Le choriocarcinome placentaire s intègre avec la môle hydatiforme,

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1 Choriocarcinome trophoblastique Trophoblastic choriocarcinoma O. El Mesbahi*, B. El Ghissassi*, C. Tournigand**, H. Errihani* Le choriocarcinome placentaire s intègre avec la môle hydatiforme, la môle invasive et la tumeur trophoblastique placentaire dans le cadre de la maladie trophoblastique gravidique, ayant un vaste éventail de comportements biologiques et un risque important de métastases (1). Son pronostic, autrefois considéré comme très grave, a été complètement transformé par l introduction de la chimiothérapie dans la prise en charge. Actuellement, la majorité des patientes peuvent guérir sans compromettre leurs possibilités de grossesses ultérieures. Le choriocarcinome est une tumeur hautement maligne faite de la juxtaposition d éléments cellulaires de cytotrophoblaste et de syncytiotrophoblaste avec disparition complète des villosités placentaires et des vésicules molaires (2). Elle peut se développer chez toutes les femmes en période d activité génitale, mais surtout au-delà de 40 ans. Des cas de choriocarcinome ont été rapportés après la ménopause (3). La carte génétique des carcinomes trophoblastiques est très mal connue. Les séries publiées sont courtes. Il existe plusieurs anomalies chromosomiques de nombre et de structure, et la plupart des tissus sont diploïdes (1). La fréquence du choriocarcinome est augmentée en Asie, Afrique, et Amérique latine, et rare en Amérique du Nord, Europe et Australie. Son incidence est estimée entre 1/ et 1/ grossesses (4, 5). Au Maroc, à la maternité Suissi de Rabat, sur une série de 105 cas de maladies trophoblastiques, 24 cas de choriocarcinomes ont été rapportés, soit un taux de 22 % (6). FACTEURS DE RISQUE En réalité, il est difficile d individualiser des facteurs de risque : d une part, le choriocarcinome est une tumeur peu fréquente et, d autre part, les études épidémiologiques sont souvent mal conçues et inhomogènes. Cependant, certains facteurs sont décrits dans la littérature. L âge Il semble jouer un rôle important, puisque le risque relatif est multiplié par 8 après 40 ans et par 2,5 chez les patientes de moins de 20 ans. Le risque serait doublé chez les femmes de race noire (1). * Service d oncologie médicale, Institut national d oncologie, Rabat. ** Service d oncologie médicale, hôpital Saint-Antoine, Paris. Les antécédents obstétricaux Le choriocarcinome fait suite, dans la moitié des cas, à une môle hydatiforme, mais aussi à un avortement spontané (25 % des cas) ou à une grossesse normale (25 % des cas) [2] (tableau I). Cependant, il n existe pas de relation directe entre la môle et la survenue d un choriocarcinome. En effet, les études moléculaires réalisées et l analyse de l origine parentale des chromosomes confirment que le choriocarcinome n est pas issu d une môle complète (1). Il s agirait plutôt d une prédisposition génétique ou liée au terrain qui favoriserait l apparition d une telle pathologie maligne. Dans une autre série, sur 857 môles partielles, 2 choriocarcinomes ont été décrits (7). Tableau I. Incidence des antécédents gynécologiques précédant le choriocarcinome. Antécédents Incidence % Môle 1/40 50 Avortement 1/ Grossesse normale 1/ ,5 Grossesse extra-utérine 1/ ,5 Le niveau socio-économique bas et la malnutrition Ils semblent augmenter la fréquence des maladies trophoblastiques (8). D autres facteurs ont été décrits sans qu aucune conclusion puisse être tirée (groupe sanguin, hypoestrogénie, contraception) [1]. DIAGNOSTIC CLINIQUE ET PARACLINIQUE Présentation clinique La circonstance de découverte d un choriocarcinome est l existence du phénomène principal : la fécondation associée à la persistance ou à la progression d un taux augmenté de β-hcg (hormone gonadotrophine chorionique). La maladie peut aussi être révélée par une localisation métastatique (tableau II). L interrogatoire précisera la date des dernières règles et les facteurs étiologiques en cause (cf. les facteurs de risque). La symptomatologie clinique est variable : la métrorragie est le signe d appel le plus fréquent, associé parfois à des douleurs pelviennes. On peut retrouver également les manifestations cliniques liées aux localisations secondaires, comme la toux et la dyspnée en cas de 136 La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n 4 - avril 2007

