UN MODELE GENETIQUE POUR L ETUDE DE L OBESITE, DE L AUTISME ET DE LA SCHIZOPHRENIE
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- Joseph Lussier
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1 PRIX LEENAARDS 2010 POUR LA PROMOTION DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE UN MODELE GENETIQUE POUR L ETUDE DE L OBESITE, DE L AUTISME ET DE LA SCHIZOPHRENIE C est en étudiant les erreurs de «copier / coller» qui surviennent, au cours de la reproduction, sur un court segment du chromosome 16, que les chercheurs engagés dans ce projet se proposent de caractériser l association, rare, entre obésité et autisme. En combinant approches génétiques, imagerie cérébrale et évaluation clinique, ils entendent proposer un modèle génétique commun pour l étude des troubles du développement (comme l'autisme et certaines formes de schizophrénie) et des troubles du comportement alimentaire. Des paires à deux, à un ou à trois! Qui dit hérédité, dit paires de chromosomes. Et qui dit «paire» dit deux exemplaires. C est en effet normalement par deux que chacun des gènes, propres à un individu, est présent dans chacune de ses cellules. Mais «normalement» ne veut pas dire «toujours». En effet, le processus qui fait que chaque parent donne une copie de ses gènes à ses descendants est parfois accompagné d erreurs qui occasionnent des transformations spontanées du patrimoine héréditaire. En effet, de courts segments d ADN peuvent alors être perdus (les scientifiques parlent de «délétion») ou hérités à double d un des parents (ils seront alors présents en trois exemplaires, on parle de «duplication»). La délétion et la duplication sont deux processus désignés par les sientifiques comme «réciproques». Repérer les erreurs de «copier / coller» Des techniques très récentes permettent aujourd hui d analyser, sur l entier du génome humain, ces différences en nombre de copies sur des segments d'adn ; des différences que les scientifiques désignent par l acronyme CNV (Copy Number Variants). Obésité, autisme et schizophrénie Récemment, l étude d un groupe de patients porteurs d une délétion (1 copie) d un petit fragment du chromosome 16 a démontré que ce CNV est lié à une très forte prédisposition à l obésité. Avant cette étude, d autres groupes avaient démontré que ce même CNV prédisposait
2 à des troubles du comportement de type autistique. Le CNV réciproque (duplication du même segment du chromosome 16) est lui associé à la schizophrénie. Le fragment étudié, situé sur le bras court du chromosome 16 dans la région nommée 16p11.2, comprend une trentaine de gènes et, parmi ceux-ci, celui ou ceux responsable(s) de l autisme, de la schizophrénie et/ou de l obésité reste(nt) à identifier. Combiner évaluation clinique, imagerie cérébrale et approches génétiques Le présent projet de recherche vise, dans un premier temps, à caractériser précisément l anomalie génétique et les signes cliniques présents chez les individus porteurs d une délétion ou d une duplication sur le segment 16p11.2. Une étude par imagerie cérébrale (IRM fonctionnelle) permettra d explorer les mécanismes cérébraux impliqués dans la survenue de l obésité et des troubles cognitifs et psychiatriques. La comparaison entre les manifestations cliniques chez les patients porteurs de la délétion ou de la duplication permettra de comprendre comment le sous-dosage ou le surdosage d un gène (une copie ou trois copies au lieu des deux normales) peut perturber des mécanismes physiologiques précis comme ceux contrôlant le comportement alimentaire. Ce modèle particulier permettra par exemple de tester l hypothèse d un lien entre autisme (associé au sous-dosage de cette région) et schizophrénie (associée au surdosage). De la même façon, ceci permettra d explorer si les gènes responsables d obésité, lorsqu ils sont sous-dosés, sont aussi responsables d un sous-poids s ils sont surdosés (patients porteurs de duplication avec un comportement alimentaire opposé). Parallèlement, le projet de recherche tentera de comprendre la répercussion d une délétion sur l activité des gènes de la région 16p11.2 et des régions environnantes du segment étudié. Il s agira là d identifier les gènes de ce segment qui sont actifs et de mieux comprendre les mécanismes qui régulent leurs expressions et leurs fonctions. Réunir des compétences complémentaires Spécialistes de génétique médicale, les Drs Sébastien Jacquemont et Danielle Martinet du CHUV, pourront compter, dans le cadre de ce projet, sur l apport du Prof. Alexandre Reymond de l UNIL dont les recherches se focalisent sur les régions instables du génome. Mme le Prof. Nouchine Hadjikhani de l EPFL apportera au projet ses compétences en neurosciences et en imagerie fonctionnelle. Ce groupe disposera enfin des données collectées par le Dr Vittorio Guisti du CHUV dans le cadre du suivi d une cohorte de patients traités pour obésité. Le présent projet devrait ainsi permettre de découvrir et de valider de nouvelles origines génétiques de l obésité. Un nouveau paradigme pour l étude de l'obésité, de l'autisme et de la schizophrénie Et Sébastien Jacquemont de conclure avec enthousiasme : «Les deux mutations réciproques étudiées dans le présent projet constituent un modèle génétique unique dans lequel certains gènes induisent des manifestations cliniques différentes en fonction de leur variation d expression. La mise en évidence des gènes causals au sein de ce réarrangement en 16p11.2 peut conduire à l identification de nouveaux mécanismes impliqués dans l obésité et les troubles psychiatriques».
