prévu u protocole : 21 (9,3 %) de ces ptients vient reçu l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV, 15 (6,8 %) vient reçu le 5 FU/LV seul et 13 (5,8 %) le chlorhydrte d irinotécn seul. Un certin nomre de cs de mortlité étient potentielle ment liés u tritement, notmment chez 2 (0,9 %) ptients ynt reçu l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV (2 cs de neutropénie férile ou de septicémie), 3 (1,4 %) ptients ynt reçu le 5 FU/LV seul (1 cs de neutropénie férile ou de septicémie, 1 cs d hémorrgie du SNC sur fond de thromopénie, 1 cs de cuse inconnue) et 2 (0,9 %) ptients ynt reçu le chlorhydrte d irinotécn seul (2 cs de neutropénie férile). On fit étt de l mort, toutes cuses confondues et dns les 60 jours suivnt le premier tritement prévu u protocole, de 15 (6,7 %) ptients qui vient reçu l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV, de 16 (7,3 %) ptients ynt reçu le 5 FU/LV seul et de 15 (6,7 %) ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn seul. Le tritement été ndonné en rison des effets indésirles pr 17 (7,6 %) ptients trités pr l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV, 14 (6,4 %) ptients trités pr le 5 FU/LV seul et 26 (11,7 %) ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn seul. Durnt l étude 1, les données reltives à l hospitlistion comprenient l hospitlistion en rison d effets indésirles reliés à l chimiothérpie insi qu en rison de complictions dues u cncer. Des 225 ptients ynt reçu le chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV, 113 (50,2 %) ont été hospitlisés, dont 68 (30,2 %) une fois, 28 (12,4 %) deux fois et les 17 utres (7,6 %), plus de deux fois. Des 223 ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn seul, 99 (44,4 %) ont été hospitlisés, dont 71 (31,8 %) une fois, 21 (9,4 %) deux fois et les 7 utres (3,1 %) plus de deux fois. Enfin, 86 (39,3 %) des 219 ptients trités pr le 5 FU/LV ont été hospitlisés, dont 60 (27,4 %) une fois, 20 (9,1 %) deux fois, et les 6 utres (2,7 %) plus de deux fois. Pendnt l étude 2, 10 (3,5 %) ptients sont morts dns les 30 jours suivnt le dernier tritement prévu : 6 (4,1 %) de ces ptients vient reçu l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV et 4 (2,8 %), le 5 FU/LV seul. Un cs de mortlité été considéré possilement lié u tritement : il est survenu chez un ptient trité pr l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV (0,7 %, septicémie neutro pé nique). On fit étt de l mort, toutes cuses confondues et dns les 60 jours suivnt le premier tritement prévu, de 3 (2,1 %) ptients qui vient reçu l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV et de 2 (1,4 %) ptients trités pr le 5 FU/LV seul. Le tritement été ndonné en rison des effets indési r les pr 9 (6,2 %) ptients qui recevient l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV et 1 (0,7 %) ptient trité pr le 5 FU/LV seul. Durnt l étude 2, les données reltives à l hospitlistion comprenient l hospitlistion en rison d effets indésirles reliés à l chimiothérpie. Des 145 ptients qui recevient l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV, 50 (34,5 %) ont été hospitlisés, dont 35 (24,1 %) une fois, 8 (5,5 %) deux fois et les 7 utres (4,8 %) plus de deux fois. Églement, 29 (20,3 %) des 143 ptients trités pr le 5 FU/LV ont été hospitlisés, dont 21 (14,7 %) une fois, 6 (4,2 %) deux fois et les 2 utres (1,4 %) plus de deux fois. Les effets indésirles les plus importnts du point de vue clinique (grdes ) pour les ptients recevnt un tritement à se de chlorhydrte d irinotécn étient l dirrhée, les nusées, les vomis se ments, l neutropénie et l lopécie. Dns le cs des ptients trités pr le 5 FU/LV, il s gissit de l dirrhée, de l neutro pénie, de l neutropénie férile et de l mucosite. Pendnt l étude 1, les cs de neutropénie de grde 4, de neutropénie férile (définie comme une fièvre de grde 2 et une neutropénie de grde 4) et de mucosite étient moins fréquents chez les ptients qui recevient l ssocition chlorhydrte d irinotécn/5 FU/LV une fois pr semine que chez ceux qui recevient le 5 FU/LV une fois pr mois. Dns les tleux 1 et 2, on dresse l liste des effets indésirles pertinents du point de vue clinique signlés pendnt les études 1 et 2, respectivement. leu 1 : Étude 1 Pourcentge (%) des ptients ynt eu des effets indésirles cliniquement notles pendnt les tritements d ssocition Effet indésirle OALIÉ des effets indésirles ROUBLES DIGESIFS Dirrhée d irinotécn + 5 FU/LV en olus x 4, toutes les 6 semines n = 225 Étude 1 5 FU/LV en olus, 1 fois pr jour x 5, toutes les 4 semines n = 219 d irinotécn, 1 fois pr semine x 4, toutes les 6 semines n = , ,7 99,6 45,7 trdive 84,9 22,7 69,4 13,2 83,0 31,0 grde 3 15,1 5,9 18,4 grde 4 7,6 7,3 12,6 précoce 45,8 4,9 31,5 1,4 43,0 6,7 Nusées 79,1 15,6 67,6 8,2 81,6 16,1 Douleurs dominles 63,1 14,6 50,2 11,5 67,7 13,0 Vomissements 60,4 9,7 46,1 4,1 62,8 12,1 Anorexie 34,2 5,8 42,0 3,7 43,9 7,2 Constiption 41,3 3,1 31,5 1,8 32,3 0,4 Mucosite 32,4 2,2 76,3 16,9 29,6 2,2 pge 4 of 12

5 leu 1 : Étude 1 Pourcentge (%) des ptients ynt eu des effets indésirles cliniquement notles pendnt les tritements d ssocition Effet indésirle ROUBLES SANGUINS d irinotécn + 5 FU/LV en olus x 4, toutes les 6 semines n = 225 Étude 1 5 FU/LV en olus, 1 fois pr jour x 5, toutes les 4 semines n = 219 d irinotécn, 1 fois pr semine x 4, toutes les 6 semines n = 223 Neutropénie 96,9 53,8 98,6 66,7 96,4 31,4 grde 3 29,8 23,7 19,3 grde 4 24,0 42,5 12,1 Leucopénie 96,9 37,8 98,6 23,3 96,4 21,5 Anémie 96,9 8,4 98,6 5,5 96,9 4,5 Neutropénie férile 7,1 14,6 5,8 hromocytopénie 96,0 2,6 98,6 2,7 96,0 1,7 Infection neutropénique ROUBLES OUCHAN L ORGANISME ENIER 1,8 0 2,2 Asthénie 70,2 19,5 64,4 11,9 69,1 13,9 Douleur 30,7 3,1 26,9 3,6 22,9 2,2 Fièvre 42,2 1,7 32,4 3,6 43,5 0,4 Infection 22,2 0 16,0 1,4 13,9 0,4 ROUBLES MÉABOLIQUES E NURIIONNELS Biliruine 87,6 7,1 92,2 8,2 83,9 7,2 ROUBLES CUANÉS Dermtite exfolitive 0,9 0 3,2 0,5 0 0 Éruption cutnée 19,1 0 26,5 0,9 14,3 0,4 Alopécie 43,1 26,5 46,1 ROUBLES RESPIRAOIRES Dyspnée 27,6 6,3 16,0 0,5 22,0 2,2 oux 26,7 1,3 18,3 0 20,2 0,4 Pneumonie 6,2 2,7 1,4 1,0 3,6 1,3 ROUBLES DU SYSÈME NERVEUX Étourdissements 23,1 1,3 16,4 0 21,1 1,8 Somnolence 12,4 1,8 4,6 1,8 9,4 1,3 Confusion 7,1 1,8 4,1 0 2,7 0 ROUBLES CARDIOVASCULAIRES Vsodilttion 9,3 0,9 5,0 0 9,0 0 Hypotension 5,8 1,3 2,3 0,5 5,8 1,7 Accidents thromoemoliques c 9,3 11,4 5,4 L grvité des effets indésirles repose sur les critères de toxicité communs du Ntionl Cncer Institute NCI CC (version 1.0). Perte totle des cheveux = grde 2 c Comprend : ngine de poitrine, thromose rtérielle, infrctus cérérl, ccident vsculire cérérl, thromophléite profonde, emole dns un memre inférieur, rrêt crdique, infrctus