2 Tableau II. Incidence des localisations secondaires selon les organes atteints. Localisation secondaire Incidence (%) Poumon 80 Vagin 30 Foie 20 Pelvis 10 Cerveau 10 métastases pulmonaires ou des signes neurologiques (hypertension intracrânienne) en cas de métastases cérébrales. L examen clinique recherche essentiellement un gros utérus, un kyste fonctionnel de l ovaire, une métastase vaginale, une hépatomégalie ou des anomalies neurologiques. Bilans paracliniques Le dosage de la β-hcg est l élément essentiel du diagnostic. La preuve histologique passe au second plan par rapport à la biologie. Le choriocarcinome est en effet l un des rares cas de tumeurs pour lesquels l histologie n est pas nécessaire, car l association d une pathologie métastatique pelvienne ou pulmonaire, avec un taux élevé de l hcg et un antécédent obstétrical, chez une femme en période d activité génitale suffit à poser le diagnostic de choriocarcinome placentaire (9). Biologie : hcg et β-hcg Le dosage de l hcg plasmatique est considéré, tout au long de la maladie, comme le marqueur essentiel pour le diagnostic, le pronostic, le choix thérapeutique et le suivi du traitement. Cette hormone est une glycoprotéine de 237 acides aminés et comporte deux sous-unités : α et β. La sous-unité β est la plus spécifique. À l état normal, le placenta sécrète cette hormone. Son dosage faisait appel à des méthodes radio-immunologiques reconnaissant à la fois hcg et LH du fait de leurs homologies structurales. Actuellement, grâce à l utilisation d anticorps monoclonaux, les dosages sont devenus ultrasensibles et spécifiques soit du dimère (sous-unités α et β liées), soit de la sous-unité α libre, soit de la sousunité β libre, selon les anticorps monoclonaux utilisés (1, 2). Le calcul du rapport β-hcg libre/hcg dimérique oriente vers le diagnostic de choriocarcinome s il est supérieur à 5 % (2). Parfois, on a recours au dosage de la β-hcg dans le liquide céphalorachidien (LCR) [si β-hcg (LCR)/β-hCG (sérique) est supérieur à 1/60 : suspicion de métastases cérébrales] (10). Aussi, un bilan biologique complet doit être demandé, notamment l hémogramme, un bilan hépatique, l ionogramme et le bilan rénal. Bilans radiologiques Radiographie (Rx) de poumon face et profil Elle est réalisée à la recherche de lésions secondaires pulmonaires (2). La tomodensitométrie (TDM) thoracique doit être pratiquée si la radiographie pulmonaire est anormale, ou en cas d élévation inexpliquée des hcg. La TDM peut montrer des lésions non vues à la Rx pulmonaire dans 40 % des cas. Échographie pelvienne et/ou endovaginale Elle est utile pour déceler la maladie utérine étendue. TDM thoraco-abdomino-pelvienne, surtout en présence de métastases pulmonaires ou si la β-hcg est supérieure à 500 mui/ml. TDM cérébrale Elle est réalisée en cas de signes d appel neurologiques. Endoscopie haute et basse Elle est indiquée en présence d un saignement gastro-intestinal. Imagerie par émission de positron couplée au scanner (PET/ CT) au 18-fluoro-2-déoxy D-glucose. Il y a très peu de références dans la littérature concernant son utilité. Au Charing Cross Hospital, 9 cas de tumeurs trophoblastiques ont été rapportés ; ils ont bénéficié du PET/CT lors du bilan de rechute. Chez 6 des 9 patients, des foyers actifs ont été mis en évidence, et un patient avait tous les autres moyens d imagerie sans aucune anomalie (11). Autres : cystoscopie, artériographie et imagerie par résonance magnétique, demandées parfois en fonction des situations cliniques, car elles ne sont pas réalisées de façon systématique. STADIFICATION ET PRONOSTIC Les facteurs pronostiques utiles pour les décisions de traitement ont été définis dès le début de l ère de la chimiothérapie dans la maladie trophoblastique gravidique. Plusieurs systèmes de cotation pronostiques ont été proposés, notamment ceux de K.D. Bagshawe (12), de l OMS (13) et de la FIGO (14) [tableau III]. Ce dernier est actuellement recommandé par la Société internationale