COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 18 avril 2018 Date d examen par la Commission : 10 janvier 2018 L avis de la commission de la Transparence adopté le 24 janvier 2018 a fait l objet d une audition le 4 avril ténofovir alafénamide 25 mg, comprimé pelliculé B/1 flacon de 30 comprimés (CIP : ) B/3 flacons de 30 comprimés (CIP : ) Laboratoire GILEAD SCIENCES Code ATC J05AF13 (Antiviral à usage systémique) Motif de l examen Inscription Listes concernées Indication concernée Sécurité Sociale (CSS L ) Collectivités (CSP L ) «Traitement de l hépatite B chronique chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg)» Avis favorable à la prise en charge dans l indication concernée HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/25

2 SMR ASMR ISP Place dans la stratégie thérapeutique Important Compte tenu : - de la non infériorité du ténofovir alafénamide démontrée par rapport au ténofovir disoproxil fumarate en termes d efficacité dans deux études cliniques, mais avec des résultats suggérant une réponse virologique moins bonne chez les patients ayant des facteurs prédictifs de mauvaise réponse (charge virale élevée ou antécédent de traitement), en particulier les patients positifs pour l AgHBe, - des données limitées chez les patients prétraités ou ayant une cirrhose et absentes chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée ou une insuffisance rénale modérée ou sévère, - du profil de tolérance peu différent de celui du ténofovir disoproxil fumarate, malgré une moindre altération des paramètres rénaux et osseux dont la persistance et l impact sur le risque clinique de fracture et de néphrotoxicité restent à démontrer, la Commission considère que n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au tenofovir disoproxil fumarate ( et ses génériques) dans la prise en charge de l hépatite B chronique chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans. En l état actuel des données, n est pas susceptible d avoir un impact supplémentaire sur la santé publique dans cette indication. Au vue des données cliniques disponibles, la Commission considère que (ténofovir alafénamide) est une option de première ligne dont l utilisation doit être préférentiellement réservée lorsque l entécavir ou le ténofovir disoproxil fumarate ne peuvent être utilisés (notamment en cas de résistance à l entécavir, d atteinte rénale, de risque osseux). Il est à noter que n a pas été évalué chez les adolescents, les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une maladie hépatique décompensée. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/25

3 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM Date initiale (procédure centralisée) : 09/01/2017 Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Classification ATC Liste I Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie J J05 J05A J05AF J05AF13 Anti-infectieux à usage systémique Antiviraux à usage systémique Antiviraux à action directe Inhibiteurs de la transcriptase reverse nucléosidiques et nucléotidiques Ténofovir alafénamide 02 CONTEXTE est un médicament indiqué dans le traitement de l infection par le virus de l hépatite B (VHB) et qui estconstitué d un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse : le tenofovir alafénamide (TAF) nouvelle pro-drogue du tenofovir. Dans cette indication, la spécialité à base de tenofovir disoproxil fumarate (TDF) est déjà disponible. Le TAF a été développé pour diminuer les concentrations plasmatiques de ténofovir afin d améliorer la toxicité rénale et osseuse observées avec le TDF, tout en maintenant une concentration intracellulaire efficace. L évaluation de s inscrit dans le cadre de développement de spécialités visant à remplacer le TDF par le TAF, comme dans le traitement de l infection par le VIH. 03 INDICATION THERAPEUTIQUE «est indiqué dans le traitement de l hépatite B chronique chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg).» 04 POSOLOGIE «Posologie Adultes et adolescents (de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg) : un comprimé une fois par jour. Arrêt du traitement L arrêt du traitement peut être envisagé comme suit : - Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation Ag HBe et HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/25

4 indétectabilité de l ADN du VHB avec détection d anti-hbe) ou jusqu à séroconversion HBs ou jusqu à la mise en évidence d une perte d efficacité. Une réévaluation régulière est recommandée après l arrêt du traitement pour détecter une éventuelle rechute virologique. - Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu à la séroconversion HBs ou jusqu à la mise en évidence d une perte d efficacité. En cas de traitement prolongé d une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient. Dose oubliée Si une dose a été oubliée et que moins de 18 heures se sont écoulées depuis l heure habituelle de prise du traitement, le patient doit prendre dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l heure habituelle de prise de la dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement. Si le patient vomit dans l heure suivant la prise de, le patient doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus de 1 heure après la prise de, il est inutile qu il prenne une autre dose. Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement de la dose de n est nécessaire chez les patients de 65 ans ou plus. Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose de n est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (d au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine estimée (ClCr) 15 ml/min ni chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min sous hémodialyse. Les jours d hémodialyse, doit être administré à la fin du traitement d hémodialyse. Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une ClCr < 15 ml/min. Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose de n est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Population pédiatrique La sécurité et l efficacité de chez les enfants âgés de moins de 12 ans, ou pesant < 35 kg, n ont pas encore été établies. Aucune donnée n est disponible. Mode d administration Voie orale. Les comprimés pelliculés de doivent être pris avec de la nourriture.» 05 BESOIN MEDICAL L hépatite B est une maladie virale fréquente pouvant engager le pronostic vital. Sa forme aiguë est majoritairement asymptomatique et évolue vers la guérison dans 90% des cas. Sa forme chronique est définie par la persistance de l antigène HBs (AgHBs) six mois après l hépatite aiguë. Deux évolutions sont alors possibles : le portage chronique inactif de l AgHBs et l hépatite chronique active, susceptible d induire des complications graves (cirrhose, cancer du foie). La prévalence de l antigène HBs, marqueur d une hépatite B chronique en France métropolitaine en 2004, est estimée à 0,65%, soit environ personnes, dont 45% connaissent leur statut. Il existe deux types d hépatites chroniques B : les hépatites chroniques à AgHBe positif et les hépatites chroniques à AgHBe négatif qui représentent la majorité des patients en France. La HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/25

