HUMIRA. (adalimumab) uniquement

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1 HUMIRA (adalimumab) uniquement 64C ORIGINAL DE LA VERSION FRANÇAISE POINTS CLÉS DES INFORMATIONS POSOLOGIQUES Ces points clés ne comprennent pas toutes les informations nécessaires à l'utilisation d'humira (adalimumab) efficacement et en toute sécurité. Consulter les informations posologiques complètes d'humira. HUMIRA (adalimumab), solution injectable par voie sous-cutanée Approbation initiale aux États-Unis : 2002 MISES EN GARDE : INFECTIONS GRAVES ET TUMEURS MALIGNES Consulter les informations posologiques complètes pour obtenir tous les encadrés de mises en garde. INFECTIONS GRAVES (5.1, 6.1) : Risque accru d infections graves entraînant l hospitalisation ou la mort, notamment la tuberculose (TB), un sepsis bactérien, des infections fongiques invasives (comme l'histoplasmose) et des infections dues à d autres pathogènes opportunistes. Arrêter le traitement par HUMIRA si un patient développe une infection grave ou un sepsis pendant le traitement. Effectuer un test de dépistage d'une tuberculose latente ; s il est positif, commencer le traitement de la tuberculose avant de commencer HUMIRA. Surveiller tous les patients pour dépister la présence d'une tuberculose pendant le traitement même si le premier test de dépistage d'une tuberculose latente est négatif. TUMEURS MALIGNES (5.2) : Des lymphomes et autres tumeurs malignes, certaines mortelles, ont été signalés chez des enfants et des adolescents traités par inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA. Des cas de pharmacovigilance de lymphome T hépatosplénique (LTHS), une forme rare de lymphome T, se sont produits chez des adolescents et des jeunes adultes atteints de maladie inflammatoire intestinale et traités par des inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA. PRINCIPALES MODIFICATIONS RÉCENTES Indications et Utilisation, Rectocolite Hémorragique (1.6) 9/2012 Posologie et administration, Rectocolite Hémorragique (2.4) 9/2012 Mises en Garde et Précautions, Réactions Neurologiques (5.5) 12/2011 INDICATIONS ET TRAITEMENT HUMIRA est un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) et est prescrit pour le traitement des affections suivantes : Arthrite Rhumatoïde (AR) (1.1) : Atténuation des signes et des symptômes, induction d une réponse clinique majeure, inhibition de la progression des lésions structurales et amélioration de la fonction physique chez les adultes atteints d AR active modérée à grave. Arthrite Juvénile Idiopathique (AJI) (1.2) : Atténuation des signes et des symptômes d AJI polyarticulaire active modérée à grave chez les enfants de 4 ans et plus. Arthrite psoriasique (AP) (1.3) : Atténuation des signes et des symptômes, inhibition de la progression des lésions structurales et amélioration de la fonction physique chez les adultes atteints d AR active. Spondylarthrite Ankylosante (SA) (1.4) : Atténuation des signes et des symptômes chez les adultes atteints de SA active. Maladie de Crohn (MC) (1.5) : Atténuation des signes et des symptômes, induction et maintien d une rémission clinique chez les adultes atteints de maladie de Crohn active modérée à grave, pour lesquels la réponse à une thérapie conventionnelle n est pas satisfaisante. Atténuation des signes et des symptômes et induction d une rémission clinique chez ces patients en cas de perte de réponse ou d intolérance à l infliximab. Rectocolite Hémorragique (RCH) (1.6) : Induction et maintien d'une rémission clinique chez les patients adultes souffrant de rectocolite hémorragique active, modérée à grave, ayant présenté une réponse inadéquate aux immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes, l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine (6-MP). L'efficacité d'humira n'a pas été établie chez les patients ayant perdu la réponse aux inhibiteurs du TNF ou présentant une intolérance à ces derniers. Psoriasis en plaques (PP) (1.7) : Traitement des adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à grave, candidats à une thérapie systémique ou à une photothérapie, quand les autres traitements systémiques sont moins appropriés. 1 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION HUMIRA est administré par injection sous-cutanée (2) Arthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante (2.1) : 40 mg toutes les deux semaines. L augmentation de la fréquence d administration à 40 mg par semaine peut être bénéfique chez certains patients atteints d AR, ne recevant pas de méthotrexate. Arthrite Juvénile Idiopathique (2.2) : 15 kg (33 lbs) à < 30 kg (66 lbs) : 20 mg toutes les deux semaines 30 kg (66 lbs) : 40 mg toutes les deux semaines Maladie de Crohn et Rectocolite Hémorragique (2.3, 2.4) : Dose initiale (Jour 1) : 160 mg (quatre injections de 40 mg en une journée ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours) Deuxième dose, deux semaines plus tard (Jour 15) : 80 mg Deux semaines plus tard (Jour 29) : Commencer la dose d entretien de 40 mg toutes les deux semaines. Pour les patients atteints de Rectocolite Hémorragique uniquement : Continuer HUMIRA uniquement chez les patients présentant des signes de rémission clinique à huit semaines (Jour 57) de traitement. Psoriasis en Plaques (2.5) : Dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines, une semaine après la première dose. FORMES PHARMACEUTIQUES ET CONCENTRATIONS Forme injectable : 40 mg/ 0.8 ml dans un stylo prérempli à usage unique (stylo HUMIRA) (3) Forme injectable : 40 mg/0.8 ml dans une seringue en verre préremplie à usage unique (3) Forme injectable : 20 mg/0.4 ml dans une seringue en verre préremplie à usage unique (3) CONTRE-INDICATIONS Aucune (4) MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Infections graves : Ne pas commencer le traitement par HUMIRA pendant une infection active. Si une infection se développe, surveiller attentivement le patient et arrêter le traitement par HUMIRA en cas d'aggravation (5.1) Infections fongiques