du myocrde, ischémie myocrdique, troules vsculires périphériques, emolie pulmonire, mort suite, thromophléite, thromose, troules vsculires. Remrque : L survenue simultnée de certines mnifesttions de toxicité (syndromes gstro intestinux et crdiovsculires) peut voir une incidence sur le tleu de toxicité. leu 2 : Étude 2 Pourcentge (%) des ptients ynt eu des effets indésirles cliniquement notles pendnt les tritements d ssocition Effet indésirle Étude 2 OALIÉ des effets indésirles ROUBLES DIGESIFS Dirrhée d irinotécn + 5 FU/LV en perfusion, jours 1 et 2, toutes les 2 semines n = FU/LV en perfusion, jours 1 et 2, toutes les 2 semines n = , ,2 trdive 72,4 14,4 44,8 6,3 grde 3 10,3 4,2 grde 4 4,1 2,1 Syndrome cholinergique 28,3 1,4 0,7 0 Nusées 66,9 2,1 55,2 3,5 Douleurs dominles 17,2 2,1 16,8 0,7 Vomissements 44,8 3,5 32,2 2,8 Anorexie 35,2 2,1 18,9 0,7 Constiption 30,3 0,7 25,2 1,4 Mucosite 40 4,1 28,7 2,8 ROUBLES SANGUINS Neutropénie 82,5 46,2 47,9 13,4 grde 3 36,4 12,7 grde 4 9,8 0,7 Leucopénie 81,3 17,4 42 3,5 Anémie 97,2 2,1 90,9 2,1 Neutropénie férile 3,4 0,7 hromocytopénie 32,6 0 32,2 0 Infection neutropénique 2,1 0 ROUBLES OUCHAN L ORGANISME ENIER Asthénie 57,9 9 48,3 4,2 Douleur 64,1 9,7 61,5 8,4 Fièvre 22,1 0,7 25,9 0,7 Infection 35,9 7,6 33,6 3,5 ROUBLES MÉABOLIQUES E NURIIONNELS Biliruine 19,1 3,5 35,9 10,6 ROUBLES CUANÉS Syndrome d enflure douloureuse des mins et des pieds 10,3 0,7 12,6 0,7 Signes cutnés 17,2 0,7 20,3 0 Alopécie c 56,6 16,8 ROUBLES RESPIRAOIRES Dyspnée 9,7 1,4 4,9 0 ROUBLES CARDIOVASCULAIRES Hypotension 3,4 1,4 0,7 0 Accidents thromoemoliques d 11,7 5,6 L grvité des effets indésirles repose sur les critères de toxicité communs du Ntionl Cncer Institute NCI CC (version 1,0). Comprend : rhinite, slivtion ccrue, myosis, lrmoiements, trnspirtion profuse, ouffées vsomotrices, crmpes dominles ou dirrhée (survennt pendnt ou peu près l perfusion de l irinotécn). c Perte totle des cheveux = grde 2 d Comprend : ngine de poitrine, thromose rtérielle, infrctus cérérl, ccident vsculire cérérl, thromophléite profonde, emole dns un memre inférieur, rrêt crdique, infrctus du myocrde, ischémie myocrdique, troules vsculires périphériques, emolie pulmonire, mort suite, thromophléite, thromose, troules vsculires. Remrque : L survenue simultnée de certines mnifesttions de toxicité (syndromes gstro intestinux et crdiovsculires) peut voir une incidence sur le tleu de toxicité. pge 5 of 12

6 Emploi de l irinotécn en monothérpie : Schém d dministrtion hedomdire Durnt trois études cliniques portnt sur le schém d dministrtion hedomdire, 304 ptients tteints d un cncer métsttique du côlon ou du rectum qui vit récidivé ou vit évolué près un tritement à se de 5 FU ont été trités pr chlorhydrte d irinotécn. Dix sept ptients sont morts u cours des 30 jours suivnt l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn. Dns 5 cs (1,6 %; 5/304), l mort pouvit être liée u médicment. Ces 5 ptients ont présenté plusieurs complictions médicles dont certines sont connues comme étnt des effets du chlorhydrte d irinotécn. Un de ces ptients est mort d une septicémie neutropénique sns fièvre. Une neutropénie férile, définie selon l clssifiction du NCI comme étnt une neutropénie de grde 4 et fièvre de grde 2 ou plus, ffecté 9 (3,0 %) utres ptients. Ces ptients se sont rétlis grâce ux soins de soutien. reize (4,3 %) ptients ont dû interrompre le tritement pr chlorhydrte d irinotécn en rison de complictions médicles. Des 304 ptients, 119 (39,1 %) ont été hospitlisés 156 fois en tout à cuse d effets indésirles, dont 81 (26,6 %) en rison de réctions jugées liées à l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn. Les risons principles de l hospitlistion liée u tritement étient l dirrhée, vec ou sns nusées et/ou vomissements (18,4 %); l neutropénie ou l leucopénie, vec ou sns dirrhée et/ou fièvre (8,2 %); et les nusées et/ou les vomissements (4,9 %). On dpté l posologie du chlorhydrte d irinotécn pendnt le cycle de tritement et u cours des cycles ultérieurs en fonction de l tolérnce de chque ptient. L première dose dministrée u cours d u moins un cycle de tritement pr chlorhydrte d irinotécn été réduite chez 67 % des ptients qui recevient u déprt une dose initile de 125 mg/m 2. Il fllu réduire l dose dns 32 % des cycles de tritement entrepris à l dose initile de 125 mg/m 2. Les risons le plus fréquemment invoquées pour réduire l dose étient l dirrhée trdive, l neutropénie et l leucopénie. Le leu ci dessous présente les effets indésirles survenus chez les 304 ptients ynt prticipé ux trois études. leu 3 : Effets indésirles survenus chez > 10 % des 304 ptients ynt déjà reçu un tritement contre un cncer métsttique du côlon ou du rectum Appreil ou système et effets indésirles ROUBLES DIGESIFS % de ptients signlnt l effet du NCI du NCI Dirrhée (trdive)* 87,8 30,6 7 à 9 selles/jour (grde 3) (16,4) 10 selles/jour (grde 4) (14,1) Nusées 86,2 16,8 Vomissements 66,8 12,5 Anorexie 54,9 5,9 Dirrhée (précoce) 50,7 7,9 Constiption 29,9 2,0 Fltulence 12,2 0 Stomtite 11,8 0,7 Dyspepsie 10,5 0 ROUBLES SANGUINS Leucopénie 63,2 28,0 Anémie 60,5 6,9 Neutropénie 53,9 26,3 0,5 à < 1,0 x 10 9 /L (grde 3) (14,8) < 0,5 x 10 9 /L (grde 4) (11,5) ROUBLES OUCHAN L ORGANISME ENIER Asthénie 75,7 12,2 Crmpes/douleurs dominles 56,9 16,4 Fièvre 45,4 0,7 Douleur 23,7 2,3 Céphlées 16,8 0,7 Dorslgie 14,5 1,6 Frissons 13,8 0,3 Infection mineure 14,5 0 Œdème 10,2 1,3 Bllonnements 10,2 0,3 leu 3 : Effets indésirles survenus chez > 10 % des 304 ptients ynt déjà reçu un tritement contre un cncer métsttique du côlon ou du rectum Appreil ou système et effets indésirles ROUBLES MÉABOLIQUES E NURIIONNELS % de ptients signlnt l effet du NCI du NCI poids corporel 30,3 0,7 Déshydrttion 14,8 4,3 phosphtses lclines 13,2 3,9 ALA 10,5 1,3 ROUBLES CUANÉS Alopécie 60,5 s.o. rnspirtion 16,4 0 Éruption cutnée 12,8 0,7 ROUBLES RESPIRAOIRES Dyspnée 22,0 3,6 toux 17,4 0,3 Rhinite 15,5 0 ROUBLES DU SYSÈME NERVEUX Insomnie 19,4 0 Étourdissements 14,8 ROUBLES CARDIOVASCULAIRES Vsodilttion (ouffées vsomotrices) 11,2 0 L grvité des effets indésirles repose sur les critères de toxicité communs du Ntionl Cncer Institute NCI CC (version 1.0). * Survennt > 24 heures près l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn Survennt 24 heures près l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn Infections des voies respirtoires supérieures principlement Sns ojet; perte totle des cheveux = grde 2 du NCI Schém d dministrtion toutes les 3 semines En tout, 535 ptients tteints d un cncer métsttique du côlon ou du rectum qui vit évolué à l suite d un tritement pr le 5 FU ont prticipé ux deux études de phse III : 316 ptients ont reçu le chlorhydrte d