5 vaccination des nourrissons et la sérovaccination des nouveaux nés de mère porteuse du VHB ont fait diminuer la prévalence du VHB. La gravité de l infection chronique est liée à l évolution vers la cirrhose et ses complications qui sont le carcinome hépatocellulaire et la décompensation de la cirrhose. La décompensation de la cirrhose qui associe une insuffisance hépatocellulaire et une hypertension portale peut conduire à des complications telles que l ictère, l encéphalopathie hépatique, l ascite et son infection spontanée ou l hémorragie par rupture de varices œsophagiennes ou cardio-tubérositaires. La décompensation de la cirrhose est un élément pronostique très péjoratif. L objectif du traitement antiviral de l hépatite B chronique est d obtenir rapidement une diminution significative de la charge virale et l arrêt de la multiplication virale, puis de maintenir ce contrôle virologique dans le temps. Le contrôle virologique permet une diminution de l activité nécroticoinflammatoire hépatique. Les traitements disponibles pour la prise en charge de l infection chronique par le VHB sont les traitements immunomodulateurs (interféron alpha pégylé ou non pégylé) et les antiviraux (analogue nucléosidique ou nucléotidique : lamivudine, adéfovir, entécavir, ténofovir, telbivudine ; en association à l emtricitabine en cas de co-infection VIH-VHB). Chez les patients adultes ayant une hépatite modérée à sévère sans cirrhose et chez les patients avec cirrhose mais sans signe de décompensation Lorsque l indication d un traitement antiviral est posée, deux stratégies de première ligne peuvent être discutées. La première repose sur l utilisation de l interféron alpha (pégylé ou non pégylé) pendant une durée limitée à 1 an, la seconde sur la prescription d un analogue nucléosidique ou nucléotidique pendant une durée prolongée, possiblement toute la vie, pour une majorité de malades. Le traitement par interféron est principalement indiqué chez les patients ayant une maladie hépatique compensée 1, avec des facteurs prédictifs de réponse virologique, c est-à-dire un taux élevé d ALAT (3 fois la limite supérieure de la normale) et une réplication virale faible ou modérée (ADN du VHB < 7 log10 UI/mL) avant le traitement. L'efficacité du traitement est évaluée à la 12 ème semaine sur la diminution de l'adn du VHB d'au moins un log10, et à la 24 ème semaine sur l'obtention d'un ADN du VHB inférieur à 2000 UI par ml, critères qui conditionnent la poursuite du traitement. L interféron alpha augmente le risque de sepsis et de décompensation chez les patients avec une cirrhose avancée. Le traitement par analogue nucléosidique ou nucléotidique est principalement indiqué chez les malades AgHBe positifs n ayant pas de facteur prédictif de réponse à l interféron, et chez la plupart des malades AgHBe négatifs. Il est également recommandé chez tous les malades ayant une cirrhose, et ce, quel que soit le statut HBe. L'ADN du VHB doit être régulièrement suivi. L objectif est que l ADN du VHB soit indétectable par PCR. Lorsqu un traitement par analogue nucléosidique ou nucléotidique est décidé, l entécavir (BARACLUDE) et le tenofovir disoproxil fumarate () sont recommandés en première intention en raison de leur activité antivirale et de leur profil de résistance supérieure à ceux des autres analogues (adefovir, lamivudine, telbuvidine) avec une tolérance relativement bonne. Chez les patients adultes ayant une maladie hépatique décompensée Les patients ayant une cirrhose décompensée devraient être traités dans des unités spécialisées compte tenu de la complexité du traitement antiviral ; et ces patients peuvent être candidats à une transplantation hépatique. La maladie hépatique au stade terminal est une urgence. Le traitement est indiqué même si la charge virale est faible dans le but de prévenir le risque de réactivation virale récurrente. Aussi, les analogues puissants avec un bon profil de résistance (ténofovir disoproxil fumarate, entécavir) doivent être utilisés. Toutefois, il existe peu de données sur la sécurité d emploi de ces molécules en cas de cirrhose décompensée. Une amélioration clinique lente est observée sur une période de 3-6 mois. Cependant, certains patients avec une maladie hépatique très avancée peuvent ne pas 1 L interféron est contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/25

6 en tirer de bénéfice et devront être proposés à la transplantation hépatique. Dans ce cas, l intérêt du traitement par analogue nucléosidique sera de diminuer le risque de récidive virale sur le greffon. Chez l enfant et l adolescent Les traitements sont insuffisamment validés et doivent être prescrits, dans le cadre de protocoles spécifiques, avec un suivi spécialisé. Dans la mise à jour des recommandations de l association européenne pour l étude du foie (EASL) 2, les auteurs indiquent qu une approche conservative doit être mise en place et que l interféron, la lamivudine et l adéfovir, l entécavir et le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) ont été évalués dans cette population avec un profil d efficacité et de tolérance comparable à l adulte. (TDF) est le premier médicament possédant l indication spécifique du traitement de l adolescent atteint d hépatite B chronique ayant une maladie hépatique compensée 3. Néanmoins, malgré une efficacité qui semble similaire à celle de l adulte, son utilisation dans cette population en croissance doit prendre en compte le risque de toxicité rénale et osseuse. Dans tous les cas, la prescription du ténofovir dans la population pédiatrique nécessite une approche multidisciplinaire et une surveillance appropriée pendant le traitement (cf RCP : contre-indications, mises en gardes spéciales et précautions d emploi). Couverture du besoin médical Les traitements actuellement disponibles sont efficaces sur la réplication du virus mais n en permettent pas l éradication. Leur tolérance et l émergence de résistance à long terme restent préoccupantes. Par ailleurs, la population infectée par le VHB vieillissant, la prévalence des comorbidités augmente, exposant particulièrement ces patients, souvent polymédiqués, à des interactions médicamenteuses. Aussi, il persiste un besoin à disposer de nouveaux antirétroviraux avec des profils d efficacité, de tolérance, de résistance et d interaction médicamenteuse améliorés. 2 EASL. EASL clinical practice guidelines 2017: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol Cf. Avis de la Commission de la transparence du 6 novembre 2013 relatif à la spécialité. Disponible sur : HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/25