invasives : Chez les patients développant une maladie systémique sous HUMIRA, envisager une thérapie empirique antifongique s ils résident ou voyagent dans des régions où les mycoses sont endémiques (5.1) Tumeurs malignes : L'incidence des tumeurs malignes est plus élevée chez les patients traités par HUMIRA que dans les groupes de contrôle (5.2) Une anaphylaxie ou des réactions allergiques graves peuvent se produire (5.3) Réactivation du virus de l hépatite B : Surveiller les porteurs du VHB au cours du traitement et plusieurs mois après. En cas de réactivation, arrêter le traitement par HUMIRA et démarrer un traitement antiviral (5.4) Pathologie démyélinisante : L'exacerbation ou l'apparition d une nouvelle poussée peuvent se produire (5.5) Cytopénie, pancytopénie : Conseiller à tous les patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de symptômes et envisager l arrêt du traitement par HUMIRA (5.6) Insuffi sance cardiaque : Aggravation ou nouvelle poussée de la maladie (5.8) Syndrome de type lupique : Arrêter le traitement par HUMIRA si ce syndrome se développe (5.9) EFFETS SECONDAIRES Effets secondaires les plus courants (incidence > 10 %) : infections (ex. : voies respiratoires supérieures, sinusite), réactions au site d injection, céphalées et éruptions cutanées (6.1) Pour signaler des SOUPÇONS D EFFETS SECONDAIRES, contacter Abbott Laboratories au ou la FDA au FDA-1088 ou sur www. fda.gov/medwatch INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Abatacept : Risque accru d infection grave (5.1, 5.11, 7.2) Anakinra : Risque accru d infection grave (5.1, 5.7, 7.2) Vaccin vivant : Ne doit pas être administré avec HUMIRA (5.10, 7.3) Voir la section 17 pour l INFORMATION ET LES CONSEILS À DONNER AU PATIENT et le Guide du Médicament Révision : 09/2012 NOTICE COMPLÈTE DU MÉDICAMENT : TABLE DES MATIÈRES* MISES EN GARDE : INFECTIONS GRAVES ET TUMEURS MALIGNES 1 INDICATIONS ET TRAITEMENT 1.1 Arthrite Rhumatoïde 1.2 Arthrite Juvénile Idiopathique 1.3 Arthrite Psoriasique 1.4 Spondylarthrite Ankylosante 1.5 Maladie de Crohn 1.6 Rectocolite Hémorragique

2 1.7 Psoriasis en Plaques 2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 2.1 Arthrite Rhumatoïde, Arthrite Psoriasique et Spondylarthrite Ankylosante 2,2 Arthrite Juvénile Idiopathique 2,3 Maladie de Crohn 2,4 Rectocolite Hémorragique 2,5 Psoriasis en Plaques 2.6 Surveillance pour l Évaluation de la Sécurité 2.7 Considérations d Ordre Général sur l Administration 3 FORMES PHARMACEUTIQUES ET CONCENTRATIONS 4 CONTRE-INDICATIONS 5 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D EMPLOI 5.1 Infections Graves 5.2 Tumeurs Malignes 5.3 Réactions d Hypersensibilité 5.4 Réactivation du Virus de l Hépatite B 5.5 Réactions Neurologiques 5.6 Réactions Hématologiques 5.7 Association avec l Anakinra 5.8 Insuffisance Cardiaque 5.9 Auto-immunité 5.10 Vaccinations 5.11 Association avec l Abatacept 6 EFFETS SECONDAIRES 6.1 Études Cliniques 6.2 Pharmacovigilance 7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 7.1 Méthotrexate 7.2 Produits Biologiques 7.3 Vaccins Vivants 7.4 Substrats du Cytochrome P450 8 UTILISATION DANS DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 8.1 Grossesse 8.3 Mères qui Allaitent 8.4 Utilisation en Pédiatrie 8.5 Utilisation en Gériatrie 10 SURDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE 12.1 Mécanisme d Action 12.2 Pharmacodynamie 12.3 Pharmacocinétique 13 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE 13.1 Carcinogenèse, Mutagenèse, Diminution de la Fertilité 14 ÉTUDES CLINIQUES 14,1 Arthrite Rhumatoïde 14,2 Arthrite Juvénile Idiopathique 14,3 Arthrite Psoriasique 14,4 Spondylarthrite Ankylosante 14,5 Maladie de Crohn 14,6 Rectocolite Hémorragique 14,7 Psoriasis en Plaques 15 RÉFÉRENCES 16 PRÉSENTATION, CONSERVATION ET MANIPULATION 17 INFORMATION ET CONSEILS À DONNER AU PATIENT 17.1 Conseils aux Patients 17.2 Instructions sur la Technique d Injection * Les sections ou sous-sections omises dans la notice complète du médicament ne sont pas répertoriées 2 NOTICE COMPLÈTE DU MÉDICAMENT MISES EN GARDE : INFECTIONS GRAVES ET TUMEURS MALIGNES INFECTIONS GRAVES Les patients traités par HUMIRA présentent un risque accru de développer des infections graves pouvant entraîner une hospitalisation ou le décès [voir Mises en Garde et Précautions (5.1)]. La plupart des patients ayant développé ces infections prenaient des immunosuppresseurs de façon concomitante, comme le méthotrexate ou des corticoïdes. Arrêter le traitement par HUMIRA si un patient développe une infection grave ou un sepsis. Les infections signalées incluent : La tuberculose (TB) active, y compris la réactivation d une tuberculose latente. Les patients atteints de TB présentent fréquemment une maladie disséminée ou extrapulmonaire. Avant d'utiliser HUMIRA et pendant le traitement, le médecin doit soumettre les patients à un test de dépistage à la recherche d une tuberculose latente. Le traitement d'une tuberculose latente doit débuter avant l'humira. Infections fongiques invasives, notamment l'histoplasmose, la coccidioïdomycose, les candidoses, l'aspergillose, la blastomycose et la pneumocystose. Les patients atteints d histoplasmose ou d autres infections fongiques invasives peuvent présenter une maladie disséminée plutôt que localisée. La recherche d antigènes et d anticorps de l histoplasmose peut être négative chez certains patients atteints d une infection active. Le médecin doit envisager un traitement antifongique empirique chez les patients présentant un risque d infection fongique invasive et développant une maladie systémique grave. Infections bactériennes, virales et autres dues à des agents pathogènes opportunistes, notamment Legionella et Listeria. Les risques et les bénéfices du traitement par HUMIRA doivent être étudiés attentivement avant le début du traitement chez les patients atteints d infections chroniques ou récurrentes. Les patients doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout développement