F. Iserin, D. Sidi (page 95) J.B. Otte*

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1 Tra n s p l a nt at i o n p é d i at ri q u e Coordinateur : P. Niaudet, service de néphrologie pédiatrique, hôpital Necker-Enfants malades, Paris La transplantation d organe chez l enfant : introduction P. Niaudet (page 70) La greffe rénale de donneur vivant chez l enfant M.F. Gagnadoux (page 74) Accès des enfants à la transplantation rénale C. Loirat,Y. Chalem, C. Hiesse (page 79) Transplantation du foie chez l enfant Historique, état actuel et perspectives - J.B. Otte Transplantation cardiaque pédiatrique : généralités et particularités F. Iserin, D. Sidi (page 95) Transplantation du foie chez l enfant Historique, état actuel et perspectives J.B. Otte* HISTORIQUE L histoire de la transplantation du foie chez l enfant ne peut être dissociée du nom du Pr Thomas Starzl, dont la contribution à son développement a été et reste exceptionnelle. Mon intérêt pour ce domaine remonte à l année , que j eus le privilège de passer dans son service à l université du Colorado (Denver) pendant mon internat en chirurgie. Sa première tentative faite en 1963 chez un enfant souffrant d atrésie biliaire échoua. Quatre des huit enfants transplantés en 1967 survécurent plus d un an ; l un d entre eux est toujours en vie, en parfaite condition, sans immunosuppression depuis plusieurs années ( 1 ). L i n t r o d u c- tion de la ciclosporine en 1980 permit la * Unité de chirurgie pédiatrique, service de transplantation abdominale et chirurgie hépatique et endocrinienne (Pr J. de Ville de Goyet), cliniques u n iv e rsitaires Saint-Luc, 10, avenue Hippocrate, 1200 Bruxelles, Belgique. survie au long cours de la majorité des enfants transplantés. Après son transfert à l université de Pittsburgh en 1981, le programme de l équipe du Pr Starzl connut une impressionnante expansion ; enfants (d âge inférieur à 1 8 ans) reçurent une greffe de foie de 1981 à 1998 ( 2 ). En Europe, nous avons effectué, en mars 1971, la première greffe réussie chez un enfant pour atrésie biliaire (3). C est en 1984 que nous avons réellement mis en route notre programme sur une base pédiatrique pluridisciplinaire, après le transfert de l hôpital universitaire de Louvain à Bruxelles. Les quatre enfants greffés en 1984 sont toujours en vie. De 1984 à 2003, notre groupe a transplanté enfants (de moins de 15 ans), dont 120 à partir d un donneur vivant intrafamilial. Ces enfants nous ont été adressés en majorité par des centres étrangers. Le premier groupe à nous faire confiance fut celui du Pr D. Alagille, avec lequel nous avons collaboré pendant trois ans ( ), dans l attente de l installation du programme à l hôpital Bicêtre de Paris. Nous avons été honorés de la collaboration avec cet éminent collègue, hépato- 85

2 logue pédiatrique de référence internationale, ardent défenseur de la cause des enfants atteints d une affection hépatique. Nous lui devons d avoir communiqué à de nombreux collègues d autres pays son enthousiasme et sa confiance en notre propre groupe. En octobre 1986, nous avons organisé à Bruxelles le premier symposium international sur la greffe de foie chez l enfant (4). Les résultats y furent présentés par les huit équipes ayant une expérience d au moins 20 cas (tableau I). À l exception de Pittsburgh, tous ces centres avaient commencé les greffes à la fin des années 1980 avec, sous ciclosporine, un taux de survie au-delà d un an de 57 % à 83 %. Depuis, d excellents programmes ont été développés dans de nombreux centres en Europe, en Amérique du Nord et au Japon. ÉTAT ACTUEL Les résultats obtenus au cours des deux dernières décennies sont le fruit des progrès réalisés dans de nombreux domaines (sélection et préparation des candidats, anesthésie et soins intensifs, immunosuppression, techniques chirurgicales ). Développements techniques chez le donneur La pénurie des donneurs de petite taille a imposé de développer des techniques pour permettre d utiliser chez l enfant une partie du foie prélevé chez un donneur de plus grande taille (adolescent ou adulte), du fait que la majorité des candidats pédiatriques à la greffe sont des jeunes enfants, voire des nourrissons. La technique du foie réduit, i n i t i a l e m e n t décrite par Bismuth et Houssin (5), n u t i- lise que la partie gauche du foie (segments II et III ± IV). Elle a été validée à la fin des années 1980 (6) avant de devenir une pratique universelle. La technique du foie réduit