7 06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 06.1 Médicaments NOM (DCI) Laboratoire Indication Date de l avis CT SMR Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques Infection par le virus de l hépatite B (ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement des patients adultes fumarate) atteints d hépatite B chronique présentant : Gilead Sciences une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d une réplication virale active, une élévation persistante des ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées une maladie hépatique décompensée 06/11/2013 Extension d indication de 245 mg, comprimés et Inscription granulés pour administration orale et 123 mg, 163 mg et 204 mg, comprimés. Important ASMR (Libellé) La spécialité 245 mg, apporte une ASMR IV dans l extension d indication au traitement des «adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints d hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d une maladie en phase immunitaire active». Prise en charge Oui 245 mg, comprimé pelliculé : - Traitement des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints d hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée 19/01/2011 Extension d indication chez les patients adultes atteints d hépatite B chronique ayant une maladie hépatique décompensée Important Au vu des données disponibles et de l expérience clinique sur l utilisation de cette spécialité dans le traitement de l hépatite chronique B, la Commission estime que apporte une Amélioration du Service médicale Rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients adultes atteints d hépatite B chronique ayant une maladie hépatique décompensée en raison de son activité antivirale et de son profil de résistance satisfaisant. 123 mg et 163 mg comprimé pelliculé, 33mg/g granulés : - Traitement des patients adultes atteints d hépatite B chronique dans le cas où la forme galénique solide n est pas adaptée - Traitement des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints d hépatite B chronique dans le cas où la forme galénique solide n est pas adaptée présentant une maladie hépatique compensée 08/07/2009 Inscription dans l extension d indication chez les patients adultes atteints d hépatite B chronique Important La Commission estime que apporte une amélioration du service médical rendu modérée (niveau III) par rapport à HEPSERA. est aussi indiqué pour le traitement du VIH. 10/10/2002 Inscription Important HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/25

8 BARACLUDE (entecavir) Bristol-Myers Squibb BARACLUDE est indiqué dans le traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques d'alat, ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. 20/07/2016 Extension d indication pédiatrique Important La Commission considère que BARACLUDE, apporte, une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge de l hépatite B chronique chez les enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ayant une maladie hépatique compensée Oui HEPSERA (Adefovir/dipivo xil) Gilead Sciences BARACLUDE est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le VHB présentant : une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. une maladie hépatique décompensée. Traitement des patients adultes atteints d hépatite B chronique présentant : - une maladie hépatique compensée avec l évidence d une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées. L instauration du traitement par HEPSERA devra être envisagée uniquement lorsqu aucun autre agent antiviral disposant d une barrière génétique plus élevée à la résistance n est disponible ou approprié. - une maladie hépatique décompensée en association avec un second agent exempt de résistance croisée à HEPSERA. 29/11/2006 Inscription 15/10/2003 Inscription Important Important L entécavir (BARACLUDE) apporte une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) par rapport à la lamivudine (ZEFFIX) en termes d efficacité et de moindre émergence de résistance virologique. Absence d amélioration du service médical rendu par rapport à lamivudine (ASMR V) En cas de contre-indication, d inefficacité ou de mauvaise tolérance avec l interféron alpha et de résistance à lamivudine : adéfovir dipivoxil représente une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) par rapport à lamivudine en termes d efficacité Oui HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/25

9 SEBIVO (telbivudine) Novartis Pharma S.A.S. ZEFFIX (lamivudine) GlaxoSmithKline Interférons PEGASYS (peginterféron alfa-2a) Roche S.A.S. INTRONA (interféron alfa- 2b) MSD France SEBIVO est indiqué dans le traitement de l hépatite B chronique chez les patients adultes atteints d une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d une réplication virale, d une élévation persistante des taux sériques d alanine aminotransférase (ALAT) et d une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. L initiation d un traitement par SEBIVO doit seulement être envisagée lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique à la résistance plus élevée n'est disponible ou approprié Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant : - Une maladie hépatique compensée avec l évidence d une réplication virale active, une élévation persistante des ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. La mise sous traitement par lamivudine doit être envisagée seulement lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique plus élevée n est disponible ou approprié. - Une maladie hépatique décompensée, en association à un deuxième antiviral exempt de résistance croisée à la lamivudine. PEGASYS est indiqué dans le traitement de l hépatite chronique B AgHBe positif ou négatif chez des adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'alat et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Traitement des patients adultes atteints d hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l hépatite B. 24/10/2007 Inscription 16/02/2000 Inscription 15/03/2006 Extension d indication dans le traitement de l hépatite chronique B AgHBe positif ou négatif chez des adultes ayant une maladie hépatique compensée 27/12/2000 Inscription Important Important Important Important En termes d inhibition virologique, la telbivudine (SEBIVO) est supérieure à la lamivudine (ZEFFIX) et à l adéfovir (HEPSERA), mais comparable selon les experts à l entécavir (BARACLUDE). Cependant, les taux de résistance observés avec la telbivudine chez les patients naïfs de traitement par analogue nucléosidiques ou nuclétidiques, bien qu inférieurs à ceux de la lamivudine, sont plus élevés que ceux décrits avec l adéfovir et l entécavir. De plus, en raison de mécanismes de résistance croisée, la telbivudine n est pas efficace chez les patients résistant à la lamivudine. En conséquence, la Commission considère que SEBIVO n apporte pas d Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR V) par rapport à BARACLUDE. Chez les patients candidats à une greffe de foie, chez les patients qui présentent une contre-indication à l interféron α, chez les patients non répondeurs à l interféron α, ZEFFIX, est le seul recours actuellement disponible et apporte une amélioration du service médical rendu majeure (niveau I) ASMR V dans les autres cas. La supériorité de PEGASYS par rapport aux interférons alfa standards n a pas été démontrée avec un niveau de preuve satisfaisant. La Commission considère que PEGASYS n apporte pas d ASMR (ASMR V) par rapport à l interféron alfa standard. L interféron apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la stratégie thérapeutique du traitement des pathologies hépatiques, cancérologiques et hématologiques correspondant aux indications. Oui Oui Oui Oui HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/25