de signes et de symptômes d infection pendant et après le traitement par HUMIRA, notamment le développement potentiel d'une tuberculose chez les patients testés négatifs pour une tuberculose latente avant le début du traitement [voir Mises en Garde et Précautions (5.1) et Effets indésirables (6.1)]. TUMEURS MALIGNES Des lymphomes et autres tumeurs malignes, certaines mortelles, ont été signalés chez des enfants et des adolescents traités par inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA [voir Mises en Garde et Précautions (5.2)]. Des cas de pharmacovigilance concernant le lymphome T hépatosplénique (LTHS), une forme rare de lymphome T, ont été signalés chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA. Ces cas ont présenté une évolution très agressive de la maladie et ont été mortels. La majorité des cas signalés dûs à un inhibiteur du TNF sont survenus chez des patients souffrant de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique ; la plupart étaient des adolescents et des hommes jeunes. Pratiquement tous ces patients ont reçu un traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine (6-MP) associé à un inhibiteur du TNF au moment du diagnostic ou avant. Il n est pas certain que la survenue d un LTHS ait un lien avec l utilisation d un inhibiteur du TNF, seul ou associé à d'autres traitements immunosuppresseurs [voir Mises en Garde et Précautions (5.2)]. 1 INDICATIONS ET TRAITEMENT 1.1 Arthrite Rhumatoïde HUMIRA est indiqué pour l atténuation des signes et symptômes, l induction d une réponse clinique majeure, l inhibition de la progression des lésions structurales et l amélioration de la fonction physique chez les adultes atteints d arthrite rhumatoïde active modérée à grave. HUMIRA peut être utilisé seul ou associé au méthotrexate ou à d autres antirhumatismaux non biologiques modificateurs de la maladie (ARMM). 1.2 Arthrite Juvénile Idiopathique HUMIRA est indiqué pour l atténuation des signes et symptômes d arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active modérée à grave chez les enfants de 4 quatre ans et plus. HUMIRA peut être utilisé seul ou associé au méthotrexate. 1.3 Arthrite Psoriasique HUMIRA est indiqué pour l atténuation des signes et des symptômes, l inhibition de la progression des lésions structurales et l'amélioration de la fonction physique chez les adultes atteints d arthrite psoriasique active. HUMIRA peut être utilisé seul ou associé à des ARMM non biologiques. 1.4 Spondylarthrite Ankylosante HUMIRA est indiqué pour l atténuation des signes et des symptômes chez les adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active. 1.5 Maladie de Crohn HUMIRA est indiqué pour l atténuation des signes et des symptômes, l induction et le maintien d'une rémission clinique chez les adultes atteints d'une maladie de Crohn active modérée à grave, ayant une réponse non satisfaisante à un traitement

3 conventionnel. HUMIRA est indiqué pour l atténuation des signes et symptômes, et l induction d une rémission clinique chez ces patients en cas de perte de réponse ou d intolérance à l infliximab. 1.6 Rectocolite Hémorragique HUMIRA est indiqué pour l'induction et le maintien d'une rémission clinique chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à grave, ayant présenté une réponse insuffisante aux immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes, l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine (6-MP). L'efficacité d'humira n'a pas été établie chez les patients ayant perdu la réponse aux inhibiteurs du TNF ou présentant une intolérance à ces derniers [voir Études Cliniques (14.6)]. 1.7 Psoriasis en Plaques HUMIRA est indiqué dans le traitement des adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à grave qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie, ou quand les autres traitements systémiques sont moins appropriés au plan médical. HUMIRA doit uniquement être administré aux patients qui feront l objet d une surveillance étroite, avec des visites de suivi régulières par un médecin [voir l encadré Mises en Garde et la section Mises en Garde et Précautions (5)]. 2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION HUMIRA est administré par injection sous-cutanée. 2.1 Arthrite Rhumatoïde, Arthrite Psoriasique et Spondylarthrite Ankylosante La dose recommandée d HUMIRA pour les adultes atteints d'arthrite rhumatoïde (AR), d'arthrite psoriasique (AP) ou de spondylarthrite ankylosante (SA) est de 40 mg toutes les deux semaines. Il est possible de poursuivre la prise de méthotrexate (MTX), d autres ARMM non biologiques, de glucocorticoïdes, d antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d analgésiques pendant le traitement par HUMIRA. L augmentation de la fréquence d administration à 40 mg par semaine peut être bénéfique chez certains patients atteints d'ar ne recevant pas de traitement concomitant par méthotrexate. 2,2 Arthrite Juvénile Idiopathique La dose recommandée d HUMIRA chez les enfants de 4 à 17 ans atteints d arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire dépend du poids, comme indiqué ci-dessous. Il est possible de poursuivre la prise de MTX, de glucocorticoïdes, d AINS ou d analgésiques pendant le traitement par HUMIRA. Patients Pédiatriques Dose (de 4 à 17 ans) 15 kg (33 lbs) à < 30 kg (66 lbs) 20 mg toutes les deux semaines (seringue préremplie de 20 mg) 30 kg (66 lbs) 40 mg toutes les deux semaines (stylo HUMIRA ou seringue préremplie de 40 mg) Les données concernant le traitement par HUMIRA chez les enfants de moins de 15 kg sont limitées. 2,3 Maladie de Crohn Chez les adultes atteints de la maladie de Crohn (MC), la dose initiale recommandée d HUMIRA est de 160 mg le 1er jour (soit quatre injections de 40 mg en une journée ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d une dose de 80 mg deux semaines plus tard (Jour 15). Deux semaines plus tard (Jour 29), débuter une dose d entretien de 40 mg toutes les deux semaines. Le patient peut continuer la prise d aminosalicylates ou de corticoïdes pendant le traitement par HUMIRA. Si nécessaire, la prise d azathioprine, de 6-mercaptopurine (6-MP) [voir Mises en Garde et Précautions (5.2)] ou de MTX peut se poursuivre pendant le traitement par HUMIRA. Chez les patients atteints de MC, le traitement par HUMIRA lors d une période dépassant une année, n a pas été évalué par des études cliniques contrôlées. 