a été critiquée parce qu elle porte potentiellement préjudice aux receveurs adultes, du fait qu elle n augmente pas le nombre de greffons disponibles. Elle est progressivement devenue obsolète, sauf cas particuliers. Tableau I. P re m i è res séries mondiales de transplantation hépatique chez l enfant. ( B r u x e l l e s, octobre Transplant Proc 1987;19: ). Centres Intervalle Nombre Taux de survie à un an (%) Pittsburgh Cambridge Boston Dallas Hanovre UCLA Bruxelles Minneapolis Le concept du foie partagé (split liver graft) a été validé dans les années 1990 (7, 8). En permettant de préparer deux greffons au départ d un seul, par division des structures vasculaires et biliaires et du parenchyme, cette technique augmente significativement le pool d organes ; il est estimé en effet qu environ 20 à 25 % des greffons prélevés peuvent être partagés avec sécurité, du point de vue de la qualité du donneur et sur le plan a n a t o m i q u e ( 9 ). Généralement, le foie est partagé sur la scissure ombilicale entre un lobe gauche (segments II et III), destiné à un receveur pédiatrique, et un lobe droit (segments V-VIII) étendu au segm e n t I V, destiné à un receveur adulte. Alternativement, le partage peut être fait en passant dans la scissure principale si le poids du receveur pédiatrique requiert une masse hépatique plus importante (segments II-IV), ou lorsque les deux receveurs sont adultes. La technique du foie partagé est complexe et peut être réalisée de deux manières. Dans la technique ex situ initialement décrite, le foie est partagé après prélèvement sur une table de travail (7). Cette méthode expose le g r e ffon à un risque de réchauff e m e n t. L expérience acquise chez le donneur vivant a conduit le groupe de Hambourg à développer la technique in situ, qui consiste à partager le foie pendant le prélèvement chez le donneur à cœur battant (10). Ses avantages par rapport à la technique ex situ sont l obtention d une parfaite hémostase de la tranche de section, une excellente préservation et une facilitation de l échange des greff o n s avec un autre centre de transplantation grâce à la réduction des temps d ischémie. Les très bons résultats obtenus avec les deux techniques ont permis de réduire les listes d attente. La diffusion du foie partagé reste malheureusement freinée par le manque d expérience de nombreux centres, et le potentiel de la méthode est largement sous-utilisé. Transplantation à donneur vivant La persistance de la pénurie de greffons post-mortem, malgré la disponibilité des techniques précédemment décrites, a justifié son développement en Europe ( 11), aux États-Unis ( 1 2 ) et au Japon ( 1 3 ), où le prélèvement d organes chez des donneurs en mort cérébrale était encore interdit il y a peu. Le premier succès fut obtenu par Strong en Australie (14). Le prélèvement du lobe gauche (segments II et III ± IV), relativement simple sur le plan chirurgical, suffit pour la plupart des receveurs pédiatriques. Les prérequis sont un protocole strict approuvé par le comité d éthique local ( 11, 12), une sélection rigoureuse des candidats donneurs, tant pour leur propre sécurité [deux décès sont survenus sur une expérience mondiale qui dépasse cas ( 1 5 )] que pour la qualité du greffon, et une grande expérience en résection et transplantation hépatique. Le respect de l autonomie du donneur est essentiel. À cet effet, trois options doivent lui être proposées : la transplantation à donneur vivant si telle est sa décision confirmée, l inscription en liste d attente pour un greffon post-mortem, et la possibilité, dans ce dernier cas, d ac- 86

3 cepter le prélèvement si l état de l enfant l impose avant qu un greffon post-mortem soit disponible. Une grande attention doit être portée à l encadrement psychologique du donneur et à son suivi, ainsi qu au traitement préventif de la douleur (15). Développements techniques chez le receveur Les modifications apportées à la technique de transplantation orthotopique originalement décrite par Stazl ont visé à réduire les complications chirurg i c a l e s et à gérer des situations anatomiques particulières. L utilisation de greff o n s segmentaires a imposé la conservation de la veine cave du receveur, avec implantation du greffon en p i g g y - b a c k et large anastomose avec la veine sushépatique gauche (plus ou moins la veine sus-hépatique moyenne) pour assurer le bon drainage veineux du greffon (16, 17). La t h rombose artérielle du g re f f o n