3 Biographies Dr Sébastien Jacquemont Médecin associé, Service de génétique médicale, Centre hospitalier universitaire vaudois Tél. : + 41 (0) Sebastien.Jacquemont@chuv.ch Après des études de médecine à l Université de Bordeaux, Sébastien Jacquemont complète sa formation en génétique médicale au CHU de Nantes. Entre 2001 et 2004, il effectue un séjour en qualité de «Research fellow» au MIND Institute à UC DAVIS, Californie. Ses travaux se centrent alors sur la caractérisation d un nouveau syndrome neurodégénératif (Fragile X- associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS). En Californie, Sébastien Jacquemont effectue également des travaux méthodologiques sur des essais cliniques concernant le déficit cognitif d origine génétique. Ses efforts sont récompensés en 2003 à Los Angeles par le «Postdoctoral Award in Clinical Research» de l Association américaine de génétique humaine. En 2004, il rejoint le CHU de Nantes en tant que chef de clinique puis, dès janvier 2006, le Service de génétique médicale du CHUV. Ses axes de recherche concernent dès lors le retard du développement d origine génétique : coordination d essais thérapeutiques européens dans le syndrome de l X Fragile, études en neuroimagerie et investigations des mécanismes moléculaires du syndrome FXTAS. Ses travaux sont financés par le Fonds national suisse, la fondation Synapsis et Novartis. Prof. Alexandre Reymond Professeur associé, Centre intégratif de génomique, Université de Lausanne Tél. : + 41 (0) Alexandre.Reymond@unil.ch Alexandre Reymond obtient son PhD sous la direction du Dr Simanis à l Institut Suisse de Recherches Expérimentales sur le Cancer. Après un postdoctorat au Massachusetts General Hospital, Département de génétique de la Harvard Medical School de Boston (USA), il revient en Europe comme chef de groupe au «Telethon Institute of Genetics and Medicine» de Milan, avant de rejoindre le Département de génétique médicale et développement de l Université de Genève. En octobre 2004, il est nommé professeur assistant «tenure-track», puis en février 2009, professeur associé au CIG - Centre intégratif de génomique de l UNIL. Le Prof. Reymond s interroge sur la question fondamentale du lien entre variations génomiques et différences phénotypiques. Il s intéresse en particulier à des régions instables du génome appelées CNVs (Copy Number Variants). Ces régions peuvent, par exemple, être présentes en une copie chez un individu, en deux chez un autre. Ces différences individuelles et l augmentation - ou la diminution - concomitante du nombre de gènes situés dans ces mêmes fragments de notre génome vont potentiellement influencer le phénotype de l individu. Alexandre Reymond a notamment démontré que le niveau d expression des gènes à l intérieur des CNVs est corrélé avec le nombre de copies présentes. Il a aussi constaté, avec surprise, que les gènes situés à proximité des CNVs, sans toutefois en faire partie, subissent également leur influence. Outre ses recherches au CIG, le Prof. Reymond collabore très activement à de grands consortiums internationaux, tel «ENCODE» qui ambitionne de déterminer la fonction de
4 chaque élément du génome humain. Il est également membre du directoire de la «European Society of Human Genetics». Ses travaux sont financés par le Fonds national suisse, la Commission européenne, le NIH (National Institutes of Health) américain et diverses fondations (Roche, Novartis, Telethon Action Suisse, Yde). Prof. Nouchine Hadjikhani Professeur boursier FNS, Institut des neurosciences, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne Tél. : + 41 (0) Nouchine.Hadjikhani@epfl.ch Nouchine Hadjikhani achève ses études et son doctorat de médecine à l Université de Lausanne. Après un séjour postdoctoral au Karolinska Institute de Stockholm, elle poursuit sa carrière de recherche en imagerie cérébrale à Boston, au Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital. Depuis fin 2006, elle bénéficie d un poste de Professeur boursier du Fonds national suisse de la recherche scientifique à l Institut des neurosciences de l EPFL. Elle est parallèlement Professeur associé en radiologie à la Harvard Medical School. Le Prof. Hadjikhani s intéresse à plusieurs domaines des neurosciences, avec