10 06.2 Comparateurs non médicamenteux Conclusion Dans la mesure où la stratégie thérapeutique distingue le choix entre : - un traitement par voie injectable à base d interféron alpha pendant une durée limitée à 1 an, chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, avec des facteurs prédictifs de réponse virologique ; - un traitement par voie orale à base d un analogue nucléosidique ou nucléotidique pendant une durée prolongée, possiblement toute la vie, pour la majorité des patients incluant les patients ayant une maladie hépatique décompensée ; En première ligne dans le traitement du VHB, les comparateurs cliniquement pertinents de sont les analogues nucléosidiques et nucléotidiques BARACLUDE, et leurs génériques. Les autres analogues (adefovir, lamivudine, telbuvidine) ne sont pas considérés comme comparateurs cliniquement pertinents car leurs AMM sont restreintes en dernier recours. 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL AMM à l étranger Pays Oui (date)/non/evaluation en cours Etats-Unis 10/11/2016 Canada 19/06/2017 Japon 19/12/2016 AMM Indication Traitement d une infection chronique par le virus de l hépatite B chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée Traitement d une infection chronique par le virus de l hépatite B chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée Traitement d une infection chronique par le virus de l hépatite B chez les patients avec une réplication du virus et une fonction hépatique anormale. Prise en charge à l étranger Pays PRISE EN CHARGE Oui / Non Population Allemagne Oui au 31/03/2017 AMM Royaume-Uni Evaluation en cours NA Pays-Bas Oui au 01/07/2017 AMM Belgique Evaluation en cours NA Espagne Evaluation en cours NA Italie Oui en mai 2017 Remboursement limitée aux hôpitaux Evaluation en cours HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/25

11 08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le dossier clinique s appuie sur deux études de phase III (étude GS-US ou «étude 108» et étude GS-US ou «étude 110») comparant l efficacité et la tolérance de (TAF) par rapport à (TDF) chez des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B, ayant une maladie hépatique compensée. Les rapports intermédiaires des résultats à la 96 ème semaine sont présentés dans ce dossier. Ces deux études sont planifiées à long terme et vont se prolonger en ouvert jusqu à la 144 ème semaine (résultats finaux attendus pour T1 2019) Efficacité Méthodologie des études Les deux études ont été réalisées selon une méthodologie similaire, à l exception du critère d inclusion selon le statut antigène HBe (AgHBe) : - étude 108 : réalisée chez des patients ayant une hépatite B chronique AgHBe négatif - étude 110 : réalisée chez des patients ayant une hépatite B chronique AgHBe positif. Tableau 1 : Méthodologie des études Etude 108 : patients adultes ayant une hépatite B chronique négatifs pour l AgHBe 4 Etude 110 : patients adultes ayant une hépatite B chronique positifs pour l AgHBe 5 Type d études Date et durée d étude Objectif METHODE Critères de sélection Phase III de non infériorité (seuil delta 10%), contrôlée, randomisée, en double aveugle. - Etude 108 : 12 septembre 2013 au 14 octobre 2016 (Dernier patient observé pour l analyse intermédiaire à 96 semaine) - Etude 110 : 25 août 2013 au 14 novembre 2016 (Dernier patient observé pour l analyse intermédiaire à 96 semaine) Evaluer l efficacité et la tolérance du TAF 25 mg par rapport au TDF 300 mg pour le traitement de l hépatite B chronique antigène HBe négatif (étude 108) ou positif (étude 110). Patients négatifs (étude 108) ou positifs (étude 110) aux antigènes HBe, remplissant les critères suivants : Critères d inclusion - Hommes et femmes non enceintes, non allaitantes, âgés de plus de 18 ans - Hépatite B chronique : antigènes HBs positifs depuis plus de 6 mois, - ADN VHB 2x10 4 UI/mL, - ALAT dans le sérum > 38 U/L (femmes) ou > 60 U/L (hommes) et < 10 x la limite supérieure de la normale, - Naïfs ou préalablement traités - ECG normal (ou si anormal sans signification clinique) - Débit de filtration glomérulaire (egfr) 50 ml/min selon la formule de Cockroft-Gault. Principaux critères de non inclusion - Co-infection VHC, VIH ou VHD - Carcinome hépatocellulaire - Antécédents ou preuves cliniques de décompensation hépatique 4 Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HLY, Chuang WL, Stepanova T, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1: Chan HLY, Fung S, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2016;1: HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/25