2.4 Rectocolite Hémorragique Chez les adultes atteints de rectocolite hémorragique (RH), la dose recommandée d HUMIRA (adalimumab) est de 160 mg le 1er jour (soit quatre injections de 40 mg en une journée ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d une dose de 80 mg deux semaines plus tard (Jour 15). Deux semaines plus tard (Jour 29), continuer par une dose d entretien de 40 mg toutes les deux semaines. Continuer HUMIRA uniquement chez les patients présentant des signes de rémission clinique à huit semaines (Jour 57) de traitement. Le patient peut continuer la prise d aminosalicylates ou de corticoïdes pendant le traitement par HUMIRA. Si nécessaire, la prise d azathioprine et de 6-mercaptopurine (6-MP) [voir Mises en Garde et Précautions(5.2)] peut être poursuivie pendant le traitement par HUMIRA. 2.5 Psoriasis en Plaques La dose initiale recommandée d HUMIRA chez les adultes atteints de psoriasis en plaques (PS) est de 80 mg, suivie de 40 mg administrés toutes les deux semaines, en commençant une semaine après la première dose. Chez les patients atteints de PP chronique modéré à grave, le traitement par HUMIRA pendant une période supérieure à un an n a pas été évalué dans des études cliniques contrôlées. 2.6 Surveillance pour l Évaluation de la Sécurité Avant de débuter un traitement par HUMIRA et régulièrement par la suite, le médecin doit rechercher une tuberculose active et une infection latente chez les patients [voir Mises en Garde et Précautions (5.1)]. 2.7 Considérations d Ordre Général sur l Administration HUMIRA doit être utilisé sous la direction et la supervision d un médecin. Après une formation appropriée à la technique d injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s auto-injecter HUMIRA, si leur médecin l estime possible et sous couvert d'un suivi médical approprié. Avant l administration sous-cutanée, la solution du stylo HUMIRA ou de la seringue préremplie doit être inspectée visuellement afin de s assurer de l absence de particules et de décoloration. Si des particules ou une décoloration sont observées, ne pas utiliser le produit. HUMIRA ne contient aucun agent de conservation ; par conséquent, toute partie non utilisée du médicament restant dans la seringue doit être mise au rebut. REMARQUE : l'étui de protection de l aiguille de la seringue contient du caoutchouc sec (latex) et ne doit pas être manipulé par les personnes allergiques au latex. Demander aux patients utilisant le stylo HUMIRA ou une seringue préremplie d'injecter la totalité du contenu de la seringue (0.8 ml), soit 40 mg d HUMIRA, conformément aux consignes fournies dans les Instructions d Utilisation (voir Instructions d Utilisation). Demander aux patients (de 15 kg à <30 kg) utilisant la seringue pédiatrique préremplie, ou à la personne qui dispense le traitement, d injecter la totalité du contenu de la seringue (0.4 ml), soit 20 mg d HUMIRA, conformément aux consignes fournies dans les Instructions d Utilisation. Les sites d'injection doivent être alternés et les injections ne doivent jamais être effectuées à des endroits où la peau est douloureuse, contuse, rouge ou dure. 3 FORMES PHARMACEUTIQUES ET CONCENTRATIONS Stylo Forme injectable : Stylo à usage unique (Stylo HUMIRA) comprenant une seringue préremplie en verre d une capacité de 1 ml avec une aiguille fixe, de calibre 27 G, de ½ po, et contenant 40 mg (0.8 ml) d HUMIRA. Seringue préremplie Forme injectable : Seringue en verre à usage unique, préremplie, d une capacité de 1 ml avec une aiguille fixe, de calibre 27 G, de ½ po, et contenant 40 mg (0.8 ml) d HUMIRA. Forme injectable : Seringue en verre à usage unique, préremplie, d une capacité de 1 ml avec une aiguille fixe, de calibre 27 G, de ½ po, et contenant 20 mg (0.4 ml) d HUMIRA. 4 CONTRE- INDICATIONS Aucune. 5 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 5.1 Infections Graves Les patients traités par HUMIRA présentent un risque accru de développer des infections graves touchant divers sites et organes, et pouvant entraîner une hospitalisation ou un décès [voir l'encadré Mises en Garde]. Des infections opportunistes dues à des agents bactériens, mycobactériens, fongiques invasifs, viraux, parasitaires ou autres pathogènes opportunistes, incluant aspergillose, blastomycose, candidose, coccidioïdomycose, histoplasmose, légionellose, listériose, pneumocystose et tuberculose ont été signalées avec les inhibiteurs du TNF. Les patients présentent souvent une maladie plus disséminée que localisée. L utilisation concomitante d un inhibiteur du TNF et de l abatacept ou de l anakinra est associée à un risque plus élevé d infections graves chez les patients atteints d arthrite rhumatoïde (AR) ; par conséquent, l'utilisation concomitante d HUMIRA et de ces produits biologiques n est pas recommandée dans le traitement des patients atteints d AR [voir Mises en Garde et Précautions (5.7, 5.11) et Interactions médicamenteuses (7.2)]. Un traitement par HUMIRA ne doit pas être débuté chez des patients présentant une infection active, notamment une infection localisée. Les patients âgés de plus de 65 ans, les patients ayant des affections comorbides et/ou les patients prenant des immunosuppresseurs de façon concomitante (comme des corticostéroïdes ou du méthotrexate) peuvent présenter un risque accru d'infection. Les risques et les bénéfices du traitement doivent être examinés avant de commencer un traitement chez les patients : atteints d infection chronique ou récurrente ; 3

