COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 20 février 2008

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 20 février 2008 BINOCRIT 1000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP BINOCRIT 2000 UI/1 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP BINOCRIT 3000 UI/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP BINOCRIT 4000 UI/0,4 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP BINOCRIT 5000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP BINOCRIT 6000 UI/0,6 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP BINOCRIT 8000 UI/0,8 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP BINOCRIT UI/1 ml, solution injectable en seringue pré-remplie : B/1, CIP B/6, CIP Laboratoire SANDOZ époétine alpha Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière. Le traitement par BINOCRIT doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l expérience de la prise en charge des patients dans les indications de BINOCRIT. Date de l'amm (procédure centralisée) : 28 août 2007 Motif de la demande : Inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l usage des collectivités et divers services publics. Direction de l'évaluation médicale, économique et de santé publique 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif époétine alpha 1.2. Indications «Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale. Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés. Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie). BINOCRIT peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, Hb de g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang de 900 à 1800 ml.» 1.3. Posologie Le traitement par BINOCRIT doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l expérience de la prise en charge des patients ayant les indications ci-dessus. - Patients en insuffisance rénale chronique : Chez les patients en insuffisance rénale chronique, le médicament doit être administré par voie intraveineuse. Le taux d'hémoglobine cible est de 10 à 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l) sauf pour les enfants, pour lesquels le taux d'hémoglobine doit être compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant des signes cliniques de cardiopathie ou d'insuffisance cardiaque congestive, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure des intervalles cibles. L'état des réserves en fer devra être évalué avant et pendant le traitement et un apport complémentaire en fer devra être administré en cas de besoin. Par ailleurs, avant de commencer le traitement par l époétine alpha, il convient d éliminer les autres causes d'anémies, telles qu'un déficit en vitamine B12 ou en acide folique. L'absence de réponse au traitement par l époétine alpha doit faire rechercher les causes. Celles-ci peuvent être : carence en fer, acide folique ou vitamine B12 ; intoxication par l'aluminium ; infections intercurrentes ; syndromes inflammatoires ou traumatismes ; saignements occultes ; hémolyse et fibrose médullaire de quelque origine qu'elles soient. 1- Patients adultes en hémodialyse : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement de la dose est nécessaire, il est recommandé de procéder par paliers d'au moins 4 semaines. A chaque palier, l'augmentation ou la diminution de dose préconisée est de 25 UI/kg 3 fois par semaine. Phase d'entretien : la posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 et 300 UI/kg par voie intraveineuse. Les données 2

3 cliniques disponibles semblent indiquer que les patients dont le taux d'hémoglobine initial est très faible (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) pourraient avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l). 2- Enfants en hémodialyse : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement de la dose est nécessaire, il est recommandé de procéder par palier de 25 UI/kg 3 fois par semaine en respectant un intervalle d au moins 4 semaines entre chaque ajustement, jusqu'à atteindre le but désiré. Phase d'entretien : la posologie est ajustée de façon à maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 9,5 et 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Généralement, les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d entretien plus importantes que les enfants de plus de 30 kg et que les adultes. A titre d'exemple, les doses d entretien suivantes ont été utilisées lors d essais cliniques, après 6 mois de traitement : Dose (UI/kg 3 fois par semaine) Poids (kg) Dose médiane Dose d entretien habituelle < > Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine initial est très faible (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (Hb > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l). 3- Patients adultes en dialyse péritonéale : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : la posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine par voie intraveineuse. Phase d'entretien : la posologie est ajustée de façon à maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 10 et 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). La dose d entretien est comprise entre 25 et 50 UI/kg 2 fois par semaine en 2 injections égales). 4- Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : la posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse, suivie si nécessaire d'une augmentation de la dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à atteindre le but désiré (par palier d'au moins 4 semaines). Phase d'entretien : la posologie est ajustée de façon à maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). La dose d entretien est comprise entre 17 et 33 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. La posologie maximale ne doit pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine. - Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie : La voie sous-cutanée doit être utilisée. L époétine alpha doit être administrée à des patients ayant une anémie (par exemple, Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Le taux d'hémoglobine cible est d'environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le taux d hémoglobine ne doit pas dépasser 13 g/dl (8,1 mmol/l). L époétine alpha doit être administrée pendant encore un mois après la fin de la chimiothérapie. La dose initiale est de 150 UI/kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Alternativement, l époétine alpha doit être administré par voie sous cutanée à la dose initiale de 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou si les réticulocytes ont 3