était une hantise au début de la transplantation chez l enfant. Son incidence a été considérablement réduite par diverses mesures, telles que le recours à la microchirurgie, le maintien d un hématocrite bas (± 3 0 %) en phase postopératoire immédiate, l utilisation d antiagrégants plaquettaires, un suivi échographique quotidien, voire biquotidien pendant les premiers jours, et une réintervention immédiate en cas de thrombose. Ces mesures ont permis de réduire l incidence de cette redoutable complication de moins de 2 % pour la transplantation à donneur vivant ( 1 5 ). L a t h rombose portale a été observée dans tous les types de greffe hépatique, particulièrement en cas d hypoplasie de la veine porte, fréquente dans l atrésie biliaire. Sa prévention impose une technique précise et une utilisation libérale d un allo- ou autogreffon veineux implanté sur la veine mésentérique supérieure. La thrombose précoce, incompatible avec la survie du greffon, impose la réintervention immédiate. La thrombose tardive entraîne une hypertension p o r t a l e ; elle est au mieux traitée par la création d un pontage veineux entre la veine mésentérique supérieure et le récessus de Rex ( 1 8 ). Les complications biliaires sont fréquentes ; nous en avons observé plus de 15 ans après la greffe, ce qui impose un suivi attentif, même au long cours. Une anomalie persistante des enzymes de cholestase, le moindre épisode suspect ou manifeste d angiocholite, la moindre dilatation des voies biliaires au suivi échographique imposent l investigation des voies biliaires. La première mesure préventive est une reconstruction adéquate de la voie biliaire lors de la greffe, optimalement par une anse en Y, selon Roux, de longueur suffisante ( 50 cm, même chez le tout jeune enfantl). En l absence de réintervention immédiate, la survenue d une thrombose artérielle entraîne de façon quasi systématique l ischémie des voies biliaires et, soit leur nécrose, qui impose la retransplantation urgente, soit le développement ultérieur de sténoses, qui imposera tôt ou tard un geste thérapeutique. Sélection des candidats à la greffe et traitement préparatoire Les excellents résultats obtenus depuis de nombreuses années justifient la réalisation précoce de la greffe sans attendre le stade terminal de l insuffisance hépatique. Une collaboration multidisciplinaire est indispensable pour une préparation optimale à la transplantation, en termes de nutrition orale, entérale, voire parentérale, de supplémentation appropriée de vitamines liposolubles en cas de cholestase prolongée, de contrôle des hémorragies sur varices œsophagiennes et/ou gastriques et de l ascite et de traitement des infections. Indications de la greffe Affections cholestatiques Dans l atrésie biliaire, le consensus accepté depuis plus de dix ans est celui d une stratégie séquentielle ( 1 9 ). L e s nouveau-nés atteints doivent être opérés au plus tôt, si possible avant six semaines, pour réaliser une portoentérostomie classique, selon Kasai. En cas d échec immédiat et avéré, la réintervention n est plus justifiée, et l enfant doit être référé sans perdre de temps à un centre de transplantation hépatique pédiatrique reconnu. Lorsque le flux biliaire a été rétabli par l opération de Kasai, en tout ou en partie, l indication ultérieure de greff e découle des complications de l atteinte hépatique initiale : évolution cirrhogène, cholangite, hypertension portale, arrêt de la croissance, médiocre qualité de vie liée au prurit, syndrome hépatopulmonaire réversible après transplantation ( 2 0 ). Seule une minorité d enfants atteint l âge adulte sans avoir dû être transplantés. Dans la paucité ductulaire, le plus souvent syndromique (syndrome d Alagille), la fonction hépatique reste longtemps préservée. L indication repose généralement sur la médiocrité de la qualité de vie due à l intensité de l ictère ou au prurit,le retard de croissance, les xanthomes multiples, plus rarement sur les complications de la cirrhose et de l hypertension portale. L élévation des pressions intraventriculaires droites n est pas une contre-indication à l intervention ( 2 1 ). Dans la cholestase familiale, a n c i e n- nement appelée maladie de Byler (PFIC 1 et 2), la cholestase peut être contrôlée chez certains enfants par une dérivation biliaire externe. À défaut, l indication de greffe résulte de l intensité de l ictère et du prurit, de l arrêt de la croissance, plus rarement de l insuffisance hépatique et/ou