4 ayant été exposés à la tuberculose ; ayant des antécédents d infection opportuniste ; ayant résidé ou voyagé dans des régions où la tuberculose et les mycoses, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont endémiques ; ou présentant des affections sous-jacentes les prédisposant aux infections. Tuberculose Des cas de réactivation de la tuberculose et de nouveaux cas d infection tuberculeuse ont été observés chez les patients traités par HUMIRA, notamment les patients ayant été traités pour une tuberculose latente ou active. Évaluer les facteurs de risque de tuberculose avant de débuter un traitement par HUMIRA ; les patients doivent être soumis à des tests de dépistage d une infection latente avant, puis régulièrement pendant le traitement. Il a été montré que le traitement des infections tuberculeuses latentes avant le traitement par les inhibiteurs du TNF réduit les risques de réactivation de la tuberculose au cours du traitement. Une induration 5 mm par test tuberculinique doit être considérée comme un résultat positif lorsque le médecin évalue si un traitement contre la tuberculose latente est nécessaire avant de débuter le traitement par HUMIRA, même chez les patients déjà vaccinés par le bacille bilié de Calmette-Guérin (BCG). Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant le début du traitement par HUMIRA chez les patients présentant des antécédents de tuberculose latente ou active, pour lesquels une cure adéquate de traitement ne peut être confirmée, ainsi que chez les patients testés négatifs à la tuberculose latente, mais qui présentent des facteurs de risque d'infection tuberculeuse. Pour chaque patient, il est recommandé de consulter un médecin ayant des connaissances approfondies sur le traitement de la tuberculose pour déterminer s il est approprié de commencer le traitement chez un patient particulier. Une tuberculose doit être sérieusement envisagée chez les patients développant une nouvelle infection pendant le traitement par HUMIRA, en particulier chez ceux qui ont voyagé dans le passé ou qui viennent de voyager dans des pays à forte prévalence de tuberculose ou qui ont été en contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose active. Surveillance Le médecin doit étroitement surveiller les patients en vue de détecter l apparition de signes et de symptômes d'infection pendant et après le traitement par HUMIRA, notamment le développement d une tuberculose chez les patients testés négatifs pour la tuberculose latente avant le début du traitement. Au cours du traitement par HUMIRA, les tests de dépistage de la tuberculose latente peuvent présenter des faux négatifs. Arrêter le traitement par HUMIRA lorsqu'un un patient développe une infection grave ou un sepsis. Un patient développant une nouvelle infection au cours d'un traitement par HUMIRA doit être étroitement surveillé, bénéficier d un bilan diagnostique rapide, complet et approprié à un patient immunocompromis, puis commencer un traitement antiinfectieux adéquat. Infections Fongiques Invasives Chez les patients qui résident ou voyagent dans des régions où les mycoses sont endémiques et qui développent une maladie systémique grave, une infection fongique invasive doit être envisagée lors du diagnostic différentiel. La recherche d antigènes et d anticorps de l histoplasmose peut être négative chez certains patients atteints d une infection active. Envisager l administration d'un traitement antifongique empirique en tenant compte, à la fois, des risques d infection fongique grave et des risques du traitement antifongique, lors de la réalisation concomitante de tests diagnostiques. Pour faciliter la prise en charge de ces patients, envisager la consultation avec un médecin expert du diagnostic et du traitement des infections fongiques invasives. 5.2 Tumeurs Malignes Les risques et bénéfices du traitement par les inhibiteurs du TNF, notamment par HUMIRA, doivent être pris en compte avant de débuter un traitement chez les patients présentant une tumeur maligne connue autre qu un cancer cutané non mélanomateux (CCNM) traité avec succès ou lorsqu'est envisagée la poursuite du traitement par les inhibiteurs du TNF chez les patients développant une tumeur maligne. Tumeurs Malignes chez l'adulte Lors des phases contrôlées des études cliniques portant sur certains inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA, il a été observé davantage de cas de tumeurs malignes parmi les adultes traités par les inhibiteurs du TNF que parmi les adultes des groupes témoins. Lors des phases contrôlées des 34 études cliniques menées à l échelle internationale sur HUMIRA chez des adultes atteints d'arthrite rhumatoïde (AR), d arthrite psoriasique (AP), de spondylarthrite ankylosante (SA), de la maladie de Crohn (MC), de rectocolite hémorragique (RCH) et de psoriasis en plaques (PP), des tumeurs cutanées malignes (mélanomes exceptés), c'est-à-dire des carcinomes spinocellulaires (squameux) et basocellulaires, ont été observées à un taux de 0.6 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : ), pour 100 années-patients parmi 7304 patients traités par HUMIRA par rapport à un taux de 0.6 (IC à 95 % : ) pour 100 années-patients chez les 4,232 patients des groupes témoins (durée médiane du traitement de 4 mois pour les patients traités par HUMIRA et de 4 mois pour les patients des groupes témoins). Dans 47 études cliniques, contrôlées ou non, menées à l échelle internationale sur HUMIRA chez des adultes atteints d AR, d AP, de SA, de MC, de RCH et de PP, les tumeurs malignes les plus fréquemment observées, autres que le lymphome et les CCNM concernaient les seins, le côlon, la prostate, les poumons et la peau. Les tumeurs malignes survenant chez les patients traités par HUMIRA dans les phases contrôlées et non contrôlées des études étaient similaires, en type et en nombre, aux résultats attendus pour la population générale des États-Unis, d'après la base de données SEER (ajustée selon l âge, le sexe et la race). 