4 augmenté d au mois cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, après 4 semaines de traitement, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l'augmentation de l'hémoglobine est inférieur 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et si les réticulocytes ont augmenté de moins de cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, la dose doit être portée à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine, l'hémoglobine a augmenté d au moins 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) ou si les réticulocytes ont augmenté d au moins cellules/µl, la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit être maintenue. Cependant, si l'hémoglobine a augmenté de < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et si les réticulocytes ont augmenté de moins de cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, la réponse au traitement par l époétine alpha est improbable et le traitement doit être interrompu (schéma posologique recommandé : cf. RCP) Ajustement de la dose : Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, réduire la dose d époétine alpha d'environ 25 à 50%. Si le taux d hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux s abaisse à 12 g/dl (7,5 mmol/l), et reprendre le traitement par l époétine alpha à une dose de 25% inférieure à la dose précédente. - Patients adultes devant bénéficier d une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée : La voie sous-cutanée doit être utilisée. La dose recommandée est de 600 UI/kg d'époétine alpha, une fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l intervention chirurgicale (jours J-21, J-14 et J-7), ainsi que le jour de l'intervention (jour J). Dans le cas où le délai avant l intervention doit être réduit pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, l époétine alpha doit être administrée quotidiennement à la dose de 300 UI/kg pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, ainsi que le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention. Lors du bilan hématologique préopératoire, si le taux d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alpha doit être interrompue et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées. Il convient de s'assurer que les patients ne présentent pas de carences en fer à l'instauration du traitement. Tous les patients traités par l époétine alpha doivent recevoir un complément de fer adapté (par exemple, 200 mg/jour de Fe 2+ per os) pendant toute la durée du traitement par l époétine alpha. Si possible, la prise du complément de fer sera commencée avant le traitement par l époétine alpha, de façon à constituer des réserves en fer suffisantes. 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2007 B B03 B03X B03XA B03XA01 Sang et organes hématopoïétiques Préparations antianémiques Autres préparations antianémiques Autres préparations antianémiques Erythropoïetine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments strictement comparables BINOCRIT est une spécialité «biosimilaire» d EPREX. En plus des indications de BINOCRIT, EPREX possède une indication pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang lorsqu'une 4

5 intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes) Médicaments non strictement comparables Il s agit des autres agents stimulants l érythropoïèse. Spécialité Principe actif Indications ARANESP darbépoétine alpha Traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte et l'enfant à partir de 11 ans. Traitement de l'anémie symptomatique chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie. DYNEPO époétine delta Traitement de l'anémie chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Il peut être utilisé chez les patients sous dialyse et chez les patients non encore dialysés. NEORECORMON époétine bêta Seringue préremplie, flacon multidose et cartouche : Traitement de l'anémie des insuffisants rénaux chroniques dialysés. Traitement de l'anémie symptomatique de l'insuffisance rénale chez les malades non encore dialysés. Traitement de l'anémie symptomatique des patients adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie. Augmentation du volume des dons de sang autologues chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L'utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques. Le traitement ne doit être administré qu'à des malades présentant une anémie modérée (Hb 10 à 13 g/dl, soit 6,21 à 8,07 mmol/l et sans carence martiale), s'il n'existe pas ou peu de méthodes de récupération du sang lorsqu'une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes). Seringue préremplie : Prévention de l'anémie du nouveau-né prématuré, de poids de naissance compris entre 750 et 1500 g et dont l'âge gestationnel est inférieur à 34 semaines. MIRCERA (méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta), indiqué dans le traitement de l anémie associée à l insuffisance rénale chronique, a obtenu un avis favorable de la commission de la transparence le 19 décembre 2007) Thérapeutiques à même visée Transfusion de concentrés de globules rouges. 5