pour l étude des maladies trophoblastiques. Une étude a conclu que le système de la FIGO est capable d identifier les patientes qui ne répondraient pas à une monochimiothérapie à agent unique, et ce par rapport aux autres systèmes (15). Ce système sera adopté pour les indications thérapeutiques qui vont suivre. TRAITEMENT Moyens Chimiothérapie Monochimiothérapie La monochimiothérapie repose presque toujours soit sur le méthotrexate (MTX), soit sur l actinomycine D. La plupart des auteurs emploient le MTX d emblée, réservant l actinomycine aux résistances immédiates et aux contre-indications du MTX (16, 17). Méthotrexate (agent antimétabolite) : Différents protocoles du MTX sont proposés. La toxicité est principalement hématologique, hépatique et rénale, imposant une stricte surveillance clinique et biologique. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n 4 - avril

3 Tableau III. Système de cotation de la Fédération internationale de gynécologie obstétrique (FIGO) Score de FIGO Âge 39 > 39 Grossesse précédente Môle hydatiforme Avortement Grossesse à terme Mois d intervalle depuis la grossesse de référence > 12 Taux hcg (mui/ml) avant le traitement < > 10 5 Taille tumorale la plus grande incluant l utérus < 3 cm 3-4 cm > 5 cm Site des métastases Rate-rein Tube digestif Cerveau-foie Nombre de métastases identifiées > 8 Chimiothérapie antérieure en échec Médicament unique Deux médicaments ou plus Patientes à faible risque : 6 Patientes à risque élevé : 7 L intervalle entre les injections doit être court, idéalement de 7 à 8 jours, en raison du temps de doublement rapide de ce type de tumeurs. Voici quelques schémas d administration du MTX (18) : Bagshawe : perfusion de 15 à 25 mg/jour pendant 7 jours. Homesley : 30 mg/m² hebdomadaire en injection i.m. Le MTX a été également utilisé p.o. (0,4 mg/kg/j pendant 5 jours tous les 14 jours) avec une bonne acceptabilité et une faible toxicité. Actinomycine D (agent inhibiteur de la topo-isomérase II) [16, 17] : Son administration est proposée sous diverses formes : 12 μg/kg/j par voie i.v. pendant 5 jours tous les 14 jours, cette dose pouvant être portée à 15 μg en cas de réponse insuffisante. Perfusion continue par voie i.v. de 1,25 mg/m 2 toutes les deux semaines, plus pratique pour les patientes. Twiggs propose également un traitement séquentiel de 40 μg/kg toutes les deux semaines. La toxicité hépatique de ce produit est inférieure à celle du MTX, mais les stomatites et les dépressions médullaires sont légèrement plus fréquentes. L alopécie est constatée dans 50 % des cas. L association avec le MTX en cures alternées a été décrite. L étoposide (agent inhibiteur de la topo-isomérase II) [19] : La prise de l étoposide 200 mg/m² p.o. pendant 5 jours tous les 12 à 14 jours s est révélée hautement efficace et moins toxique. Cependant, les effets indésirables, principalement l alopécie et la survenue de tumeurs secondaires, limitent son utilisation à large échelle. Les taxanes (stabilisateurs des microtubules) : Ils sont très efficaces et surtout utilisés après échec des autres drogues. Leur profil de toxicité est généralement acceptable (essentiellement neutropénie et neuropathie). Le paclitaxel peut être administré à la dose de 175 à 250 mg/m 2 /24 h toutes les trois semaines. Le schéma hebdomadaire a été décrit récemment (20). L utilisation du docétaxel administré avec succès à une dose de 35 mg/m 2 en hebdomadaire a aussi été rapportée (21). Polychimiothérapie De très nombreux protocoles ont été proposés. Certains utilisent l association du MTX et l actinomycine D à d autres produits : CHAMOCA ou CHAMOMA (22) : hydroxyurée + vincristine + actinomycine D + MTX + cyclophosphamide ou melphalan avec ou sans adriamycine ; l acide folinique est souvent associé. MAC (23) : il associe de manière variable MTX + actinomycine D + cyclophosphamide ou chlorambucil. EMA-CO (24) : étoposide + dactinomycine + MTX alternant à intervalles hebdomadaires avec vincristine et cyclophosphamide. L apport de l étoposide semble majeur, surtout lorsqu il est utilisé en première ligne ; il a l inconvénient de provoquer une alopécie constante. D autres protocoles incluent les sels de platine associés