12 Traitements Critère de jugement principal Critères de jugement secondaires Hypothèses d évaluation - Hémoglobine < 10 g/dl, neutrophiles < 750/mm 3, plaquettes < 50,000/mm 3, ASAT ou ALAT > 10 x normale, bilirubine totale > 2,5 x normale, albumine< 3,0 g/dl, INR > 1,5 x normale Les patients ont été randomisés selon un ratio 2 :1 dans deux groupes de traitements, pour recevoir en double aveugle : - : TAF 25 mg/jour et placebo de TDF 300 mg/jour pendant 96 semaines - : TDF 300 mg/jour et placebo de TAF 25 mg/jour pendant 96 semaines La randomisation a été stratifiée selon la charge virale plasmatique (niveau d ADN VHB dans le plasma) et le statut du traitement antiviral à l inclusion (naïfs ou traités au préalable). Les patients randomisés ont été traités pendant 96 semaines en double aveugle. Les patients qui terminent les 96 semaines de traitement peuvent commencer une période d extension ouverte pour recevoir 25 mg de TAF par jour pendant 48 semaines supplémentaires (de la semaine 96 à la semaine 144). Proportion de patients ayant un taux d ADN HBV < 29 UI/mL à la semaine Normalisation du taux ALAT, - Proportion de patients avec une perte des antigènes HBe et une séroconversion aux anticorps Anti-HBe, - Proportion de patients avec une perte des antigènes HBs et une séroconversion aux anticorps Anti-HBs, - Variation de la fibrose par rapport au début de l étude, - Incidence des mutations résistantes au médicament. Hypothèse de non infériorité La non infériorité a été évaluée en utilisant un intervalle de confiance à 95%, avec une marge de non infériorité de 10%. La non infériorité du TAF sur le TDF était démontrée si la limite inférieure de l intervalle de confiance bilatéral à 95% de la différence (TAF-TDF) sur la proportion de patients ayant un taux d ADN VHB < 29 UI/mL à la 48 ème semaine était > -10%. En cas non infériorité démontrée, une analyse de supériorité était prévue au protocole. La supériorité du TAF sur le TDF était établie si la limite inférieure de l intervalle de confiance bilatéral à 95% de la différence (TAF-TDF) sur la proportion de patients ayant un taux d ADN VHB < 29 UI/mL à la 48 ème semaine était > 0%. Nombre de sujets nécessaires Dans l étude 108, le nombre de sujets nécessaires (260 patients pour le groupe TAF et 130 patients pour le groupe TDF) a été déterminé afin d obtenir une puissance de 90% et une marge de non infériorité de 10% avec un niveau de significativité unilatéral de 0,025. La taille d échantillon était fondée sur l hypothèse d une réponse virologique (ADN VHB < 29 UI/mL) dans le groupe TDF de 91% sur la base des résultats de l étude de phase III avec le TDF chez les patients antigène HBe négatifs. Dans l étude 110, le nombre de sujets nécessaires (576 patients pour le groupe TAF et 288 patients pour le groupe TDF) ont été déterminées afin d obtenir une puissance de 84% et une marge de non infériorité de 10% avec un niveau de significativité unilatéral de 0,025. La taille de l échantillon était fondée sur l hypothèse d une réponse virologique (ADN VHB < 29 UI/mL) dans le groupe TDF de 69% sur la base des résultats de l étude de phase III avec le TDF chez les patients antigène HBe positifs. Résultats L étude 108 a inclus 452 patients adultes ayant une hépatite B chronique négatifs pour l AgHBe, naïfs de traitement ou ayant déjà été traités, avec une fonction hépatique compensée (N = 285 dans le groupe et N = 140 dans le groupe ). Les caractéristiques démographiques à l inclusion ont été comparables, à l exception de l âge, les patients du groupe étant plus jeunes que ceux du groupe (46 ans en moyenne dans le groupe, dont 38% 50 ans ; contre 50 ans dans le groupe, dont 50% 50 ans). La majorité des patients inclus était des hommes (61%), 72% étaient asiatiques, 25% HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/25

13 étaient blancs, 2% étaient noirs et 21% avaient déjà été traités (traitement antérieur par antiviraux par voie orale, incluant l entécavir [N = 41], la lamivudine [N = 42], le fumarate de ténofovir disoproxil [N = 21] ou autre [N = 18]). À l inclusion, le taux plasmatique moyen d ADN du VHB était de 5,8 log10 UI/mL, le taux sérique moyen d ALAT était de 94 U/l et 9% des patients avaient un antécédent de cirrhose. L étude 110 a inclus 873 patients adultes ayant une hépatite B chronique positifs pour l AgHBe, naïfs de traitement ou ayant déjà été traités, avec une fonction hépatique compensée (N = 581 dans le groupe et N = 292 dans le groupe ). Les caractéristiques démographiques à l inclusion ont été comparables entre les deux groupes. L âge moyen des patients a été de 38 ans ; 64% étaient des hommes, 82% étaient asiatiques, 17% étaient blancs et < 1% (5 patients) étaient noirs ; et 26% avaient déjà été traités (traitement antérieur par antiviraux par voie orale, incluant l adéfovir [N = 42], l entécavir [N = 117], la lamivudine [N = 84], la telbivudine [N = 25], le fumarate de ténofovir disoproxil [N = 70] ou autre [N = 17]). À l inclusion, le taux plasmatique moyen d ADN du VHB était de 7,6 log10 UI/mL, le taux sérique moyen d ALAT était de 120 U/l et 7% des patients avaient un antécédent de cirrhose. Efficacité Critère principal de jugement : ADN du VHB < 29 UI/mL à la semaine 48 (Tableau 2) A la semaine 48, la non-infériorité de par rapport a été démontrée dans les deux études au seuil de non infériorité prédéfini (borne inférieure de l intervalle de confiance de la différence > - 10%). - étude 108 : 94% (268/285) versus 92,9% (130/140) dans l analyse ITT (différence ajustée : 1,8% ; IC95% [-3,6% ; 7,2%]) ; et 97,4% (265/272) versus 97,7% (125/1128) dans l analyse PP (différence ajustée : 0,5% [-3,3% ; 4,4%]). - étude 110 : 63,9% (371/581) versus 66,7% (195/292) dans l analyse ITT (différence ajustée : - 3,6% ; IC95% [-9,8% ; 2,6%]) ; et 66,9% (364/544) versus 69,0% (189/274) dans l analyse PP (différence ajustée : -2,6% [-8,9% ; 3,6%]). Les réponses virologiques (ADN du VHB < 29 UI/mL) ont été plus importantes chez les patients négatifs pour l AgHBe (étude 108) que chez ceux positifs pour l AgHBe (étude 110). Bien que la non infériorité ait été démontrée au seuil pré-défini (10%), le pourcentage de réponses virologiques a été moins fréquent avec qu avec chez les patients positifs pour l AgHBe (étude 110). La supériorité de par rapport à (analyse prévue au protocole) n a pas été démontrée (borne inférieure de l intervalle de confiance de la différence < 0) dans les deux études. Les résultats à 96 semaines confortent ceux rapportés à 48 semaines dans les deux études. Tableau 2 : Résultats sur la réponse virologique des études 108 et 110 à la semaine 48 et 96 Étude 108 (patients négatifs pour l Ag HBe) (N = 285) (N = 140) Étude 110 (patients positifs pour l Ag HBe) (N = 581) (N = 292) A la semaine 48 (critère principal) Analyse ITT ADN du VHB < 29 UI/ml 94,0% (268/285) 92,9% (130/140) 63,9% (371/581) 66,8% (195/292) Différence [IC 95%]* 1,8% [-3,6% ; 7,2%] -3,6% [-9,8% ; 2,6%] Analyse PP ADN du VHB < 29 UI/ml 97,5% (269/276) 97,0% (131/135) 66,9% (364/544) 69,0% (189/274) Différence [IC 95%]* 1,1% [-2,8% ; 5,1%] -2,6% [-8,9% ; 3,6%] A la semaine 96 Analyse ITT ADN du VHB < 29 UI/ml 90,2% (257/285) 90,7% (127/140) 72,8% (423/581) 74,7% (218/292) Différence [IC 95%]* -0,6% [-7,0% ; 5,8%] -2,2% [-8,3% ; 3,9%] Analyse PP ADN du VHB < 29 UI/ml 98,1% (257/262) 97,7% (127/130) 80,0% (415/519) 83,1% (211/254) Différence [IC 95%] 0,5% [-3,6% ; 4,5%] -3,5% [-9,2% ; 2,1%] * différence ajustée selon les facteurs de stratification HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/25