6 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Le laboratoire a fourni 2 études de phase III (randomisées, en double-aveugle, groupes parallèles) 1 : - Une étude principale d équivalence versus EPREX chez des patients atteints d insuffisance rénale chronique hémodialysés (étude INJ-9) - étude de confirmation de l efficacité non comparative chez des patients ayant une tumeur solide traités par chimiothérapie, un groupe traité par EPREX ayant utilisé comme témoin de validité interne de l étude (étude INJ-11). Etude chez les patients atteints d insuffisance rénale chronique (INJ-9) : Les patients inclus étaient des adultes sous hémodialyse depuis au moins 6 mois et devaient avoir : - un état clinique stable défini par un taux d hémoglobine compris entre 10 et 13 g/dl au cours des 12 semaines précédant l inclusion et une dose stable d EPREX en IV depuis 8 semaines - un taux de ferritine 100 µg/l et/ou une saturation de la ferritine 20% Les patients ont reçu un traitement par époétine alpha, soit BINOCRIT, soit EPREX, en injection IV sur la base de 3 doses par semaine avec une randomisation [2 : 1]. Après ajustement de la dose d époétine alpha et du maintien du taux d hémoglobine pendant 24 semaines, les patients ont été évalués sur une période de 3 semaines (semaine 25 à 28). Le critère principal de jugement était la différence absolue des taux moyens d hémoglobine, évaluées entre la période d évaluation (semaines 25 à 28) et l inclusion. BINOCRIT pouvait être considéré équivalent à EPREX si l intervalle de confiance à 95% de la différence entre les traitements sur le critère de jugement principal était compris entre les bornes d équivalence [-0,5 g/dl ; +0,5 g/dl]. Résultats : Les patients randomisés étaient au nombre de 314 dans le groupe BINOCRIT et de 164 dans le groupe EPREX. La population per protocole (c est à dire les patients ayant terminé l étude sans déviation majeure au protocole) comportaient 207 patients dans le groupe BINOCRIT et 118 patients dans le groupe EPREX. Dans la population per protocole, la variation en valeur absolue des taux moyens d hémoglobine entre la période d évaluation et l inclusion a été de 0,147 g/dl sous BINOCRIT et de 0,063 g/dl sous EPREX soit une différence de 0,084 g/dl avec un IC 95% = [-0,170 ; +0,338]. Celui-ci étant compris dans l intervalle encadré par les bornes d équivalence [-0,5 g/dl ; +0,5 g/dl], il pouvait être conclu à l équivalence des traitements. L équivalence a été confirmée sur la population en intention de traiter. Etude chez les patients traités par chimiothérapie pour une tumeur solide (INJ-11) : Les patients inclus étaient des adultes ayant une tumeur solide traités par chimiothérapie palliative d un cycle compris entre 1 à 4 semaines (pour au moins 12 semaines) et ayant une anémie associée (hémoglobine 10 g/dl) avec un taux de ferritine 100 µg/l et/ou une saturation de la transferrine 20%. Les patients ont reçu pendant 12 semaines (phase correctrice) un traitement par époétine alpha, soit BINOCRIT, soit EPREX, en injection SC sur la base de 3 doses de 150 UI/kg par semaine avec une randomisation [2 : 1]. 1 Détail des études dans l EPAR sur : 6

7 Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients répondeurs, c est à dire ceux avec une augmentation absolue d au moins 2,0 g/dl des taux d hémoglobine entre la période d inclusion et la période d évaluation (semaines 5 à12), en l absence de transfusion au cours des 4 semaines précédentes. BINOCRIT pouvait être considéré comme efficace si la borne inférieure de l intervalle de confiance à 95% était supérieure à 30%, correspondant au taux présumé de réponse sous placebo (10%) plus la moitié de la différence entre un traitement actif et le placebo (20%). Résultats : Les patients randomisés étaient au nombre de 74 dans le groupe BINOCRIT et de 40 dans le groupe EPREX. La population en intention de traiter (exclusion des patients avec déviation majeure au protocole) comportaient 60 patients dans le groupe BINOCRIT et 34 patients dans le groupe EPREX. Une amélioration des taux d hémoglobine d au moins 2 g/dl a été obtenue chez 61% des patients traités par BINOCRIT avec un IC 95% de [48,2% ; 73,9%]. La borne inférieure de cet intervalle de confiance étant supérieure à la borne seuil de signification clinique de 30% prédéterminée, cette amélioration est statistiquement significative. Dans le groupe EPREX, le pourcentage de patients répondeurs étaient de 44,1% avec un IC95% de [27,2% ; 62,1%] Données de tolérance Les données de tolérance issues des études de phase III ont montré que les profils de tolérance de BINOCRIT et EPREX ont été globalement comparables et conformes à ce qui était attendu dans les populations traitées. Aucune augmentation de l immunogénicité, ni l apparition d anticorps neutralisants (excepté dans un cas limite) n ont été observées. Cependant, ce risque ne peut être exclu en particulier pour la voie sous-cutanée qui n a pas été étudiée chez les patients ayant une anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique. Le Plan de Gestion des Risques européen prévoit la réalisation d une étude de phase III comparative pour étudier la tolérance et le risque d immunogénicité de la voie sous-cutanée. Dans l attente de ces résultats, la voie sous-cutanée n est pas recommandée chez ces patients Conclusion Dans une étude de phase III, comparative, randomisée, en double-aveugle d une durée de 28 semaines, chez 478 patients adultes ayant une anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique, BINOCRIT administré par voie IV a montré son équivalence vis à vis d EPREX (époétine alpha) sur la variation du taux d hémoglobine entre la phase d évaluation (phase de traitement d entretien) et l inclusion. Dans une étude de confirmation de l efficacité de BINOCRIT, randomisée, en doubleaveugle, d une durée de 12 semaines, chez 114 patients adultes anémiés traités par chimiothérapie pour une tumeur solide, BINOCRIT administré par voie sous-cutanée a été efficace en termes de pourcentage de patients ayant amélioré d au moins 2 g/dl le taux d hémoglobine (61%). Dans cette étude, l EPREX a été utilisé comme témoin de validité interne (pas d analyse comparative). Le pourcentage de patients ayant amélioré d au moins 2 g/dl le taux d hémoglobine a été de 41%. Les données de tolérance issues de ces 2 études ont montré que les profils de tolérance de BINOCRIT et EPREX ont été globalement comparables et conformes à ce qui était attendu dans les populations traitées. Bien qu aucune réaction immunogène ne soit apparue, ce risque n est pas exclu et des données complémentaires ont été demandées dans le plan de gestion des risques européen, en particulier pour la voie sous-cutanée qui n a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux chroniques. 7