irinotécn, 129, le 5 FU et les 90 utres ont reçu les meilleurs soins de soutien qui soient. Onze ptients (3,5 %) trités pr chlorhydrte d irinotécn sont morts u cours des 30 premiers jours de tritement. Dns 3 cs (1 %, 3/316), l mort étit possilement ssociée u tritement pr chlorhydrte d irinotécn et été respectivement ttriuée à une infection neutropénique, à une dirrhée de grde 4 et à une sthénie. Un ptient (0,8 %, 1/129) trité pr le 5 FU est mort u cours des 30 premiers jours de tritement; s mort été ttriuée à une dirrhée de grde 4. Des effets indésirles grves ont exigé l hospitlistion de 55 % (295/535) des ptients u moins une fois, dont 60 % (188/316) de ceux qui recevient chlorhydrte d irinotécn, 63 % (57/90) de ceux qui recevient les meilleurs soins de soutien, et 39 % (50/129) des sujets qui recevient un tritement à se de 5 FU. Les effets indésirles ont entrîné l ndon du tritement chez 8 % (25/316) des ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn et 7 % (9/129) de ceux recevnt un tritement à se de 5 FU. Le leu suivnt présente les effets indésirles de grdes signlés chez les 535 prticipnts ux 2 études (V301 et V302) portnt sur le schém d dministrtion toutes les trois semines. leu 4 : Pourcentge des ptients ynt eu des effets indésirles de grde 3 ou 4 pendnt les études comprtives portnt sur l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn toutes les 3 semines Effet indésirle OALIÉ des effets indésirles de grde 3 ou 4 ROUBLES DIGESIFS Étude V301 d irinotécn n = 189 MSS* n = 90 d irinotécn n = 127 Étude V302 5 FU n = ,4 66,7 69,3 54,3 Dirrhée 21,7 5,6 22,0 10,9 Vomissements 13,8 7,8 14,2 4,7 Nusées 13,8 3,3 11,0 3,9 Douleurs dominles 13,8 15,6 8,7 7,8 Constiption 9,5 7,8 7,9 6,2 Anorexie 5,3 6,7 5,5 3,9 Mucosite 1,6 1,1 2,4 5,4 pge 6 of 12

7 leu 4 : Pourcentge des ptients ynt eu des effets indésirles de grde 3 ou 4 pendnt les études comprtives portnt sur l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn toutes les 3 semines Effet indésirle ROUBLES SANGUINS Leucopénie/ neutropénie Étude V301 d irinotécn n = 189 MSS* n = 90 d irinotécn n = 127 Étude V302 5 FU n = ,2 0 14,2 2,3 Anémie 7,4 6,7 6,3 3,1 Hémorrgie 5,3 3,3 0,8 3,1 hromocytopénie 1,1 0 3,9 1,6 Infection sns neutropénie de grde 3/4 vec neutropénie de grde 3/4 Fièvre sns neutropénie de grde 3/4 vec neutropénie de grde 3/4 ROUBLES OUCHAN L ORGANISME ENIER 8,5 3,3 0,8 3,9 1,1 0 1,6 0 2,1 1,1 1,6 0 2,1 0 3,9 1,6 Douleur 18,5 22,2 16,5 13,2 Asthénie 14,8 18,9 13,4 11,6 SYNDROME CHOLINERGIQUE ROUBLES MÉABOLIQUES E NURIIONNELS 12,2 0 1,6 0 roules héptiques 8,5 6,7 8,7 6,2 ROUBLES CUANÉS Syndrome d enflure douloureuse des mins et des pieds 1,6 0 0,8 4,7 Signes cutnés 3,1 ROUBLES 10,1 7,8 4,7 7 RESPIRAOIRES ROUBLES DU SYSÈME NERVEUX** ROUBLES CARDIO VASCULAIRES 12,2 13,3 8,7 3,9 8,5 3,3 3,9 1,6 AURE 31,7 27,8 11,8 14 L grvité des effets indésirles repose sur les critères de toxicité communs du Ntionl Cncer Institute NCI CC (version 1.0). * MSS = meilleurs soins de soutien qui soient Un des schéms suivnts, comportnt l emploi du 5 FU, été utilisé : (1) Leucovorine, 200 mg/m 2 en perfusion de 2 heures; ensuite 5 FU en olus i.v. de 400 mg/m 2 ; puis 5 FU, 600 mg/m 2 en perfusion continue de 22 heures, les jours 1 et 2, toutes les 2 semines. (2) 5 FU à rison de 250 à 300 mg/m 2 /jour en perfusion continue étlée jusqu à l pprition de signes de toxicité. (3) 5 FU à rison de 2 à 3 g/m 2 /jour en perfusion de 24 heures chque semine pendnt 6 semines vec ou sns leucovorine, à rison de 20 à 500 mg/m 2 /jour pr voie i.v. chque semine pendnt 6 semines, suivi de 2 semines de repos vnt le cycle suivnt. Les troules héptiques comprennent des mnifesttions telles que l scite et l ictère. Les signes cutnés comprennent des mnifesttions telles que l éruption cutnée. Les troules respirtoires comprennent des mnifesttions telles que l dyspnée et l toux. ** Les troules du système nerveux comprennent des mnifesttions telles que l somnolence. Les troules crdiovsculires comprennent des mnifesttions telles que les dysrythmies, l ischémie et le dysfonctionnement crdique mécnique. Prmi les utres mnifesttions, citons les trumtismes ccidentels, l héptoméglie, les syncopes, les vertiges et l perte de poids. Effets indésirles du médicment signlés depuis l commercilistion du produit Les effets ci près ont été signlés pendnt l utilistion de chlorhydrte d irinotécn en prtique clinique, depuis s commercilistion. De rres cs de colite, y compris de typhlite, de colite ulcéreuse et de colite ischémique, ont été oservés. Les complictions possiles sont une occlusion intestinle ou des mnifesttions décrites comme un mégcôlon toxique, des ulcères, des signements, une ostruction et une infection. De rres cs de perfortion de l intestin ont été rpportés. Des cs d occlusion intestinle non précédée d une colite se sont ussi produits. Une nti io thérpie doit être morcée dns les plus refs délis chez les ptients souffrnt d une occlusion intestinle (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Des cs de hoquet ont églement été signlés. Une hypontrémie liée surtout à l dirrhée et ux vomissements été oservée dns de rres cs. Des rpports font mention d élévtions des tux sériques de trnsminses (ASA et ALA), de gmm glutmyl trnsférse (GG) et de iliruine en l sence de métstses héptiques évolutives, insi que de rres cs de pncrétite symptomtique ou d élévtions symptomtiques des tux d enzymes héptiques. Des cs peu fréquents d insuffisnce rénle, d hypotension ou de collpsus crdiovsculire sont survenus chez des ptients ynt présenté des épisodes de déshydrttion liée à l dirrhée et/ou ux vomissements, ou ynt souffert de septicémie (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Des effets précoces, tels que des contrctions ou des crmpes musculires et une presthésie, ont été signlés. Les effets respirtoires grves sont rres. Les cs de pneumopthie interstitielle se mnifestnt pr des infiltrts pulmonires sont peu fréquents pendnt un tritement pr l irinotécn. Des effets précoces tels qu une dyspnée ont été rpportés (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). On oservé des ccidents ischémiques du myocrde, mortels dns certins cs, chez des ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn. L mjorité des ptients touchés vient déjà une mldie crdique, d utres fcteurs de risque connus de mldie crdique et/ou étient trités en concomitnce pr un utre ntinéoplsique cytotoxique (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Des troules de l prole ont été signlés chez des ptients trités pr l irinotécn. Voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, Système nerveux. INERACIONS MÉDICAMENEUSES Aperçu Le chlorhydrte d irinotécn est trnsformé en un métolite