1 Dans les études contrôlées sur les autres inhibiteurs du TNF chez les adultes présentant des risques plus élevés de tumeurs malignes (c est-à-dire les patients souffrant de BPCO et présentant des antécédents de tabagisme important ainsi que les patients atteints de granulomatose de Wegener traités par cyclophosphamide), le nombre de tumeurs malignes détectées dans le groupe des inhibiteurs du TNF était plus important que celui du groupe témoin. Cancers Cutanés, Mélanome Exclu Lors des phases contrôlées des 34 études cliniques menées à l échelle internationale sur HUMIRA chez des adultes atteints d AR, d AP, de SA, de MC, de RCH et de PP, le taux de CCNM était de 0.7 (IC à 95 % : ) pour 100 annéespatients chez les sujets traités par HUMIRA et de 0.2 (IC à 95 % : ) pour 100 années-patients chez les patients du groupe témoin. Tous les patients, et en particulier les patients ayant des antécédents médicaux de traitement prolongé par immunosuppresseurs ou les patients atteints de psoriasis ayant précédemment subi une PUVA-thérapie, doivent être examinés à la recherche d un éventuel CCNM, avant et pendant le traitement par HUMIRA. Lymphomes et Leucémies Lors des phases contrôlées des études cliniques sur tous les inhibiteurs du TNF chez les adultes, le nombre de cas de lymphomes observés chez les patients traités par les inhibiteurs du TNF est plus important que chez les patients des groupes témoins. Lors des phases contrôlées des 34 études cliniques menées à l échelle internationale sur HUMIRA chez des adultes atteints d AR, d'ap, de SA, de MC, de RCH et de PP, 3 lymphomes sont apparus chez 7,304 patients traités par HUMIRA contre 1 chez les 4,232 patients des groupes témoins. Dans les 47 études cliniques internationales, contrôlées ou non, sur HUMIRA chez des adultes atteints d AR, d'ap, de SA, de MC, de RCH et de PP pendant une durée moyenne d environ 0.6 an, incluant 23,036 patients correspondant à plus de 34,000 annéespatients d HUMIRA, le taux observé de lymphomes s élevait à environ 0.11 pour 100 années-patients. Ce chiffre est environ 3 fois supérieur aux résultats attendus pour la population générale des États-Unis, d'après la base de données SEER (ajustée selon l âge, le sexe et la race).1 Les taux de lymphome dans les études cliniques portant sur HUMIRA ne peuvent être comparés aux taux de lymphomes dans les études cliniques d autres inhibiteurs du TNF et ne peuvent prédire les taux observés dans une population de patients plus importante. Les patients atteints d AR et d autres maladies inflammatoires chroniques, en particulier les patients atteints de maladies très actives ou d exposition chronique aux traitements par immunosuppresseurs, peuvent présenter un risque plus élevé (jusqu à plusieurs fois supérieur) de développement d un lymphome que la population générale, même en l absence d inhibiteurs du TNF. Des cas de pharmacovigilance de leucémie aiguë et chronique ont été signalés en lien avec l utilisation d'inhibiteurs du TNF dans des cas d AR et d autres indications. Même en l absence de traitement par les inhibiteurs du TNF, les patients atteints d AR peuvent présenter un risque plus élevé d apparition d une leucémie (environ 2 fois plus) que la population générale. Tumeurs Malignes chez les Patients Pédiatriques et chez les Jeunes Adultes Des tumeurs malignes, certaines mortelles, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes recevant un traitement par des inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA (début du traitement 18 ans). [voir l encadré Mises en Garde]. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes, notamment des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Les autres cas regroupaient différentes tumeurs malignes, dont des cas rares généralement liés à l immunosuppression et des cas habituellement non observés chez les enfants et les adolescents. Les tumeurs malignes survenaient après une médiane de 30 mois de traitement (écart de 1 à 84 mois). La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs de façon concomitante. Ces cas ont été signalés pendant la phase de pharmacovigilance et proviennent de nombreuses sources, notamment de registres et de rapports spontanés de pharmacovigilance. Des cas de pharmacovigilance de lymphome T hépatosplénique (LTHS), une forme rare de lymphome T, ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA [voir l encadré Mises en Garde]. Ces cas ont présenté une évolution très agressive de la maladie et ont été mortels. La majorité des cas signalés dûs à un inhibiteur du TNF surviennent chez des patients souffrant de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique ; la plupart sont des adolescents et des hommes jeunes. Pratiquement tous ces patients avaient reçu un traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine (6-MP) associé à un inhibiteur du TNF au 4

5 moment du diagnostic ou avant. Il n est pas certain que la survenue d un LTHS ait un lien avec l utilisation d un inhibiteur du TNF, seul ou associé à d autres traitements immunosuppresseurs. 5.3 Réactions d Hypersensibilité Dans les rapports de pharmacovigilance, peu de cas d anaphylaxie et d œdèmes angioneurotiques ont été rapportés après administration d HUMIRA. En cas de choc anaphylactique ou d autres réactions allergiques graves, arrêter immédiatement l administration d HUMIRA et débuter un traitement approprié. Lors des études cliniques sur HUMIRA chez des adultes, des réactions allergiques généralisées (ex. : éruption cutanée allergique, réaction anaphylactoïde, réaction fixe d origine médicamenteuse, réaction médicamenteuse non précisée, urticaire) ont été observées chez environ 1 % des patients. 