8 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Traitement de l anémie secondaire à l insuffisance rénale chronique L insuffisance rénale chronique est définie par une diminution permanente et présente depuis au moins 3 mois du débit de filtration glomérulaire qui reflète la capacité de filtration des reins. L insuffisance rénale chronique est responsable d une anémie dont l importance augmente avec la sévérité de l insuffisance rénale. L anémie est associée à une augmentation du risque de mortalité (risque cardiaque), de morbidité, d hospitalisation et elle altère la qualité de vie des patients. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Ces spécialités sont des traitements de première intention. Il existe des alternatives médicamenteuses et non médicamenteuses (transfusions). Le service médical rendu par les spécialités BINOCRIT est important Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d une chimiothérapie L anémie du patient cancéreux peut être consécutive au cancer ou résulter du traitement par chimiothérapie Sa fréquence est variable en fonction du type de tumeur (10 à 20% pour le cancer du cancer, 50% à 60% pour les cancers du poumon et de l ovaire) et de la nature et de la durée du protocole de chimiothérapie. L anémie est associée à une augmentation du risque de mortalité (risque cardiaque), de morbidité, d hospitalisation et elle altère la qualité de vie des patients. Elle peut avoir également des répercussions sur la qualité du traitement. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative. Le rapport efficacité/effets indésirables dans cette indication est moyen. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe des alternatives médicamenteuses. Le service médical rendu par les spécialités BINOCRIT dans cette indication est modéré Réduction de l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée Une anémie diagnostiquée avant une intervention de chirurgie orthopédique majeure programmée peut avoir un impact sur les fonctions cardiaques et cognitives et entraîner des conséquences négatives sur la réhabilitation post-opératoire. L administration d un agent stimulant l érythropoïèse permet d éviter, chez les patients ayant une anémie modérée, le recours aux transfusions de sang homologue. 8

9 Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Toutefois, le risque d accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement par BINOCRIT. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe une alternative médicamenteuse. Le niveau de service médical rendu par les spécialités BINOCRIT dans cette indication est important Amélioration du service médical rendu BINOCRIT, en tant que spécialité «biosimilaire» d EPREX, n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) Place dans la stratégie thérapeutique Stratégie thérapeutique de référence Traitement de l anémie secondaire à l insuffisance rénale chronique Le but du traitement est d améliorer la survie, la qualité de vie des patients et de ralentir les complications, notamment cardiaques. Chez tout patient ayant une maladie rénale chronique et une hémoglobinémie inférieure à 11 g/dl, il est recommandé de : - rechercher une cause extra-rénale de l anémie, la première des causes étant la carence en fer ; - traiter la carence en fer, si elle existe ; - proposer un traitement par un ASE (époétine alpha, bêta ou delta, ou darbépoétine alpha), après s être assuré de l absence d une cause curable de l anémie autre que l insuffisance rénale. Les bénéfices cliniques des ASE ne sont démontrés que chez les patients atteignant une cible d hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl. Les bénéfices attendus de la prescription d un ASE sont : - une amélioration de la prévalence de l hypertrophie ventriculaire gauche obtenue dès qu une cible supérieure à 10 g/dl est atteinte, - une amélioration de la qualité de vie, - une diminution des transfusions et de l hyper immunisation HLA, sans bénéfice net en termes de transplantation rénale. Les ASE peuvent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Pour les patients hémodialysés, la voie intraveineuse peut être préférée pour le confort du patient. Chez les patients non hémodialysés, l ASE est administré préférentiellement par voie souscutanée. La dose administrée doit être adaptée individuellement de manière à maintenir le taux d hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl. Les traitements complémentaires sont : la supplémentation en fer, en vitamines (C, B12, acide folique) et L carnitine. Les transfusions doivent être évitées autant que possible chez les malades rénaux chroniques et chez les patients en attente de transplantation (risque d allo-immunisation). 9