ctif, le SN 38, pr une croxyles térse et il est oxydé en deux métolites reltivement inctifs (APC et NPC) pr l CYP3A4. Le SN 38 est converti pr glucurono con jugison en un conjugué inctif (voir MODE D ACION E PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Phrmcocinétique). Des interctions phrmcocinétiques médicment médicment et médicment here médicinle sont connues (voir le leu ci dessous). L pluprt de ces interctions ont été ttriuées à l inhiition ou à l induction de l CYP3A4, même si on croit que de nomreux mécnismes pourrient y contriuer (induction/inhiition de l croxylestérse, de l UDP glucuronyl trnsférse 1A1 et des sustnces de trnsport des médicments). D près les résultts d études sur les interctions médicmenteuses in vitro, l iotrnsformtion de l irinotécn en son métolite ctif SN 38 pr les croxylestérses n est ps inhiée pr le 5 fluorourcile (5 FU). Les données tirées d une étude clinique de phse I portnt sur l dministrtion du chlorhydrte d irinotécn, du 5 FU et de l leucovorine (LV) à 26 ptients porteurs de tumeurs solides indiquent que l élimintion de l irinotécn et de son métolite ctif SN 38 n est ps modifiée de fçon sustntielle lorsque ces médicments sont dministrés en concomitnce. Aucune étude sur les interctions médic men teuses in vivo ou in vitro n été effectuée pour évluer l influence de l irinotécn sur l élimintion du 5 FU et de l LV. L dministrtion concomitnte de chlorhydrte d irinotécn vec des inhiiteurs de l CYP3A4 [tels que l cimétidine, les ntiiotiques de l clsse des mcrolides (zithromycine, clrithromycine, érythromycine), les ntifongiques zolés (luconzole, kétoconzole, itrconzole), le jus de pmplemousse et les loqueurs des cnux clciques qui inhient l CYP3A4 (vérpmil, diltizem, nifédipine)] pourrit entrîner une synthèse sensilement ccrue du SN 38 et des effets toxiques. Une telle interction été oservée chez des cncéreux recevnt en concomitnce du chlorhydrte d irinotécn et du kétoconzole, un inhiiteur puissnt de l CYP3A4. Chez ces ptients, l exposition reltive à l APC, un métolite otenu pr l ction de l CYP3A4, étit réduite de 87 %, tndis que l exposition reltive u métolite ctif SN 38 étit ugmentée de 100 %. L exposition ux fluoroquinolones, telles que l ciprofloxcine ou l norfloxcine, peut être ccrue chez les ptients dont l fonction rénle est ltérée pr suite d une déshydrttion ou de complictions d un cncer colorectl. Chez ces ptients, l dministrtion concomitnte de chlorhydrte d irinotécn et d nti iotiques de l clsse des fluoroquinolones, qui inhient l CYP3A4, pourrit cuser une exposition ccrue u SN 38 et ugmenter l toxicité de l irinotécn. En outre, l dministrtion concomitnte de chlorhydrte d irinotécn et d inducteurs de l CYP3A4 (tels que l crmzépine, le phénoritl, l phénytoïne, les glucocorticostéroïdes et le millepertuis) entrîne une réduction de l concentrtion plsmtique du métolite ctif SN 38, ce qui pourrit voir un effet nuisile sur l issue du tritement. Une telle interction été oservée chez des cncéreux recevnt en concomitnce du chlorhydrte d irinotécn et du millepertuis, et du chlorhydrte d irinotécn et de l phénytoïne. Il fut ussi consulter les renseignements posologiques sur les médicments concomitnts pour repérer les risques d interctions possiles. pge 7 of 12

8 Interctions médicment médicment Interctions phrmcocinétiques Inhiiteurs de l CYP3A4 Antifongiques zolés : kétoconzole fluconzole, itrconzole Cimétidine Antiiotiques de l clsse des fluoroquinolones : ciprofloxcine, norfloxcine Antiiotiques de l clsse des mcrolides : zithromycine, clrithromycine, érythromycine Bloqueurs des cnux clciques : diltizem, vérpmil, nifédipine Jus de pmplemousse Ref Effet Commentire d ordre clinique EC Husse d environ 110 % du SN 38 Bisse d environ 90 % de l APC Sulfte d tznvir Voir l monogrphie de l tznvir et les renseignements ci près Inducteurs de l CYP3A4 Anticonvulsivnts : crmzépine, phénoritl, phénytoïne Millepertuis Glucocorticoïdes : dexméthsone Rifmpine EC, C C Diminution de ~ 60 % de l irinotécn Diminution de ~ 75 % du SN 38 Diminution de ~ 40 % du SN 38 Risque de toxi cité ccrue Voir CONRE INDICAIONS. Voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS. Risque d efficcité moindre Voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, et Interctions médicment here médicinle ci dessous. Niveu de preuve; C = description de cs, EC = essi clinique, = théorique L dose initile ppropriée pour les ptients prennt des médicments ynt un effet, connu ou prole, sur l cinétique du chlorhydrte d irinotécn n ps été définie formellement. L dministrtion concomitnte d ntifongiques zolés et d irinotécn est contre indiquée, et les ptients doivent cesser de prendre du kétoconzole u moins 1 semine vnt le déut de leur tritement pr chlorhydrte d irinotécn (voir CONRE INDICAIONS). Les ptients ne doivent ps oire de jus de pmplemousse durnt le tritement. Si l prise d nticonvulsivnts est nécessire, le recours à des nticonvulsivnts non inducteurs enzymtiques, comme tritement initil ou de remplcement, doit être envisgé u moins une semine vnt le déut du tritement pr chlorhydrte d irinotécn chez les ptients concernés. L dministrtion concomitnte d irinotécn vec du sulfte d tznvir, un inhiiteur de l CYP3A4 et de l UG1A1, risque d ugmenter l exposition systémique u SN 38, le métolite ctif de l irinotécn. Les médecins doivent tenir compte de cette rélité lorsqu ils dministrent ces médicments en concomitnce (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Interctions phrmcodynmiques : Antinéoplsiques : On peut s ttendre à ce que les effets indésirles du chlorhydrte d irinotécn, tels que l dépression médullire et l dirrhée, soient ggrvés pr l ssocition d utres ntinéoplsiques ynt des effets indésirles similires. Lxtifs : On peut s ttendre à ce que l fréquence ou l intensité de l dirrhée soient ggrvées pr l emploi de lxtifs pendnt le tritement pr chlorhydrte d irinotécn. Diurétiques : L dministrtion de diurétiques doit être surveillée de près, à cuse du risque de déshydrttion consécutive ux vomissements et/ou à l dirrhée entrînés pr chlorhydrte d irinotécn. Le médecin pourrit envisger de suspendre l prise de diurétiques pendnt l dministrtion du chlorhydrte d irinotécn, et doit le fire solument en présence de vomissements ou de dirrhée. Dexméthsone : On signlé des cs de lymphocytopénie chez des ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn. Il est possile que l proilité de cet effet it été ccrue pr l dministrtion de dexméthsone en prophylxie des vomissements. Cependnt, les comptes rendus ne font étt d ucune infection opportuniste grve, et ucune compliction n été imputée précisément à l lymphocytopénie. Des cs d hyperglycémie ont été rpportés chez des ptients trités pr chlorhydrte