des complications de l hypertension portale. Dans la cholangite sclérosante, l indication repose sur les complications de la cirrhose cholestatique ; un antécédent d histiocytose X ne contre-indique pas la greffe si la maladie est contrôlée. Maladies métaboliques Lorsque le déficit enzymatique est limité au foie (maladie de Crigler et Najjar, maladie de Wilson, tyrosinémie, déficit en alpha-1 antitrypsine, oxalose ), la transplantation assure la guérison à la condition d éviter la temporisation excessive génératrice de complications extrahépatiques. À titre d exemple, les complications neurologiques de la maladie de Crigler et Najjar ne sont pas réversibles. Lorsque la fonction hépatique est conservée, l indication repose sur l altération de la qualité de vie (dans la maladie de Crigler et Najjar, le traitement médical par photothérapie est source de contraintes excessives au-delà 87

4 de la première année) ou sur la survenue de complications extrahépatiques, comme l altération de la fonction rénale dans l oxalose (indication de greffe combinée foie-rein dès que la filtration glomérulaire descend en-dessous de 50 ml/mn). Dans la maladie de Wilson, qui peut être bien contrôlée par le traitement médical, l indication est limitée aux complications éventuelles de l hypertension portale et aux formes fulminantes. Depuis l introduction du NTBC (inhibiteur enzymatique) dans le traitement de la tyrosinémie (22), l indication de greff e est devenue très rare, quoiqu il ne soit pas encore établi que la prévention de l hépatocarcinome, complication très fréquente dès le jeune âge, soit définitivement assurée. Lorsque le déficit enzymatique est généralisé, la situation est plus complexe et les indications doivent être nuancées. L h y p e rc h o l e s t é rolémie familiale homo - z y g o t e est guérie radicalement par la g r e ffe qui est suffisamment riche en récepteurs LDL pour normaliser le métabolisme des lipides malgré la généralisation du déficit (23). Il n en va pas de même pour la m u c o v i s c i d o s e, qui peut conduire à la greffe isolée du foie à cause des complications de la cirrhose cholestatique, mais qui impose la poursuite de soins respiratoires attentifs, encore que l état respiratoire puisse être manifestement amélioré après la greffe hépatique en raison, notamment, de l amélioration de l état nutritionnel. L atteinte du foie dans la maladie de la chaîne re s p i r a t o i re des mitochondries conduit fréquemment à l insuffisance hépatique rapidement évolutive, parfois fulminante, nécessitant la transplantation hépatique. Cette indication reste controversée en raison du risque élévé de manifestations extrahépatiques, particulièrement neuromusculaires, qu il faut exclure autant que possible avant de poser l indication de g r e ffe (24, 25). Dans la glycogénose de type I, la greffe est indiquée en cas d échec du traitement diététique avec correction insuffisante de l acidose métabolique ou lorsque des adénomes se développent, avec possibilité de dégénérescence maligne ( 2 6 ). Elle permet une amélioration spectaculaire de la qualité de vie et la reprise de la croissance (27). Au long cours, elle ne semble pas prévenir le développement éventuel d une glomérulosclérose segmentaire. Dans la glycogénose de type IV, d e s décès sont survenus après la greffe hépatique par insuffisance cardiaque liée à la persistance des dépôts cardiaques d a m y l o p e c t i n e ( 2 8 ). En revanche, une résorption de ces dépôts a été observée par Starzl ( 2 9 ), qui l attribue au microchimérisme ( 3 0 ). Le bénéfice apporté par la greffe dans les aciduries org a n i q u e s est limité ; il peut être spectaculaire sur le plan de la croissance et de la qualité de vie, mais la greffe hépatique ne prévient pas l insuffisance rénale ultérieure. Hépatite fulminante. En l absence (par définition) de pathologie sousjacente, les indications de la transplantation hépatique reposent sur les mêmes critères que chez l adulte. Chez l enfant, l étiologie reste obscure dans la moitié des cas. Les résultats, excellents en l absence de complications neurologiques irréversibles (espérance de survie > 70 %), dépendent de façon critique de la disponibilité très rapide d un greffon, elle-même liée à la dimension du pool de donneurs. En ce domaine, la situation des pays regroupés au sein d Eurotransplant, dont la Belgique (population totale d environ 120 millions), est privilégiée du fait que le délai d obtention d un greff o n