10 Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d une chimiothérapie L administration d érythropoïétine s adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb < 11 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée (> 1,5 g/dl) de l hémoglobine durant la cure, l état général et cardiovasculaire du patient. Le taux d hémoglobine cible chez ces patients est d environ 12 g/dl. Un taux d hémoglobine > 13 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu à ce qu une valeur 12 g/dl soit atteinte. L intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure. Réduction de l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée L administration d érythropoïétine s adresse à des patients ayant une anémie modérée, (taux Hb : 10 à 13 g/dl) qui n ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à un risque présumé important de complications transfusionnelles et à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml) lors de la chirurgie orthopédique majeure programmée Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique BINOCRIT est un ASE supplémentaire «biosimilaire» d EPREX. Dans chacune de ses indications, BINOCRIT est un traitement de première intention Population cible Traitement de l anémie secondaire à l insuffisance rénale chronique La population cible de BINOCRIT dans cette indication est représentée par les patients en insuffisance rénale chronique ayant une anémie. Cette population comprend : - les patients sous dialyse - les patients non encore dialysés. La population peut être estimée à partir des données suivantes 2 : - En France, patients 3 sont sous dialyse et 90% d entre eux (avis d expert) ont une anémie relevant d un traitement par érythropoïétine et patients 4 sont au stade de pré-dialyse, 42% 5 d entre eux ont reçu de l érythropoïétine avant leur première dialyse. Sur la base de ces données, la population cible de BINOCRIT dans cette indication est estimée à environ patients par an, dont sous dialyse et à en prédialyse. 2 BEH L insuffisance rénale chronique 27 septembre La prévalence de l insuffisance rénale chronique terminale traitée par dialyse en France en 2003 : l enquête nationale Sros-IRCT 4 Avis de la commission de la Transparence du 24 janvier 2001 relatifs aux spécialités EPREX et NEORECORMON, du 5 septembre 2001 relatif aux spécialités ARANESP 5 Incidence et évaluation des traitements de suppléance de l insuffisance rénale chronique dans sept régions françaises en

11 Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d une chimiothérapie On estime à le nombre de nouveaux cas de cancers chaque année (données InVS ). Entre à personnes recevraient en France une chimiothérapie pour leur cancer (Louis Harris ) parmi lesquelles 70% à 80% seraient susceptibles de recevoir BINOCRIT conformément au libellé de l'amm. Sur ces bases, la population cible de BINOCRIT dans cette indication serait de l'ordre de à patients. Cependant, tous les patients dans cette indication ne peuvent bénéficier actuellement du traitement par BINOCRIT dans la mesure où cette indication nécessite des posologies importantes et où il n y a pas de dosage disponible au-delà de UI/seringue préremplie (EPREX est également disponible en seringue et flacon de UI) Réduction de l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée Les données épidémiologiques ne permettent pas de quantifier de façon précise la population cible de BINOCRIT dans cette indication. Cependant, compte tenu du caractère très restrictif de l indication, le nombre de patients concernés devrait être limité et ne pas avoir d impact sensible sur la population cible totale de BINOCRIT Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et aux posologies de l AMM Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription 65% Taux de remboursement Médicament d exception La commission recommande de donner à BINOCRIT un statut de médicament d exception. Une fiche d information thérapeutique précisera le périmètre de remboursement et la posologie correspondante de même que les conditions de mise sous traitement, de suivi des patients et d arrêt du traitement par BINOCRIT. 6 Remontet L, Bueni M, Velten M et al. Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à Editions InVS, 2002 :217p 7 Avis de la commission de la Transparence du 24 janvier 2001 relatif à la spécialité EPREX 11