d irinotécn. Cet effet générlement été oservé chez des ptients ynt des ntécédents de diète sucré ou d intolérnce u glucose vnt l dministrtion de chlorhydrte d irinotécn. Il est prole que l dexméthsone, dministrée à titre d gent ntiémétique, it contriué à l pprition de l hyperglycémie chez certins ptients. Prochlorpérzine : L fréquence d cthisie dns les études cliniques portnt sur le schém d dministrtion hedomdire étit plus élevée (8,5 %, 4 ptients sur 47) qund l prochlorpérzine étit dministrée le même jour que le chlorhydrte d irinotécn que lorsque ces deux médicments étient dministrés des jours différents (1,3 %, 1 ptient sur 80). outefois, l fréquence de 8,5 % se situe dns l intervlle signlé en ce qui trit u tritement pr l prochlorpérzine dministré dns le cdre de l prémédiction d utres chimiothérpies. Agents de locge neuromusculire : On ne peut écrter l possiilité d une interction entre le chlorhydrte d irinotécn et les gents de locge neuromusculire. Comme d utres médicments dotés d une ctivité nti cho lines térse, l irinotécn peut prolonger le locge neuromusculire engendré pr le suxméthonium et exercer un effet ntgoniste sur le locge neuromusculire otenu vec des médicments non dépolrisnts. Interctions médicment here médicinle Millepertuis : Chez les ptients prennt du chlorhydrte d irinotécn et du millepertuis en concomitnce, l exposition u métolite ctif SN 38 est réduite d environ 40 %. L prise de millepertuis doit être interrompue u moins une semine vnt le premier cycle de chlorhydrte d irinotécn (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Interctions médicment épreuves de lortoire On ne connît ps d interction entre le chlorhydrte d irinotécn et les épreuves de lortoire. POSOLOGIE E ADMINISRAION Considértions posologiques Recommndtions communes pour les schéms d dministrtion du chlorhydrte d irinotécn pour injection en ssocition et en monothérpie Emploi non recommndé chez les ptients présentnt les crctéristiques suivntes (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS) tux de iliruine sérique > 35 µmol/l, tux de trnsminses > 3 fois l limite supérieure de l normle (LSN) en l sence de métstses héptiques, ou tux de trnsminses > 5 fois l LSN en présence de métstses héptiques; indice fonctionnel ECOG de 3 ou de 4. Épreuves de lortoire recommndées (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS) vnt/pendnt le tritement : numértion des gloules lncs et formule leucocytire, hémogloine et numértion plquettire vnt chque dose; épreuves de l fonction héptique vnt le déut du tritement, puis tous les mois ou selon les circonstnces cliniques. Réduction à envisger chez les ptients (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS) âgés de 70 ns; ynt déjà sui une rdiothérpie pelvienne/dominle; ynt un indice fonctionnel de 2; ynt des tux de iliruine modérément élevés (entre 17 et 35 µmol/l); présentnt une cholémie fmilile. Schéms posologiques, modifictions posologiques et report du tritement Les ptients doivent fire l ojet d une surveillnce étroite en vue du repérge de signes de toxicité et doivent être évlués vnt chque tritement. Les schéms et les modifictions posologiques sont résumés dns les leux 5 et 6 pour l emploi du produit en ssocition et dns les tleux 7 et 8 pour son utilistion en monothérpie. Les modifictions posologiques doivent être fonction des pires mnifesttions ntérieures de toxicité. L sénce suivnte ne doit ps commencer tnt que le trnsit intestinl du ptient n est ps redevenu ce qu il étit vnt le tritement sns prise d un ntidirrhéique pendnt u moins 24 heures. En cs de dirrhée cliniquement importnte (grde 2), de crmpes dominles ou de neutropénie le jour de l dministrtion du produit, le tritement doit être reporté jusqu à ce que le ptient soit rétli, et les doses suséquentes doivent être réduites. Aucun nouveu cycle de tritement ne doit être entrepris tnt que les effets toxiques ne se sont ps tténués jusqu à un grde NCI de 1 ou moins. Le tritement peut être différé de 1 ou 2 semines pour permettre u ptient de se remettre des effets toxiques liés u tritement. Si le ptient ne récupère ps, on doit envisger de mettre fin u tritement. Si ucun effet toxique ne se mnifeste, des cycles de tritement supplémentires peuvent être joutés indéfiniment tnt que les ptients continuent d en retirer des ienfits cliniques. pge 8 of 12

9 On recommnde l prémédiction pr des gents ntiémétiques. L dministrtion prophylctique ou thérpeutique d tropine doit être envisgée chez les ptients présentnt des symptômes cholinergiques. En plus de l modifiction de l dose, on recommnde d dministrer rpidement du lopérmide pr voie orle pour mîtriser et triter l dirrhée (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, Appreil digestif). Posologie recommndée et justement posologique Emploi du chlorhydrte d irinotécn en ssocition Schéms posologiques : Le chlorhydrte d irinotécn doit être dministré en perfusion intrveineuse de 90 minutes. Pour tous les schéms, l dose de leucovorine (LV) doit être dministrée imméditement près le chlorhydrte d irinotécn, l dministrtion du 5 FU ynt lieu imméditement près celle de l LV. Le leu 5 illustre les schéms posologiques recommndés. Schém 1 Cycle de 6 semines Schém 2 Cycle de 6 semines leu 5 : Schéms ssocitifs d dministrtion du médicment et modifictions posologiques d irinotécn LV 5 FU Bolus Bolus d irinotécn 125 mg/m 2 en perfusion i.v. de 90 min, une fois pr semine (jours 1, 8, 15, 22), puis repos de 2 semines 20 mg/m 2 en olus i.v., une fois pr semine (jours 1, 8, 15, 22), puis repos de 2 semines 500 mg/m 2 en olus i.v., une fois pr semine (jours 1, 8, 15, 22), puis repos de 2 semines Dose initile et modifictions des niveux (mg/m 2 ) Dose initile Niveu de dose 1 Niveu de dose LV Bolus FU Bolus d irinotécn 180 mg/m 2 en perfusion i.v. de 90 min, une fois toutes les 2 semines (jours 1, 15, 29), puis repos de 1 semine LV Perfusion 200 mg/m 2 en perfusion i.v. de 2 h, les jours 1 et 2, toutes les 2 semines (jours 1, 2, 15, 16, 29, 30), puis repos de 1 semine 5 FU Bolus Perfusion d irinotécn 400 mg/m 2 en olus i.v. suivis imméditement de 600 mg/m 2 en perfusion i.v. de 22 h, les jours 1 et 2, toutes les 2 semines (jours 1, 2, 15, 16, 29, 30), puis repos de 1 semine. Dose initile et modifictions des niveux (mg/m 2 ) Dose initile Niveu de dose 1 Niveu de dose LV Perfusion FU Bolus FU Perfusion Des réductions de l dose u delà du niveu 2 pr pliers de ~20 % peuvent être justifiées en présence de mnifesttions de toxicité persistntes. L perfusion suit l dministrtion du olus. Emploi du chlorhydrte d irinotécn en ssocition Modifictions posologiques : Il convient de surveiller étroitement l pprition de tout signe de toxicité et d évluer l étt du ptient