14 Analyses en sous-groupes Dans l analyse de la réponse virologique (ADN du VHB < 29 UI/mL) en fonction des facteurs de stratification (charge virale et antécédents de traitement), les réponses virologiques ont été moins fréquentes avec qu avec chez les patients ayant une charge virale élevée ( 7 ou 8 log10 UI/mL) à l inclusion (dans les deux études) ainsi que chez les patients prétraités (dans l étude 110), ce qui ne permet pas de conclure sur la non infériorité dans ces populations en particulier chez les patients positifs pour l AgHBe (étude 110). Tableau 3 : Résultats sur la réponse virologique à 48 semaines et 96 semaines selon les facteurs de stratification des études 108 et 110 Étude 108 (patients AgHBe négatifs) A la semaine 48 ADN du VHB à l inclusion < 7 log10 UI/mL 7 log10 UI/mL Antécédents de traitement Patients naïfs* Patients prétraités A la semaine 96 ADN du VHB à l inclusion < 7 log10 UI/mL 7 log10 UI/mL Antécédents de traitement Patients naïfs* Patients prétraités Étude 110 (patients AgHBe positifs) (N = 285) 96,1% (221/230) 85,5% (47/55) 94,2% (212/225) 93,3% (56/60) 90,0% (207/230) 90,9% (50/55) 90,2% (203/225) 90,0% (54/60) (N = 581) (N = 140) 92,2% (107/116) 95,8% (23/24) 92,7% (102/110) 93,3% (28/30) 90,5% (105/116) 91,7% (22/24) 91,8% (101/110) 86,7% (26/30) (N = 292) Différence [IC 95%] 3,8% [-1,9% ; 9, 6%] -10,4% [-25,2% ; 4,5%] 1,6% [-4,3% ; 7,6%] 0,2% [-12,4% : 12,7%] -0,5% [-7,3% ; 6,3%] -0,8% [-16,4% ; 14,8%] -1,7% [-8,4% ; 5,0%] 3,5% [-12,2% ; 19,1%] Différence [IC 95%] A la semaine 48 ADN du VHB à l état initial < 8 log10 UI/mL 8 log10 UI/mL Antécédents de traitement Patients naïfs* Patients prétraités A la semaine 96 ADN du VHB à l état initial < 8 log10 UI/mL 8 log10 UI/mL Antécédents de traitement Patients naïfs* Patients prétraités 82,2% (254/309) 43,0% (117/272) 68% (302/444) 50% (69/137) 84,1% (260/309) 59,9% (163/272) 74,5% (331/444) 67,2% (92/137) 82,0% (123/150) 50,7% (72/142) 70% (156/223) 57% (39/69) 80,7% (121/150) 68,3% (97/142) 75,3% (168/223) 72,5% (50/69) 0,10% [-7,4% ; 7,5%] -7,6% [-17,8% ; 2,5%] -2,8% [-9,7% ; 4,1%] -6,2% [-20,4% ; 7,9%] 3,4% [- 4,2% ; 11,0%] -8,4% [-18,1% ; 1,3%] -1,3% [-8,1% ; 5,6%] -5,4% [-18,6% ; 7,9%] La proportion de patients cirrhotiques ayant obtenu une réponse virologique à 48 semaines a été de 92% [22/24] avec contre 93% [13/14] avec dans l étude 108 ; et 63% (26/41) contre 67% (16/24) dans l étude 110. Cependant, le nombre de patients cirrhotiques était très faible dans les deux études, ce qui ne permet pas de conclure de manière robuste dans cette population. Critères secondaires de jugement (Tableau 4) Les résultats des autres paramètres d efficacité (normalisation des ALAT, perte de l Ag HBe/séroconversion HBe chez les patients Ag HBe positifs, perte de l Ag HBs et séroconversion HBs) confortent la non infériorité de par rapport à. Etant donné que l hypothèse de supériorité n a pas été atteinte sur le critère principal, ces résultats ne peuvent être utilisés pour suggérer une supériorité par rapport à. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/25