principalement deux axes de recherche : la migraine et l autisme, tous deux liés à son intérêt initial pour la perception visuelle. Dans le domaine de la migraine, son groupe a été le premier à démontrer le phénomène sous-jacent de l aura visuelle, ouvrant de nouvelles perspectives dans la compréhension de la physiopathologie migraineuse et son traitement. Dans le domaine de l autisme - après avoir démontré que la conception avancée par certains que les autistes voient les gens comme des objets était erronée - elle poursuit ses recherches dans l étude du fonctionnement du «cerveau social» chez les autistes, en utilisant des tests comportementaux et l imagerie cérébrale fonctionnelle. Elle est l auteur de plus de 40 publications dans le domaine de l imagerie cérébrale. Dr Danielle Martinet Directrice de laboratoire, Service de génétique médicale, Centre hospitalier universitaire vaudois Tél. : + 41 (0) Danielle.Martinet@chuv.ch Danielle Martinet a œuvré les dix premières années de son activité en tant que laborantine médicale. Passionnée par la génétique, elle effectue ensuite des études de biologie à l Université de Lausanne, puis un travail de thèse au CHUV, dans le domaine des hémopathies malignes. Elle obtient son doctorat en Le Dr Danielle Martinet se spécialise alors dans les maladies héréditaires et obtient, en 2004, le titre de spécialiste FAMH en analyses de génétique médicale. Outre son activité actuelle en diagnostic comme cheffe de laboratoire au Service de génétique médicale du CHUV, elle s intéresse particulièrement à la recherche de variations génomiques sur l entier du génome chez les patients avec troubles du développement (retards mentaux, autisme) dans le but de caractériser de nouvelles associations génotype-phénotype. Avec son équipe, elle a participé activement à l identification et à la description de nouveaux syndromes génétiques. Elle collabore également avec des spécialistes locaux et internationaux dans le
5 domaine de l oncologie, pour la détection de variations génomiques sur des tissus tumoraux, issus de neuroblastomes, mélanomes et glioblastomes, à la recherche de facteurs pronostiques. Dr Vittorio Guisti Médecin adjoint, Service d endocrinologie, diabétologie et métabolisme, Centre hospitalier universitaire vaudois Tél. : + 41 (0) Vittorio.Giusti@chuv.ch Vittorio Giusti acquiert sa formation de médecin à l Université d Ancone où il réalise également son doctorat de médecine et obtient son habilitation de médecin-chirurgien. En 1994, il arrive à Lausanne comme assistant de recherche à l Institut de physiologie. Dès 1995, il s oriente vers l endocrinologie et la diabétologie et rejoint le service en charge de cette spécialité au sein du Département de médecine du CHUV où il est successivement assistant, chef de clinique puis médecin adjoint. Sur le plan académique, il est nommé Privat Docent et Maître d Enseignement et de Recherche en Son enseignement porte notamment sur les maladies chroniques complexes et les liens entre obésité, troubles du comportement alimentaire et troubles psychologiques. Sur le plan de la recherche clinique, il dirige plusieurs protocoles sur la prise en charge et le suivi des patients candidats à la chirurgie bariatrique. En outre, il développe de nouveaux modèles pour la prise en charge, en groupe, des patients ayant des troubles non spécifiés du comportement alimentaire. Sur le plan de la recherche fondamentale il crée, en 2000, un laboratoire de recherche afin d étudier les mécanismes endocriniens et métaboliques impliqués dans la régulation de la fonction des adipocytes humains. Il est auteur et/ou coauteur de plus de quatre-vingts articles scientifiques. La recherche du Dr Giusti concerne principalement les mécanismes de prolifération et de différentiation des adipocytes humains, avec un intérêt particulier pour la régulation endocrinienne et métabolique de l obésité. Elle est soutenue par le Fondsnational suisse, le Centre des maladies cardiovasculaire et métaboliques (CARDIOMET) conjoint au CHUV et à la Faculté de biologie et de médecine de l UNIL, ainsi que divers autres fonds. FONDATION LEENAARDS RUE DU GRAND-CHÊNE 6 CH-1003 LAUSANNE Tél. +41 (0) Fax +41 (0) fondation@leenaards.ch
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