vnt chque tritement, en prticulier pendnt le premier cycle de tritement. Les doses de chlorhydrte d irinotécn et de 5 FU doivent être modifiées selon les esoins de mnière à tenir compte de l tolérnce de chque ptient u tritement. D près les niveux recommndés u leu 5 (Schéms ssocitifs d dministrtion du médicment et modifictions posologiques), il convient d dpter les doses suséquentes conformément ux propositions du leu 6 (Modifictions posologiques recommndées pour les schéms ssocitifs d dministrtion). leu 6 : Modifictions posologiques recommndées pour les schéms ssocitifs d dministrtion de chlorhydrte d irinotécn/5 fluorourcile (5 FU)/leucovorine (LV) L sénce suivnte ne doit ps commencer tnt que le trnsit intestinl du ptient n est ps redevenu ce qu il étit vnt le tritement sns prise d un ntidirrhéique pendnt u moins 24 heures. Ne ps commencer de nouveu cycle de tritement tnt que le nomre des grnulocytes n est ps remonté à 1,5 x 10 9 /L, que l numértion plquet tire n est ps remontée à 100 x 10 9 /L, et que l dirrhée liée u tritement n est ps complètement résolue. Reporter le tritement de 1 ou 2 semines pour permettre u ptient de se rétlir des effets toxiques du tritement. Si le ptient ne se rétlit ps u out de 2 semines, il fut envisger l rrêt du tritement. Effet toxique Grde du NCI CC (vleur) Pendnt un cycle de tritement Au déut des cycles de tritement suséquents Asence d effet toxique Neutropénie 1 (de 1500 à 1999/mm 3 ) 2 (de 1000 à 1499/mm 3 ) 3 (de 500 à 999/mm 3 ) 4 (< 500/mm 3 ) Neutropénie férile (neutropénie de grde 4 et fièvre de grde 2) Autres effets toxiques snguins Dirrhée 1 (2 ou 3 selles/jour > pré-t c ) 2 (4 à 6 selles/jour > pré-t) 3 (7 à 9 selles/jour > pré-t) 4 ( 10 selles/jour > pré-t) 1 niveu Autres effets toxiques non snguins d Suter 1 dose jusqu u retour à un grde 2, puis 1 niveu Suter 1 dose jusqu u retour à un grde 2, puis 2 niveux Suter 1 dose jusqu à résolution, puis 2 niveux 1 niveu 2 niveux 2 niveux Les modifictions posologiques en cs de leucopénie et de thromopénie survennt u cours d un cycle et u déut des cycles suivnts reposent églement sur les critères de toxicité du NCI et sont identiques à celles qui sont recommndées ci dessus en cs de neutropénie. Reporter jusqu u retour à l étt initil, puis dministrer l même dose Suter 1 dose jusqu u retour à l étt initil, puis 1 niveu Suter 1 dose jusqu u retour à l étt initil, puis 1 niveu Suter 1 dose jusqu u retour à l étt initil, puis 2 niveux Suter 1 dose, puis 1 niveu près retour à un grde 1 Suter 1 dose, puis 1 niveu près retour à un grde 2 Suter 1 dose, puis 2 niveux près retour à un grde 2 En cs de mucosite ou de stomtite, diminuer seulement l dose de 5 FU, ps celle du chlorhydrte d irinotécn. 1 niveu 2 niveux 1 niveu 2 niveux En cs de mucosite ou de stomtite, diminuer seulement l dose de 5 FU, ps celle du chlorhydrte d irinotécn. Critères de toxicité communs du Ntionl Cncer Institute Pr rpport à l dose initile utilisée lors du cycle de tritement précédent. c Prétritement d Suf l lopécie, l norexie et l sthénie Emploi du chlorhydrte d irinotécn en monothérpie Schéms posologiques : Le chlorhydrte d irinotécn doit être dministré en perfusion intrveineuse de 90 minutes, qu il soit dministré une fois pr semine ou toutes les 3 semines. Le leu 7 illustre les schéms posologiques reltifs à l emploi de cet gent en monothérpie. pge 9 of 12

10 Administrtion hedomdire Administrtion toutes les 3 semines leu 7 : Administrtion du chlorhydrte d irinotécn en monothérpie schéms et modifictions posologiques 125 mg/m 2 en perfusion i.v. de 90 min, une fois pr semine (jours 1, 8, 15, 22), puis repos de 2 semines Dose initile et modifictions des niveux (mg/m 2 ) Dose initile Niveu 1 Niveu mg/m 2 en perfusion i.v. de 90 min, une fois pr semine toutes les 3 semines Dose initile et modifictions des niveux Dose initile Niveu 1 Niveu Les doses suséquentes peuvent être portées jusqu à 150 mg/m 2 ou réduites jusqu à 50 mg/m 2 pr pliers de 25 à 50 mg/m 2, selon l tolérnce du ptient. Les doses suséquentes peuvent être réduites jusqu à 200 mg/m 2 pr pliers de 50 mg/m 2, selon l tolérnce du ptient. Administrtion du chlorhydrte d irinotécn en monothérpie Modifictions posologiques : Il convient de surveiller étroitement l pprition de tout signe de toxicité et de modifier u esoin les doses de chlorhydrte d irinotécn suivnt l tolérnce de chque ptient u tritement. D près les niveux recommndés décrits u leu 7 (Administrtion du chlorhydrte d irinotécn en monothérpie schéms et modifictions posologiques), les doses suséquentes devrient être dptées conformément ux recommndtions du leu 8 (Modifictions posologiques recommndées pour l dministrtion en monothérpie). Comme l dose de 350 mg/m 2 n ps été évluée chez des ptients âgés de 70 ns ou plus, l dose initile recommndée est de 300 mg/m 2. leu 8 : Modifictions posologiques recommndées pour l dministrtion en monothérpie L sénce suivnte ne doit ps commencer tnt que le trnsit intestinl du ptient n est ps redevenu ce qu il étit vnt le tritement sns prise d un ntidirrhéique pendnt u moins 24 heures. Ne ps commencer de nouveu cycle de tritement tnt que le nomre des grnulocytes n est ps remonté à 1,5 x 10 9 /L, que l numértion plquet tire n est ps remontée à 100 x 10 9 /L, et que l dirrhée liée u tritement n est ps complètement résolue. Reporter le tritement de 1 ou 2 semines pour permettre u ptient de se rétlir des effets toxiques du tritement. Si le ptient ne se rétlit ps u out de 2 semines, il fut envisger l rrêt du tritement. Effet toxique Grde du NCI (vleur) Asence d effet toxique Neutropénie 1 (de 1500 à 1999/mm 3 ) 2 (de 1000 à 1499/mm 3 ) 3 (de 500 à 999/mm 3 ) 4 (< 500/mm 3 ) Neutropénie férile (neutropénie de grde 4 et fièvre de grde 2) Autres effets toxiques snguins Pendnt un cycle de tritement Hedomdire 25 mg/m 2 Suter 1 dose, puis 25 mg/m 2 près retour à un grde 2 Suter 1 dose, puis près retour à un grde 2 Suter 1 dose, puis près résolution Au déut des cycles suivnts (près rétlissement déqut), pr rpport à l dose initile dministrée u cycle précédent c Hedomdire 25 mg/m 2 jusqu à concurrence de 150 mg/m 2 25 mg/m 2 Une fois toutes les 3 semines Les modifictions posologiques en cs de leucopénie, de thromopénie et d némie survennt u cours d un cycle et u déut des cycles suivnts reposent églement sur les critères de toxicité du NCI et sont identiques à celles qui sont recommndées ci dessus en cs de neutropénie. leu 8 : Modifictions posologiques recommndées pour l dministrtion en monothérpie Effet toxique Grde du NCI (vleur) Dirrhée 1 (2 ou 3 selles/jour > pré-t c ) 2 (4 à 6 selles/jour > pré-t c ) 3 (7 à 9 selles/jour > pré-t c ) 4 ( 10 selles/jour > pré-t c ) Autres effets toxiques non snguins d