15 Tableau 4 : Résultats sur les critères secondaires à la semaine 48 et 96 Étude 108 (patients AgHBe négatifs) Étude 110 (patients AgHBe positifs) (N = 581) (N = 292) (N = 285) (N = 140) Normalisation des ALAT (selon les limites laboratoire centralisé) a Semaine 48 83,1% (196/236) 75,2% (91/121) 71,5% (384/537) 66,8% (179/268) Semaine 96 80,9% (191/236) 71,1% (86/121) 75,4% (405/537) 67,5% (181/268) Normalisation des ALAT (selon critères AASLD) b Semaine 48 49,6% (137/276) 31,9% (44/138) 44,9% (257/572) 36,2% (105/290) Semaine 96 50,4% (139/276) 39,9% (55/138) 52,3% (299/572) 41,7% (121/290) Sérologie Perte Ag HBe c Semaine 48 NA NA 13,8% (78/565) 11,9% (34/285) Semaine 96 NA NA 21,8% (125/565) 17,9% (51/285) Séroconversion anti-hbe c Semaine 48 NA NA 10,4% (59/565) 8,1% (23/285) Semaine 96 NA NA 17,5% (99/565) 12,3% (35/285) Perte Ag HBs /séroconversion anti-hbs Semaine 48 0% (0/281) 0% (0/138 0,7% (4/576) 0,3% (1/288) Semaine 96 0,4% (1/281) 0% (0/138) 1,2% (7/576) 1,4% (4/288) a. La population utilisée pour l analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant à l inclusion un taux d ALAT supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire central. Les LSN du laboratoire central pour l ALAT sont comme suit : 43 U/l pour les hommes de 18 ans à < 69 ans et 35 U/l pour les hommes 69 ans ; 34 U/l pour les femmes de 18 ans à < 69 ans et 32 U/l pour les femmes 69 ans. b. La population utilisée pour l analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant à l inclusion un taux d ALAT supérieur à la limite supérieure de la normale selon les critères de l AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases, association américaine d étude des maladies hépatiques). Les LSN selon l AASLD pour l ALAT sont comme suit : 30 U/l pour les hommes et 19 U/l pour les femmes. c. La population utilisée pour l analyse sérologique incluait uniquement les patients positifs pour l antigène et négatifs pour l anticorps ou avec données manquantes à l inclusion. NA = non applicable 08.2 Qualité de vie Aucune donné de qualité de vie n est disponible Tolérance Données des études cliniques de phase III L analyse de la tolérance a porté sur les données groupées des deux études de phase III (études 108 et 110), incluant 866 patients traités par et 432 patients traités par. A la semaine 48, le pourcentage de patients ayant rapportés au moins un événement indésirable (EI) a été comparable dans les deux groupes de traitement (70,2% [608/866] avec et 67,4% [291/432] avec ). Les EI les plus fréquents ont été les infections respiratoires hautes, les nasopharyngites et les maux de tête (tableau 5). Tableau 5 : Evénements indésirables à la semaine 48 (études 108 et 110) (N=866) (N=432) Patients présentant un EI durant le traitement 608 (70,2%) 291 (67,4%) Troubles gastro-intestinaux 227 (26,2%) 108(25,0%) Nausées 43 (5,0%) 22 (5,1%) Troubles généraux 125 (14,4%) 62 (14,4%) Fatigue 49 (5,7%) 23 (5,3%) Infections 259 (29,9%) 121(28,0%) Infection respiratoire haute 86 (9,9%) 32 (7,4%) Nasopharyngite 86 (9,9%) 31(7,2%) Troubles du système nerveux 149 (17,2%) 60 (13,9%) HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/25

16 Maux de tête 82 (9,5%) 36 (8,3%) Troubles respiratoires, thoraciques ou du médiastin 106 (12,2%) 44 (10,2%) Toux 55 (6,4%) 27 (6,3%) La proportion de patients ayant rapporté un EI considéré comme lié au traitement a été comparable dans les deux groupes (14,2% versus 15,7%). Les EI considérés comme liés au traitement les plus fréquents ont été : nausées (2% versus 3,7%), dyspepsies (0,9% versus 1,9%), distension abdominale (1,0% versus 0,5%), diarrhée (0,5% versus 1,2%), fatigue (1,4% versus 2,1%) et maux de tête (1,4% versus 1,9%). La proportion d EI graves a été comparable entre les groupes de traitement (4,5% versus 3,9%). Les EI graves les plus fréquents ont été : une élévation des ALAT (5 patients avec contre 3 avec ) et la survenue d un hépatocarcinome (3 patients avec ). Les arrêts de traitement en raison de la survenue d EI a également été comparable (1% dans les deux groupes de traitement). Effets indésirables d intérêt particulier Fractures Le pourcentage de fractures a été comparable dans les deux groupes de traitement dans les deux études à la semaine 96 (5 patients dans le groupe versus 4 dans le groupe pour l étude 108 et 4 patients dans le groupe versus 3 dans le groupe pour l étude 110). Ces fractures n ont pas entrainé l arrêt du traitement. Densité minérale osseuse (DMO) Les variations moyennes de la DMO ont été plus importantes chez les patients traités par dans les deux études (Tableau 6). Tableau 6 : Variation moyenne de la DMO à 48 et 96 semaines rapport à la valeur initiale DMO en g/cm 2 (ET), % d évolution Étude 108 (patients AgHBe négatifs) (N = 285) (N = 140) Étude 110 (patients Ag HBe positifs) (N = 581) (N = 292) Hanche Valeur Initiale 0,9 (0,1) 0,9 (0,1) 1,0 (0,1) 1,0 (0,1) Variation à S48-0,3 (2,1) -2,2 (2,1) -0,1 (2,2) -1,7(2,6) Variation à S96-0,3 (2,4) -3,0 (3,0) -0,3 (2,6) -2,3 (2,9) Rachis Valeur Initiale 1,0 (0,2) 1,0 (0,2) 1,1 (0,2) 1,1 (0,2) Variation à S48-0,9 (2,9) -2,5 (3,4) -0,4 (2,9) -2,3 (3,1) Variation à S96-0,9 (3,4) -3,1 (3,8) 0,7 (3,7) -2,3 (4,0) Tolérance rénale Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (incluant le syndrome de Fanconi) ou d insuffisance rénale n a été rapporté dans les deux groupes. L augmentation moyenne de la créatininémie a été faible (< 0,1 mg/dl) dans les deux groupes aux semaines 48 et 96. La diminution du DFGe (selon la formule de Cockroft-Gault) a été plus faible dans le groupe que dans le groupe aux semaines 48 et 96. Cependant, les analyses estimant le DFG par la formule CKD-EPI créatinine ont mis en évidence une différence entre les deux groupes de traitement uniquement dans l étude 110 (Tableau 7). Aucune différence entre les deux groupes de traitement n a été observée pour les variations moyennes des deux marqueurs quantitatifs de la protéinurie UPCR et UACR à la semaine 96. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/25