post-mortem pour un patient inscrit en liste prioritaire est généralement court (délai médian de 24 heures). Tumeurs malignes. Dans l h é p a t o - carcinome non résécable, les résultats de la transplantation hépatique sont aussi médiocres que chez l adulte (< 20 % de survie à 5 ans), à l exception des tumeurs découvertes fortuitement sur une cirrhose sous-jacente ; la sélection des candidats doit donc rester rigoureuse, d autant plus qu aucune chimiothérapie efficace n est disponible. Il en va tout autrement pour l hépatoblastome, qui est la plus fréquente des tumeurs malignes du foie chez l enfant. Le pronostic en a été transformé depuis une quinzaine d années grâce au cisplatine, même si la résection complète reste un prérequis pour la guérison. Dans les formes qui restent irrésécables après chimiothérapie, la transplantation est une très bonne option (31). Des métastases pulmonaires ne contre-indiquent pas la g r e ffe si elles ont été éradiquées par la chimiothérapie, éventuellement complétée par la résection chirurgicale des résidus tumoraux. L invasion de gros vaisseaux veineux reste péjorative, bien qu elle ne contre-indique pas la greff e quand la résection radicale est possible. L espérance de survie des patients transplantés d emblée égale celle des enfants qui peuvent bénéficier d une hépatectomie partielle ; elle est supérieure à 80 % (31). Espérance de vie Dans les centres expérimentés, l espérance de survie au long cours (> 10 ans) dépasse 80 %. C est le taux actuariel de survie à 20 ans dans notre cohorte de enfants transplantés entre 1984 et 2003, toutes indications confondues. Un phénomène d apprentissage a été observé grâce aux progrès réalisés dans de nombreux domaines ; l espérance de survie dépasse largement 90 % pour les transplantés les plus récents ( f i g u r e 1). L e s progrès les plus spectaculaires ont été réalisés chez les nourrissons (moins d u n an) dont l espérance de survie au long cours rejoint, voire dépasse, celle des enfants plus âgés ( f i g u r e 2). D a n s notre expérience, les meilleurs résultats sont obtenus par la transplantation à donneur vivant. Le taux global de survie est de 86 % pour les 57 enfants transplantés de 1993 à 1997 et de 96,8 % pour les 6 3 cas suivants ( ), avec un taux très faible de retransplantation ( < 3 %). La survie actuarielle à 10 ans est de 90,3 % pour les 107 enfants greff é s avec donneurs vivants de 1993 à 2002 ; elle est de 84,1 % pour les 142 enfants transplantés avec un greffon post-mortem pendant la même période (figure 3). Lorsque la survie est calculée à partir de la date d inscription en liste d attente (ce qui devrait être la règle, car c est l élément important du point de vue des patients), les taux respectifs de survie à 10 ans sont de 87,8 % et 70,1 %. Des différences de même ordre sont observées pour les patients électifs : 94,7 % pour les 88

5 Figure 1. Amélioration des résultats au cours des vingt dernières années. Figure 2. Survie comparée des enfants de moins d un an et de plus d un an. Figure 3. S u r v i e c o m p a r é e des enfants g r e ff é s à donneur vivant et avec un greff o n p o s t - m o r t e m. receveurs d un greffon de donneur vivant (93 % à partir de la date d inscription en liste d attente) et 90,1 % pour les receveurs d un greffon post-mortem (77,7 % à partir de la date d inscription en liste d attente). Des résultats similaires ont été obtenus dans de nombreux centres. L espérance de survie au long cours n est plus influencée par l indication de la greffe, à l exception évidente des hépatites fulminantes et des tumeurs malignes. Parmi les affections cholestatiques, les résultats obtenus dans l atrésie biliaire sont parmi les meilleurs : > 95 % de survie à 10 ans pour les donneurs vivants, 8 9 % pour les donneurs post-mortem. Cumulée aux résultats au long cours de la portoentérostomie selon Kasai, la g r e ffe hépatique a transformé de façon spectaculaire le pronostic de l atrésie biliaire, qui était toujours mortelle dans le jeune âge il y a moins de 40 ans (19). Parmi les maladies métaboliques, les résultats obtenus dans la cholestase progressive familiale sont proches de la perfection en termes de survie : nous avons perdu un seul des 35 enfants transplantés de 1984 à Les taux de survie audelà de 10 ans obtenus dans les autres indications courantes dépassent larg e- ment les 80 %. Complications médicales Le revers d une immunosuppression lourde est une incidence élevée de complications