à d autres drogues : APE : actinomycine D + CDDP + étoposide. PVB : CDDP + vincristine + bléomycine. Plus récemment, des protocoles à base de taxanes ont été proposés (20) : TCE : paclitaxel + carboplatine + étoposide. TP : paclitaxel + cisplatine. Chimiothérapie à haute dose Elle est utilisée par des centres très spécialisés dans des indications particulières. Plusieurs protocoles ont été testés : Avec greffe de cellules souches (25) : Carbop-EC-T : carboplatine + étoposide + cyclophosphamide + paclitaxel + prednisolone. CEM : carboplatine + étoposide + melphalan. ICE : carboplatine + étoposide + ifosfamide. Sans greffe de cellules souches : MTX à haute dose : 1 g/m 2. paclitaxel à haute dose : 250 mg/m 2 en perfusion i.v. sur 24 h toutes les 3 semaines (26). 138 La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n 4 - avril 2007

4 Chirurgie Une hystérectomie peut être indiquée dans certaines situations, notamment en cas d absence de métastase ou de résistance au traitement non expliquée par d autres localisations. Une autre chirurgie peut aussi être réalisée selon les localisations secondaires : métastase hépatique, cérébrale, pulmonaire en cas de résistance non expliquée par une localisation utérine. Radiothérapie Elle peut parfois être réalisée en cas de métastases cérébrales. Indications (17, 23, 27, 28) Patientes à faible risque : score FIGO inférieur ou égal à 6 Maladie non métastatique L hystérectomie trouve sa place, dans certains cas, dans le traitement des maladies persistantes non métastatiques chez les patientes non désireuses de grossesses ultérieures. Elle peut également être imposée dans le cadre d une urgence (hémorragie cataclysmique). La monochimiothérapie par MTX est le traitement de choix pour les patientes désireuses de conserver leur fertilité. La chimiothérapie passe du MTX à l actinomycine D si le taux d hcg stagne ou en cas de toxicité inacceptable. Plus de 90 % des patientes de ce groupe sont guéries par une monochimiothérapie, habituellement par le MTX. Les échecs peuvent être rattrapés par l actinomycine D. Une polychimiothérapie est rarement nécessaire (échec persistant malgré l utilisation de deux lignes de traitement). Maladie métastatique à faible risque On a recours, comme dans la maladie non métastatique, à une monochimiothérapie. Dans le cas d une résistance à cette dernière, une polychimiothérapie doit être instaurée. Le traitement est continué pour un ou deux cycles supplémentaires après le retour à la normale du taux d hcg. Environ 30 à 50 % des patientes de cette catégorie développeront une résistance au premier médicament et auront besoin d un traitement différent. L hystérectomie peut être nécessaire pour éradiquer un foyer de maladie résistante dans l utérus. Environ 5 à 15 % des patientes auront besoin d un traitement par association avec ou sans chirurgie pour obtenir une rémission. Patientes à risque élevé : score FIGO supérieur ou égal à 7 Le traitement de cette catégorie de patientes pose des difficultés de prise en charge et impose l utilisation d une polychimiothérapie, ainsi que, parfois, un recours sélectif à la chirurgie et à la radiothérapie. Les patientes atteintes de métastases au niveau du cerveau, du foie et de l appareil digestif font partie de ce groupe et peuvent être exposées à des complications graves et précoces comme l hémorragie et hypertension intracrânienne. Ces patientes sont sujettes à développer une résistance médicamenteuse après une chimiothérapie prolongée. En l absence d études prospectives testant le meilleur protocole en première ligne, EMA/CO reste le protocole de référence dans la plupart des centres et ce, en se fondant sur de très larges études rétrospectives. E.S. Newlands et al. (4) signalent un taux de survie à 5 ans de 86 % avec ce protocole. Le traitement est continué pour trois cycles supplémentaires après le retour à la normale du taux d hcg. Les facteurs pronostiques péjoratifs dans cette étude étaient les métastases cérébrales ou hépatiques, un accouchement à terme de la grossesse précédente, ainsi qu un long intervalle entre la grossesse précédente et le diagnostic. Une résistance au traitement a été développée chez 17 % des