17 Tableau 7 : Variation moyenne du DFG à 48 et 96 semaines rapport à la valeur initiale Valeur médiane Étude 108 (patients AgHBe négatifs) (N = 285) (N = 140) Étude 110 (patients Ag HBe positifs) (N = 581) (N = 292) DFGe CG (ml/min) Valeur Initiale 99,6 98,4 108,6 109,2 Variation à S48-1,8-4,8-0,6-5,4 Variation à S96-0,6-3,6-1,8-5,0 DFGe CKD-EPI, créatinine (ml/min/1,73m 2 ) Valeur Initiale 100,9 97,2 109,0 108,6 Variation à S48-1,5-2,1-0,8-2,2 Variation à S96-1,6-2,0-1,9-2,9 Tolérance oculaire La fréquence des troubles oculaires a été comparable entre les deux groupes : - étude 108 : 5,3% (15 patients) dans le groupe versus 6,4% (9 patients) dans le groupe. Cinq patients (1,8%) du groupe et 2 patients (1,4%) du groupe ont eu des troubles oculaires pouvant être les symptômes d une uvéite ; le plus fréquent a été la vision brouillée (1,4% [4 patients] dans le groupe et aucun dans le groupe ). - étude 110 : 5,3% (31 patients) dans le groupe versus 4,1% (12 patients) dans le groupe. Sept patients (1,2%) du groupe et 6 patients (2,1%) du groupe ont eu des troubles oculaires pouvant être les symptômes d une uvéite ; le plus fréquent a également été une vision brouillée (0,5% [3 patients] dans le groupe et 0,7% [2 patients] dans le groupe ). Parmi les EI s apparentant potentiellement à une uvéite, 2 cas de réduction de l acuité visuelle (1 cas dans chaque groupe) ont été signalés. Modifications des paramètres lipidiques Les diminutions médianes du cholestérol total, du LDL, du HDL et des triglycérides par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes dans le groupe avec des réductions de tous les paramètres à la semaine 48 et 96 (Tableau 8). Tableau 8 : Variation des paramètres lipidiques à 48 et 96 semaines rapport à la valeur initiale Valeur médiane Étude 108 (patients Ag HBe négatifs) (N = 285) (N = 140) Étude 110 (patients Ag HBe positifs) (N = 581) (N = 292) Cholestérol total (mg/dl) Valeur Initiale Variation à S Variation à S LDL-cholestérol (mg/dl) Valeur Initiale Variation à S Variation à S HDL-cholestérol (mg/dl) Valeur Initiale Variation à S Variation à S Cholestérol total/hdl Valeur Initiale 3,0 3,2 3,2 3,1 Variation à S48 0,2 0,1 0,1 0,2 Variation à S96 0,3 0,3 0,2 0,2 Triglycérides (mg/dl) Valeur Initiale Variation à S Variation à S HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/25

18 La proportion de patients ayant débuté un traitement agissant sur le métabolisme des lipides a été de 2,1% (6 patients) avec versus 3,6% (5 patients) avec dans l étude 108 et de 2,4% (14 patients) versus 0,7% (2 patients) dans l étude Données issues du RCP Selon le RCP, les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours des études cliniques ont été des maux de tête (11%), des nausées (6%) et une fatigue (6%). Les principaux effets indésirables identifiés chez les patients atteints d une hépatite B chronique avec le ténofovir alafénamide sont synthétisés ci-dessous par classe de systèmes d organes et par fréquence (Tableau 9). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Tableau 9 : Effets indésirables identifiés avec le ténofovir alafénamide Fréquence Effet indésirable Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences Troubles généraux Fréquent Fatigue Affections du système nerveux Très fréquent Maux de tête Fréquent Étourdissements Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentation de l ALAT Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Arthralgie Plan de gestion de risques Les éléments suivis dans le cadre du PGR européen associé à l AMM de sont détaillés dans le Tableau 10. Tableau 10 : Plan de Gestion de risques Risque important identifié Risques potentiels importants Informations manquantes Risque de poussées d hépatite post-traitement - Surdosage accidentel de ténofovir : utilisation de TAF avec un produit à base de TDF - Toxicité rénale - Evénements osseux liés à une tubulopathie proximale / perte de DMO - Effets oculaires - Données de tolérance au long terme chez l adulte et l adolescent - Données chez l enfant de 2 ans à <12 ans - Données chez les patients âgés - Données chez les femmes enceintes et allaitantes - Données chez les patients insuffisants rénaux (ClCr < 50 ml/min) - Données de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH ou le VHC - Données concernant le développement de résistances sur le long-terme HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/25