infectieuses chez des patients d é b i l i t é s ; c est aussi un risque appréciable de syndrome lymphoprolifératif. L amélioration de l état nutritionnel avant la greffe, l allégement de l immunosuppression, en particulier la réduction, voire la suppression des stéroïdes (cf. infra) et une prophylaxie mieux ciblée réduisent la fréquence et la sévérité des complications infectieuses, bactériennes, virales et mycotiques. Même si la fréquence du syndrome lymphoprolifératif lié le plus souvent à la primoinfection EHB reste préoccupante, des progrès très importants ont été réalisés dans sa détection précoce et dans son suivi (dosage quantitatif de l ARN viral, comptage des CD8 cytotoxiques spéci- 89

6 fiques) et dans son traitement (anticorps monoclonaux anti-cd20) ; ils ont permis à notre équipe de ne plus déplorer de décès depuis de nombreuses années ( 3 2 ). Les deux principaux immunosuppresseurs de base, ciclosporine et tacrolimus, comportent un risque de néphrotoxicité et de neurotoxicité (dont les conséquences sur le développement cognitif au long cours sont encore mal appréciées). Nous avons appris d expérience que les taux de vallée recommandés lors de l introduction du tacrolimus en transplantation hépatique étaient beaucoup trop élevés. Ils ne peuvent excéder 12 n g / m l, même dans les tout premiers temps ; des taux infrathérapeutiques sont le plus souvent suffisants au-delà d un an après la greffe. Cette stratégie réduit le risque de néphrotoxicité et de neurotoxicité, et la survenue d un diabète insulinodépendant est exceptionnelle, en l absence de pathologie favorisante (comme la mucoviscidose). Qualité de vie Les taux de survie observés au-delà de la première année chez les enfants transplantés du foie ne subissent guère d attrition significative, au contraire de ce qui est observé après transplantation d autres organes. Il est raisonnable d escompter que la majorité des enfants survivant plus de cinq à dix ans après la greffe auront une espérance de vie proche de la normale (une enfant transplantée par Starzl est actuellement en survie depuis 36 ans). Dès lors, l étude de leur qualité de vie est devenue une priorité du point de vue de la croissance, du développement psychosocial, de la scolarité, de l insertion dans le marché de l emploi, de leur sexualité et, globalement, de leur qualité de vie. Une revue exhaustive de la littérature de 1966 à 2001 a été récemment publiée par R. Fine et al. et (33). Le re t a rd de c roissance est une complication habituelle de l insuffisance hépatique chron i q u e (34), qui résulte pour une part importante de la malnutrition. On sait depuis longtemps que la malnutrition obère les résultats de la greffe. Elle peut être partiellement contrôlée dans les aff e c- tions cholestatiques par le recours à des laits adaptés (35) et par l alimentation entérale, voire parentérale. Elle est corrigée par la transplantation, encore que certains enfants gardent pendant longtemps une vélocité de croissance subnormale. Le potentiel de croissance peut être limité dans certaines affections génétiques comme le syndrome d Alagille ou les cholestases familiales progressives. Par ailleurs, la rapidité et l importance de la reprise de croissance après la greffe sont influencées négativement par les stéroïdes. Ce handicap est réduit par le passage des stéroïdes en jours alternés, par leur arrêt (36) et, mieux encore, par les schémas d immunosuppression sans stéroïdes. Dans une étude pilote basée sur le tacrolimus et un anticorps antirécepteur de l IL-2, notre équipe ( 3 7 ) a montré que la reprise de croissance pouvait débuter dès le deuxième semestre post-greffe. Le recours à l hormone de croissance est très rarement indiqué chez les greffés hépatiques ( 3 8 ). Le re t a rd de développement cognitif e s t une constante dans l insuffisance hépatique chronique (39), et semble plus fréquent chez les enfants transplantés que dans une population normale, encore qu on ne dispose pas d étude contrôlée. Qu il s agisse de la conséquence non spécifique de la maladie chronique et des hospitalisations répétées ou qu il soit attribuable spécifiquement à l aff e c t i o n hépatique reste peu clair. Des troubles de l apprentissage ont été observés chez 2 6 % des enfants soumis à une étude pendant leur parcours scolaire ( 3 9 ), c h i ff r e qui correspond à notre expérience. Développement psychosocial. D e s troubles psychologiques, comportementaux et émotionnels ont été décrits