5.4 Réactivation du Virus de l Hépatite B L utilisation d inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA, peut augmenter le risque de réactivation du virus de l hépatite B (VHB) chez les porteurs chroniques du virus. Dans certains cas, la réactivation du VHB se produisant en même temps qu un traitement par les inhibiteurs du TNF, s est avérée mortelle. La majorité de ces rapports ont porté sur des patients recevant de façon concomitante d autres médicaments suppresseurs du système immunitaire, pouvant également contribuer à la réactivation du VHB. Dépister tout signe préalable d infection par le VHB chez les patients à risque avant de commencer un traitement par les inhibiteurs du TNF. Faire preuve de prudence lors de la prescription d inhibiteurs du TNF aux patients identifiés comme étant porteurs du VHB. S agissant de la prévention de la réactivation du VHB chez les patients porteurs du VHB, aucune donnée convenable n est disponible sur la sécurité ou l efficacité d un traitement antiviral associé à un inhibiteur du TNF. Les patients porteurs du VHB, nécessitant un traitement par inhibiteur du TNF, doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt, afin de détecter la présence éventuelle de signes cliniques et biologiques d une infection active par VHB. Chez les patients développant une réactivation du VHB, arrêter le traitement par HUMIRA et débuter un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié. Une fois que la réactivation du VHB est contrôlée, la sécurité de la reprise du traitement par inhibiteurs du TNF n est pas connue. Par conséquent, dans ce type de situation, les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu ils songent à la reprise du traitement par HUMIRA et doivent étroitement surveiller les patients. 5.5 Réactions Neurologiques L utilisation d inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA, a été liée à de rares cas d apparition ou d exacerbation des symptômes cliniques et/ou de signes radiologiques de démyélinisation du système nerveux, notamment la sclérose en plaques (SEP), la névrite optique et les démyélinisations périphériques, dont le syndrome de Guillain-Barré. Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu ils songent à utiliser HUMIRA chez les patients souffrant de pathologies démyélinisantes du système nerveux central ou périphérique, qu elles soient récentes ou préexistantes. 5.6 Réactions Hématologiques De rares cas de pancytopénie, notamment des cas d anémie aplasique, ont été signalés sous inhibiteurs du TNF. Des effets secondaires hématologiques, dont une cytopénie cliniquement significative (ex. : thrombopénie, leucopénie), ont été rarement signalés sous HUMIRA. La relation de causalité de ces cas avec HUMIRA reste floue. Conseiller à tous les patients de consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes évoquant une dyscrasie sanguine ou la présence d une infection (ex. : fièvre persistante, apparition de contusions, saignements, pâleur) se manifestent pendant leur traitement par HUMIRA. Envisager d arrêter le traitement par HUMIRA chez les patients présentant des anomalies hématologiques importantes confirmées. 5.7 Association avec l Anakinra Chez les patients atteints d AR, l utilisation simultanée d anakinra (un antagoniste de l interleukine-1) et d un autre inhibiteur du TNF est associée à un pourcentage plus important d infections graves et de neutropénies, sans bénéfice supplémentaire par rapport à l inhibiteur du TNF seul. Par conséquent, l association d HUMIRA avec l anakinra n est pas recommandée [voir Interactions Médicamenteuses (7.2)]. 5.8 Insuffisance Cardiaque De nouveaux cas d insuffisance cardiaque ou d aggravation d une insuffisance cardiaque congestive (ICC) ont été signalés sous inhibiteurs du TNF. Des cas d aggravation d une ICC ont également été observés sous traitement par HUMIRA. HUMIRA n a pas été formellement étudié chez les patients souffrant d ICC ; en revanche, au cours des études cliniques avec d'autres inhibiteurs du TNF, un taux plus élevé d effets secondaires graves dûs à l ICC a été observé. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de l utilisation d HUMIRA chez des patients souffrant d insuffisance cardiaque et doivent les surveiller étroitement. 5.9 Auto-immunité Le traitement par HUMIRA peut entraîner la formation d auto-anticorps et, dans de rares cas, le développement d un syndrome de type lupique. Si un patient 5 développe des symptômes suggérant un syndrome lupique à la suite du traitement par HUMIRA, arrêter le traitement [voir Effets Secondaires (6.1)] Vaccinations Lors d une étude clinique contrôlée par placebo chez des patients atteints d AR, aucune différence n a été détectée dans la réponse des anticorps antipneumococciques entre le groupe traité par HUMIRA et le groupe recevant un placebo après administration d un vaccin polysaccharidique antipneumococcique et d un vaccin antigrippal en même temps qu HUMIRA. Des pourcentages similaires de patients ont développé des taux protecteurs d anticorps antigrippaux dans le groupe traité par HUMIRA et le groupe recevant un placebo ; cependant, les titres globaux d anticorps antigrippaux étaient, en général, légèrement inférieurs chez les patients recevant HUMIRA. La signification clinique de cette donnée est inconnue. Les patients traités par HUMIRA peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins à l exception des vaccins vivants. Aucune donnée n est disponible sur la transmission secondaire d infection par les vaccins vivants chez les patients recevant HUMIRA. Si possible, il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations des patients souffrant d AJI conformément aux directives actuelles en matière d immunisation, avant de débuter un traitement par HUMIRA. Les patients traités par HUMIRA peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins à l exception des vaccins vivants Association avec l Abatacept Lors des études contrôlées, l administration simultanée d inhibiteurs du TNF et d abatacept est associée à un pourcentage plus important d infections graves que l usage d un inhibiteur du TNF seul ; par rapport à l utilisation d un inhibiteur du TNF seul, une association thérapeutique n entraîne donc aucune amélioration clinique dans le traitement de l AR. Par conséquent, l association de l abatacept à des inhibiteurs du TNF, dont HUMIRA, n est pas recommandée [voir Interactions Médicamenteuses (7.2)]. 