patientes, dont 70 % ont été rattrapées par une chimiothérapie ou une chirurgie. Le protocole couramment utilisé pour la maladie résistante est EP/EMA (étoposide + CDDP + étoposide + MTX + actinomycine D). Le CDDP, la vinblastine et la bléomycine peuvent aussi être efficaces comme traitement de deuxième intention. L utilisation des taxanes, seuls ou en association avec les sels de platine, après échec des autres protocoles (généralement de troisième ligne), a été rapportée récemment avec de bons résultats. D autres approches thérapeutiques ont été décrites en cas de maladie réfractaire, notamment l utilisation de la chimiothérapie haute dose avec greffe des cellules souches. Les métastases du système nerveux central (SNC) sont classées selon le délai de leur apparition : précoces (avant le traitement) ou tardives (durant ou après le traitement). Cette classification a un impact pronostique, puisque la survie des patientes ayant le premier type de métastases est de 80 %, alors qu il est de 25 % dans l autre. L EMA/CO avec une escalade posologique du MTX à 1 g/m² est couramment employé. En présence d une lésion du SNC, une craniotomie sélective avec excision chirurgicale suivie d EMA/ CO a donné de bon résultats. La radiothérapie associée à une chimiothérapie concomitante a été utilisée pour les métastases du SNC avec une survie à 5 ans de 50 % en moyenne. SUIVI THÉRAPEUTIQUE L efficacité des traitements médicaux et chirurgicaux sera évaluée par des dosages hebdomadaires d hcg et de sa sous-unité β. L examen gynécologique reste obligatoire ; il permettra de suivre l évolution des localisations vaginales et d évaluer dans certains cas la régression du volume utérin. Un bilan radiologique des sites pathologiques mis en évidence avant le début du traitement sera réalisé de préférence deux semaines après la normalisation des hcg et β-hcg (2). Une chute significative, exponentielle du taux d hcg traduit une efficacité optimale du traitement. Une chute insuffisamment nette doit conduire rapidement au changement du protocole de chimiothérapie. La régression des taux d hcg doit se poursuivre jusqu à atteindre une rémission complète, attestée par trois dosages successifs non significatifs. Lorsque la rémission complète est obtenue, la guérison n est pas définitivement acquise : 10 4 cellules sont nécessaires pour La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n 4 - avril

5 produire un taux plasmatique décelable d hcg. Il est donc habituel de poursuivre les cures au-delà de la négativation du taux d hcg pendant 6 semaines. Les rechutes surviennent durant les trois premiers mois dans la moitié des cas. Leur fréquence varie en fonction du pronostic initial, de moins de 3 % dans les cas à faible risque, jusqu à 13 à 26 % dans les cas à haut risque. Ces récidives justifient le recours à une polychimiothérapie plus agressive et parfois à une chimiothérapie à haute dose (26) permettant d obtenir de nouvelles rémissions avec, cependant, un risque persistant de rechutes ultérieures. Certains cancers secondaires comme la leucémie myéloïde, le cancer colique, le cancer du sein et le mélanome malin ont été décrits, notamment chez les patientes traitées par étoposide oral (23). AVENIR GRAVIDIQUE Il est nécessaire d instaurer une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et de la poursuivre pendant 6 à 12 mois (pour les patientes à risque élevé) qui suivent la normalisation des hcg et β-hcg sériques. La contraception est au mieux assurée, en l absence de contre-indication, par des estroprogestatifs normodosés. Ultérieurement, les grossesses sont possibles, et les études ont montré que de telles grossesses ne s accompagnaient d aucune augmentation du taux d anomalies congénitales, de prématurité, de mortinatalité ou de complications obstétricales. On observe cependant un taux un peu plus important d avortements spontanés et de nouvelles maladies trophoblastiques. CONCLUSION Le choriocarcinome, autrefois considéré comme une pathologie très grave, voit actuellement son pronostic totalement transformé grâce à la chimiothérapie. Le but du traitement est d obtenir une guérison tout en respectant la fertilité des patientes, très souvent jeunes et désireuses de maternités ultérieures. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Dreyfus M, Tissier I, Philippe E. Les maladies trophoblastiques gestationnelles : classifications, épidémiologie et bases génétiques. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2000;29: Droz JP, Lhomme C. Les tumeurs trophoblastiques gestationnelles. Rev Prat 1992;42:7. 3. Lathrop JC, Wachtel TJ, Meissner GF. Uterine choriocarcinoma fourteen years following bilateral tubal ligation. Obstet Gynecol 1978;51(4): Newlands ES, Bower M, Fisher RA, Paradinas FJ. Management of placental site trophoblastic tumors. J Reprod Med 1998;43(1): Soper JT, Mutch DG, Schink JC. For the American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease: ACOG Practice Bulletin N 53. Gynecol Oncol 2004;93: Khabouze S, Erchidi IE, Bouchikhi C et al. Gestational trophoblastic diseases. Apropos of 105 cases. Gynecol Obstet Fertil 2002;30(1): Bagshawe KD, Lawler SD, Paradinas FJ et al. Gestational trophoblastic tumours following initial diagnosis of partial hydatidiform mole. Lancet 1990;335(8697): Berkowitz RS, Goldstein DR. Chorionic tumours. N Engl J Med 1996;335: Droz JP, Lhomme C. Choriocarcinome placentaire. Cancers : évaluation, traitement et surveillance. J.M. Andrieu, P. Colonna (éd.). Paris : ESTEM, Bakri Y, al-hawashim N, Berkowitz R. CSF/serum beta-hcg ratio in patients with brain metastases of gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med 2000;45(2): Allen SD, Lim AK, Seckl MJ et al. Radiology of gestational trophoblastic neoplasia. Clin Radiol 2006;61(4): Bagshawe KD. Risk and prognostic factors in trophoblastic neoplasia. Cancer 1976;38(3): Gestational trophoblastic diseases: report of a WHO scientific group. WHO Tech Rep Ser 1983;692: Kohorn EI. The new FIGO 2000 staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic disease: description and critical assessment. Int J Gynecol Cancer 2001;11(1): Lurain JR, Casanova LA, Miller DS, Rademaker AW. Prognostic factors in gestational trophoblastic tumors: a proposed new scoring system based on multivariate analysis.am J Obstet Gynecol 1991;164: Homesley HD. Development of single-agent chemotherapy regimens for gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 1994;39(3): Gerulath AH, Ehlen TG, Bessette P et al. Gestational trophoblastic disease. J Obstet Gynaecol Can 2002;24(5): Foulmann K, Guastalla JP, Caminet N et al. What is the best protocol of single-agent methotrexate chemotherapy in nonmetastatic or low-risk metastatic gestational trophoblastic tumors? A review of the evidence. Gynecol Oncol 2006;102(1): Matsui H, Iitsuka Y, Seki K, Sekiya S. Comparison of chemotherapies with methotrexate, VP-16 and actinomycin-d in low-risk gestational trophoblastic disease. Remission rates and drug toxicities. Gynecol Obstet Invest 1998;46(1): Joshua AM, Carter JR, Beale P. The use of taxanes in choriocarcinome; a case report and review of the literature. Gynaecol Oncol 2004:94: Winquist E, Carey M. Activity of docetaxel in chemoresistant gestational choriocarcinome. Gynaecol Oncol 2000;79(3): Seckl MJ, Newlands ES. Treatment of gestational trophoblastic disease. Gen Diagn Pathol 1997;143(2-3): Xue Y, Zhang J, Wu TX, An RF. Combination chemotherapy for highrisk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database Syst Rev 2006;3: CD Newlands ES, Bagshawe KD, Begent RH et al. Developments in chemotherapy for medium- and high-risk patients with gestational trophoblastic tumours ( ). Br J Obstet Gynaecol 1986;93(1): El-Helw LM, Seckl MJ, Haynes R et al. High-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support in refractory gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2005;93(6): Termrungruanglert W, Kudelka AP, Piamsomboon S et al. Remission of refractory gestational trophoblastic disease with high-dose paclitaxel. Anticancer Drugs 1996;7(5): Kendall A, Gillmore R, Newlands E. Chemotherapy for trophoblastic disease: current standards. Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14(1): Soper JT. Gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 2006;108(1): La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n 4 - avril 2007