grde 1 grde 2 grde 3 grde 4 Pendnt un cycle de tritement Hedomdire 25 mg/m 2 Suter 1 dose, puis 25 mg/m 2 près retour à un grde 2 Suter 1 dose, puis près retour à un grde 2 25 mg/m 2 Suter 1 dose, puis 25 mg/m 2 près retour à un grde 2 Suter 1 dose, puis près retour à un grde 2 Au déut des cycles suivnts (près rétlissement déqut), pr rpport à l dose initile dministrée u cycle précédent c Hedomdire Mintenir si l effet toxique est de grde 2 25 mg/m 2, si l effet toxique est de grde 3 25 mg/m 2 25 mg/m 2 Une fois toutes les 3 semines Critères de toxicité communs du Ntionl Cncer Institute outes les modifictions posologiques doivent reposer sur l effet toxique précédent le plus grve. c Avnt le tritement d Suf l lopécie, l norexie et l sthénie Administrtion Produits pour usge prentérl : L fiole de d irinotécn pour injection est destinée à un usge unique. out reste de solution doit être jeté. Avnt l perfusion, il fut diluer le d irinotécn pour injection dns une solution de dextrose injectle à 5 % (de préférence) ou de chlorure de sodium injectle à 0,9 %, jusqu à l otention d une concentrtion finle llnt de 0,12 à 3,0 mg/ml. Ne ps jouter d utres médicments dns l solution pour perfusion. Si elles sont conditionnées dns des contennts à se de polyéthylène de sse densité (PEBD) ou de polychlorure de vinyle (PVC) et conservées à l ri de l lumière à une tempérture minte contrôlée (entre 15 et 30 ºC) ou u réfrigé r teur à une tempérture de 2 à 8 C, les solutions pour perfusion sont physiquement et chimiquement stles pendnt une période pouvnt ller jusqu à 28 jours. Si elles sont conservées à une tempérture minte contrôlée (entre 15 et 30 ºC), mis exposées à l lumière, les solutions pour perfusion sont physiquement et chimiquement stles pendnt 72 heures (3 jours). L congéltion du d irinotécn pour injection et de solutions de d irinotécn pour injection peut provoquer l précipittion du produit et doit donc être évitée. Étnt donné le risque possile de contmintion microienne pendnt le processus de dilution, on recommnde de préprer l solution juste vnt de l dministrer et de procéder à l perfusion le plus tôt possile pr l suite. Si l solution n est ps utilisée imméditement, il income à l utilisteur de respecter l période et les conditions de conservtion vnt l dminis tr tion, et l solution ne doit ps être grdée plus de 24 heures à une tempérture comprise entre 2 et 8 C ou plus de 6 heures à une tempérture de 15 à 30 C, à moins que l reconstitution it été effectuée dns des conditions septiques vlidées et contrôlées. Avnt l dministrtion, il fut exminer les produits médicmenteux pour usge prentérl chque fois que l solution et le contennt le permettent fin d y déceler l présence de prticules ou de toute colortion normle. pge 10 of 12

11 SURDOSAGE Pour le tritement d une surdose soupçonnée, communiquez imméditement vec le Centre ntipoison de votre région. Des doses uniques llnt jusqu à 750 mg/m 2 de chlorhydrte d irinotécn ont été dministrées lors de certins essis, et des cs de surdosge ont été signlés à des doses pouvnt tteindre presque le doule de l dose thérpeutique recommndée, ce qui peut être mortel. Les effets indésirles les plus importnts ont été une neutropénie grve et une dirrhée grve. Il n existe ps d ntidote connu en cs de surdosge pr chlorhydrte d irinotécn. Il fut ssurer le mximum de soins de soutien pour prévenir l déshydrttion due à l dirrhée et triter toute compliction infectieuse. En cs de surdosge, il fut surveiller l formule snguine, les plquettes, les électrolytes, l fonction héptique, l fonction rénle et l pprition de tout signe ou symptôme de détresse respirtoire. MODE D ACION E PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d ction Le chlorhydrte d irinotécn est un gent ntinéoplsique de l ctégorie des inhiiteurs de l topoisomérse I. L irinotécn est un dérivé semi synthétique de l cmptothécine, un lcloïde extrit de plntes telles que Cmptothec cumint. Les cmptothécines intergissent spécifiquement vec l enzyme topoisomérse I, qui détend le rin hélicoïdl de l ADN en induisnt des cssures réversiles à simple rin. L irinotécn et son métolite ctif, le SN 38, se lient u complexe topoisomérse I ADN et empêchent l réprtion de ces cssures à simple rin. L irinotécn est le précurseur hydrosolule du métolite lipophile SN 38, qui est formé à prtir de l irinotécn principle ment pr l intermédiire des croxylestérses héptiques. Le métolite SN 38 est environ 1000 fois plus puissnt que l irinotécn en tnt qu inhiiteur de l topoisomérse I purifiée provennt de lignées de cellules tumorles d êtres humins et de rongeurs. L contriution précise du SN 38 à l ctivité du chlorhydrte d irinotécn chez l humin n ps été pleinement étlie. L irinotécn et le SN 38 existent sous forme de lctones ctives et d nions hydroxycide inctifs. Un ph cide fvorise l formtion de lctones, lors qu un ph lclin fvorise celle d nions hydroxycide. Phrmcocinétique : Après une perfusion intrveineuse de chlorhydrte d irinotécn chez l humin, le tux plsmtique de l irinotécn décroît de fçon multiexponentielle. Le leu ci dessous présente une récpitultion des vleurs moyennes des prmètres phrmcocinétiques de l irinotécn et du SN 38 oservées chez des ptients souffrnt d un cncer métsttique du côlon et du rectum (dose de 125 ou de 340 mg/m 2 ). leu 9 : Récpitultion des vleurs moyennes des prmètres phrmcocinétiques (± écrt type) de l irinotécn et du SN 38 oservées chez des ptients porteurs de tumeurs solides 125 mg/m 2 (n = 64) 340 mg/m 2 (n = 6) Irinotécn (± écrt type) SN 38 (± écrt type) Irinotécn (± écrt type) SN 38 (± écrt type) C mx (ng/ml) (± 797) 26,3 (± 11,9) (± 874) 56,0 (± 28,2) ASC 0 24 (ng h/ml) (± 3 270) 229 (± 108) (± 6 027) 474 (± 245) t 1/2 (h) 5,8* (± 0,7) 10,4* (± 3,1) 11,7 (± 1,0) 21,0 (± 4,3) V surf. (L/m 2 ) 110 (± 48,5) 234 (± 69,6) CL (L/h/m 2 ) 13,3 (± 6,01) 13,9 (± 4,00) C mx : Concentrtion plsmtique mximle ASC 0 24 : Aire sous l coure de l concentrtion plsmtique de 0 à 24 heures près l perfusion t 1/2 : Demi vie d élimintion en phse terminle V surf. : Volume de distriution en phse d élimintion terminle CL : Clirnce corporelle totle *: Échntillons de plsm prélevés pendnt 24 heures suivnt l fin de l perfusion de 90 minutes : Échntillons de plsm prélevés pendnt 48 heures suivnt l fin de l perfusion de 90 minutes. En rison de l période de prélèvement plus longue, ces vleurs illustrent de fçon plus précise les demi vies terminles d élimintion de l irinotécn et du SN 38. Dns l intervlle posologique recommndé llnt de 50 à 350 mg/m 2, l ASC de l irinotécn ugmente de fçon linéire vec l dose. L ASC du SN 38 ugmente moins que proportionnellement vec l dose. Le pourcentge de liison de l irinotécn ux protéines plsmtiques est modéré (de 