chez une importante proportion d enfants transplantés (40). Une étude réalisée par notre équipe a donné des résultats moins péjoratifs ( 4 1 ). Des recommandations appropriées ont été formulées par Fine et al. (33) pour la réalisation d études multicentriques et longitudinales dans ces trois domaines, qui ont un impact potentiel important sur la qualité de vie des enfants transplantés. PERSPECTIVES Sur le plan technique, les procédures actuelles semblent avoir exploré tout ce qui est chirurgicalement envisageable. La période d incertitude sur les résultats de la greffe de foie est terminée, et nous avons une connaissance précise de l histoire naturelle de la plupart des aff e c t i o n s chroniques du foie. Cet état de choses doit permettre d avancer autant que possible le moment de la greffe pour limiter davantage l impact physique, psychologique et mental de la maladie chronique. Atteindre cet objectif, en tenant compte de la pénurie de greffons post-mortem dont l aggravation est prévisible, nécessitera vraisemblablement un recours plus fréquent et plus précoce aux donneurs vivants, dont nous avons montré les excellents résultats sur le plan de la survie. Des études prospectives seront nécessaires pour confirmer les bénéfices de la transplantation à donneur vivant en termes de qualité de vie, tant pour les enfants que pour la fratrie et les parents (42). Les principaux progrès attendus pour les prochaines années concernent l immunosuppression. Le foie bénéficie d un privilège immunologique : réversibilité spontanée fréquente du rejet aigu, bien connue dans divers modèles animaux, absence d impact du rejet aigu sur la survie des greffons, rareté du rejet chronique, absence de rejet chez des patients qui ont arrêté toute immunosuppression de leur propre chef, avec des intervalles de 14 à 17 ans après l arrêt chez trois p a t i e n t s (43). Ces observations ont conduit à un allégement considérable de l immunosuppression dès la phase d induction. La supériorité du tacrolimus l a imposé comme premier choix dans un grand nombre d équipes (44), en raison de la prévention plus efficace du rejet et de la faible incidence des effets indésirables (dont l absence d altérations cosmétiques n est pas le moindre chez l enfant). Des schémas d arrêt précoce des stéroïdes (pendant la première année) ont été validés (35). Des études qui demandent encore confirmation indiquent que des protocoles d immunosuppression 90

7 sans stéroïdes n augmentent pas le risque de rejet, alors qu ils facilitent grandement les suites précoces de la greffe (37). L arrêt obligé de l immunosuppression chez des enfants atteints de syndrome lymphoprolifératif a révélé qu elle ne devait pas être reprise chez tous après la guérison du syndrome en raison du développement d une tolérance opérationnelle. Ces observations ont conduit les groupes de Pittsburg h (43) et de Kyoto (45) à développer des protocoles d arrêt progressif de toute immunosuppression qui ont abouti à un arrêt total chez respectivement 19 % et 38 % des patients. Cependant, en l absence de marqueurs biologiques fiables de la tolérance, cette approche n est pas sans danger et a entraîné un rejet aigu dans environ un quart des cas dans les deux études mentionnées, toutefois sans perte de greffon par rejet. De plus, ces protocoles imposent une remédicalisation intense des patients dont le suivi s était espacé à une ou deux visites annuelles. L a b o u t i s s e- ment de cette évolution est la mise en route de protocoles d induction de tolérance par le groupe de Starzl à l université de Pittsburgh (46), dont les premiers résultats sont impressionnants, permettant d espérer que le moment est proche où le Sa i n t -Graal sera à notre portée. Il est prématuré d envisager la substitution de la transplantation d hépatocytes à la greffe de l organe, alors qu elle serait attrayante pour certaines maladies métaboliques et les hépatites fulminantes, et que des résultats préliminaires incitent à poursuivre les recherches dans cette voie ( 4 7 ). L auteur remercie très ch a l e u- reusement tous les membres de l équipe de transplantation hépatique pédiatrique pluridisciplinaire des cliniques Sa i n t - L u c dont l investissement, la compétence et le dévouement ont permis l obtention des résultats dont cet article fait état. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Otte JB. History of pediatric liver transplantation. 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