30 à 68 %). Le SN 38 se lie ux protéines plsmtiques chez l humin dns une proportion de 95 %, principlement à l lumine. Le sort de toute l dose d irinotécn dministrée chez l humin n est ps totlement connu. L iotrnsformtion de l irinotécn en SN 38 dépend essentiellement des croxylestérses héptiques. Ensuite, le SN 38 suit une conjugison pr l UDP glucuronyl trnsférse 1A1 (UG1A1) pour former un glucuronide (glucuronide de SN 38). L ctivité enzymtique de l UG1A1 est réduite chez les personnes présentnt certins polymorphismes génétiques, comme UG1A1*28. Environ 10 % de l popultion nord méricine est homozygote pour l llèle UG1A1*28 (ussi ppelé UG1A1 7/7). Au cours d une étude prospective, durnt lquelle l irinotécn été dministré en monothérpie (350 mg/m 2 ), une fois toutes les 3 semines, les ptients homozygotes pour l llèle UG1A1*28 (UG1A1 7/7) ont eu des expositions générles plus élevées u SN 38 que ceux qui étient homozygotes pour l llèle UG1A1 de type suvge (UG1A1*1/*1) (voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS, Appreil circultoire et EFFES INDÉSIRABLES, roules snguins). L excrétion urinire de l irinotécn (de 11 à 20 %), du SN 38 (< 1 %) et du glucuronide de SN 38 (3 %) est file. L irinotécn est oxydé pr l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) pour former deux métolites reltive ment inctifs : l APC (7 éthyl 10 [4 N (5 cide minopentnoïque) 1 pipéridino] cronyloxy cmpto thé cine) et l NPC (7 éthyl 10 (4 mino 1 pipéridino) cronyloxycmptothécine), un métolite moins importnt (voir le digrmme ci dessous). APC (métolite inctif) ß-GLUCURONIDASE SN-38 (métolite ctif) GLUCURONIDE DE SN-38 (métolite inctif) CARBOXYLESÉRASE ACIDE UDP-GLUCURONIQUE UDP-GLUCURONYL RANSFÉRASE A1A UDP CYP3A4 CP-11 (irinotécn) CYP3A4 NPC (métolite inctif) Au cours d une étude sur l phrmcocinétique de l irinotécn, où les sujets ont reçu une dose initile de 125 mg/m 2, l demi vie terminle du médicment s est révélée significtivement supérieure sur le pln sttistique chez les sujets de 65 ns ou plus comprtivement ux ptients de moins de 65 ns (6,0 heures vs 5,5 heures, respectivement). L ASC 0 24, corrigée selon l dose, s est révélée supérieure de 14,8 % et l C mx de 11,3 %, lors que l clirnce s est révélée inférieure de 17,5 % chez les sujets de 65 ns ou plus, comprtivement ux ptients de moins de 65 ns. En outre, l ASC 0 24 du SN 38 corrigée selon l dose s est révélée supérieure de 11,2 % chez les sujets de 65 ns ou plus, comprtivement ux ptients de moins de 65 ns, mis cette différence n étit ps sttistiquement significtive. Dns une utre étude sur l phrmcocinétique menée en mode prospectif pour évluer l toxicité de l irinotécn en fonction de l âge, ucune différence sttistiquement significtive n été décelée en ce qui trit ux prmètres phrmcocinétiques de l irinotécn entre les sujets de 65 ns ou plus et ceux de < 65 ns, près l dministrtion d une seule dose de 125 mg/m 2. L C mx et l ASC 0 24 de l irinotécn mesurées chez les ptients de 65 ns se sont révélées inférieures de 0,7 % et de 0,3 %, respectivement, à celles mesurées chez les ptients de < 65 ns. Chez les ptients de 65 ns, l C mx et l ASC 0 24 du SN 38 se sont révélées inférieures de 1,8 % et supérieure de 0,8 %, respectivement, à celles mesurées chez les < 65 ns, lors que l C mx et l ASC 0 24 du SN 38 glucuronoconjugué se sont révélées inférieures de 1,0 % et de 3,1 %, respectivement, à celles mesurées chez les ptients de < 65 ns. Rien n explique ces résultts contrdictoires entre les deux études. Il est conseillé cependnt d user d une prudence prticulière en clinique qund on dministre de l irinotécn ux personnes âgées étnt donné que prmi ce groupe d âge, les effets toxiques du médicment risquent d être moins ien tolérés. Voir MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS et EFFES INDÉSIRABLES. Popultions prticulières et étts pthologiques Insuffisnce rénle : L influence de l insuffisnce rénle sur le comportement phrmcocinétique de l irinotécn n ps été officiellement étudiée. Insuffisnce héptique : L clirnce de l irinotécn est réduite chez les ptients ccusnt une dysfonction héptique, lors que l exposition reltive u métolite ctif SN 38 est ccrue. L intensité de ces effets est proportionnelle u degré d insuffisnce héptique, tel qu il est mesuré pr les élévtions des concentrtions sériques de iliruine totle et de trnsminses (voir POSOLOGIE E ADMINISRAION et MISES EN GARDE E PRÉCAUIONS). Sexe : On n ps noté d influence cliniquement importnte liée u sexe sur le comportement phrmcocinétique de l irinotécn; l influence de l pprtennce ethnique n pr illeurs ps été étudiée. CONSERVAION E SABILIÉ Conserver à tempérture minte contrôlée (entre 15 et 30 C). Protéger de l lumière et du gel. Le d irinotécn pour injection est présenté en fioles de pge 11 of 12

12 verre mré, chcune conditionnée dns une oîte. Il est recommndé de conserver l fiole dns l oîte jusqu u moment de l utilistion. Il fut inspecter l fiole de verre de d irinotécn pour injection pour s ssurer qu elle n est ps endommgée ou qu elle ne fuit ps vnt de l retirer de son emllge. Si l fiole semle risée ou si elle fuit, ne ps ouvrir l emllge. Incinérer l emllge sns l ouvrir. DIRECIVES PARICULIÈRES DE MANIPULAION Comme pour les utres gents nticncéreux potentiellement toxiques, l prudence est de rigueur lors de l mnipultion et de l préprtion de solutions pour perfusion contennt du chlorhydrte d irinotécn. L préprtion du chlor hy drte d irinotécn doit s effectuer dns une hotte à flux lminire verticl. Il est recommndé de porter des gnts, des lunettes de sécurité et des vêtements de protection. Si l solution de chlorhydrte d irinotécn entre en contct vec l peu, se lver l peu imméditement et ondmment vec de l eu et du svon. En cs de contct du chlorhydrte d irinotécn vec les muqueuses, rincer ondmment à l eu. ous les déchets ynt été en contct vec du chlorhydrte d irinotécn doivent être triés, plcés dns un contennt hermétique et incinérés de fçon ppropriée. FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSIION E CONDIIONNEMEN Le d irinotécn pour injection est présenté sous forme de solution queuse, june pâle et stérile. Le d irinotécn pour injection est offert en fioles à dose unique dns les formts suivnts : 40 mg dns 2 ml de solution 100 mg dns 5 ml de solution 500 mg dns 25 ml de solution Un ml de d irinotécn pour injection contient 20 mg de chlorhydrte d irinotécn, 45 mg de soritol et 0,9 mg d cide lctique dns de l eu pour injection. Le ph peut être justé à une vleur située entre 3,0 et 3,8 vec de l hydroxyde de sodium et/ou de l cide chlorhydrique. PARENAIRES PHARMACEUIQUES DU CANADA INC. Richmond Hill, ON L4B 3P6? pge 12 of 12

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