6 EFFETS SECONDAIRES Les effets secondaires les plus graves sont décrits ci-dessous dans ce document : Infections graves [voir Mises en Garde et Précautions (5.1)] Tumeurs malignes [voir Mises en Garde et Précautions (5.2)] 6.1 Études Cliniques Étant donné que les études cliniques sont réalisées dans des conditions extrêmement variées et contrôlées, les taux d effets secondaires observés lors des études cliniques d un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux constatés au cours des études cliniques d'un autre médicament, et peuvent ne pas prédire les taux observés en pratique clinique dans une population plus importante de patients. L effet secondaire le plus fréquent du traitement par HUMIRA est la réaction au site d'injection. Lors des études contrôlées par placebo, 20 % des patients traités par HUMIRA ont présenté des réactions au site d'injection (érythème et/ ou démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), contre 14 % des patients recevant le placebo. La plupart des réactions au site d injection ont été décrites comme légères et n ont généralement pas nécessité l arrêt du médicament. Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement en raison des effets secondaires pendant la phase en double aveugle contrôlée par placebo des études chez des patients atteints d'ar (études RA-I, RA-II, RA-III et RA-IV) était de 7 % chez les patients recevant HUMIRA et de 4 % chez les patients recevant un placebo. Les effets secondaires les plus fréquents entraînant l arrêt d HUMIRA sont une réaction clinique soudaine (0.7 %), une éruption cutanée (0.3 %) et une pneumonie (0.3 %). Infections Lors des phases contrôlées des 34 études cliniques menés à l échelle internationale sur HUMIRA chez des adultes atteints d AR, d'ap, de SA, de MC, de RCH et de PP, le taux d infections graves était de 4.6 pour 100 années-patients chez les 7,304 patients traités par HUMIRA contre un taux de 3.1 pour 100 annéespatients chez les 4,232 patients du groupe témoin. Les infections graves observées comportaient : pneumonie, arthrite septique, infections prothétiques et postopératoires, érysipèle, cellulite, diverticulite et pyélonéphrite [voir Mises en Garde et Précautions (5.1)]. Tuberculose et Infections Opportunistes Dans 47 études cliniques, contrôlées ou non, menées à l échelle internationale chez des adultes atteints d AR, d'ap, de SA, de MC, de RCH et de PP et comportant 23,036 patients traités par HUMIRA, le taux de tuberculoses actives rapportées était de 0.22 pour 100 années-patients et le taux de tests tuberculiniques positifs était de 0.08 pour 100 années-patients. Dans un sous-groupe de 9,396 patients traités par HUMIRA aux États-Unis et au Canada, le taux de TB actives signalées était de 0.07 pour 100 années-patients et le taux de tests tuberculiniques positifs était de 0.08 pour 100 années-patients. Ces études ont inclus des cas de TB miliaire, lymphatique, péritonéale et pulmonaire. La plupart des cas de TB sont survenus au cours des huit premiers mois après le début du traitement et peuvent refléter la recrudescence d une maladie latente. Dans ces études cliniques menées à l échelle internationale, des cas d infections opportunistes graves ont été signalés

6 avec un taux global de 0.08 pour 100 années-patients. Certains cas d infections opportunistes graves et de TB ont été mortels [voir Mises en Garde et Précautions (5.1)]. Auto-anticorps Dans les études contrôlées sur l arthrite rhumatoïde, 12 % des patients traités par HUMIRA et 7 % des patients recevant un placebo qui avaient des titres négatifs d AAN au moment de leur entrée dans l étude présentaient des titres positifs à la semaine 24. Deux patients parmi les 3,046 traités par HUMIRA ont développé des signes cliniques suggérant un nouveau cas de syndrome de type lupique. L état des patients s est amélioré après l arrêt du traitement. Aucun patient n a développé de glomérulonéphrite lupique ou de symptômes liés au système nerveux central. L effet du traitement à long terme par HUMIRA sur le développement de maladies auto-immunes n est pas connu. Augmentation des Enzymes Hépatiques Des réactions hépatiques graves ont été signalées, notamment des insuffisances hépatiques aiguës chez les patients recevant des inhibiteurs du TNF. Dans les études contrôlées de phase III d HUMIRA (40 mg par voie SC toutes les deux semaines) chez des patients atteints d AR, d'ap et de SA avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des augmentations d ALT 3 x LSN ont été observées chez 3.5 % des patients traités par HUMIRA et chez 1.5 % des patients du groupe témoin. Étant donné qu un grand nombre de patients de ces études prenaient également des médicaments entraînant l augmentation des enzymes hépatiques (ex. : AINS, MTX), la relation entre HUMIRA et l augmentation des enzymes hépatiques n est pas claire. Dans les études contrôlées de phase III d HUMIRA (doses initiales de 160 mg et 80 mg, ou 80 mg et 40 mg, respectivement aux Jours 1 et 15, suivies de doses de 40 mg toutes les deux semaines) chez les patients souffrant de la MC avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des augmentations d ALT 3 x LSN ont été observées chez 0.9 % des patients traités par HUMIRA contre 0.9 % chez les patients du groupe témoin. Dans les études contrôlées de phase 3 d HUMIRA (premières doses de 160 mg et 80 mg, ou 80 mg et 40 mg, respectivement aux jours 1 et 15, suivies de doses de 40 mg toutes les deux semaines) chez les patients souffrant de la maladie de Crohn avec une période de contrôle de 1 à 52 semaines, des augmentations d ALT 3 x LSN ont été observées chez 1.5% des patients traités par HUMIRA contre 1.0% des patients du groupe témoin. Dans les études contrôlées de phase III d HUMIRA (première dose de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines) chez des patients atteints de PP avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des augmentations d ALT 3 x LSN ont été observées chez 1.8 % des patients traités par HUMIRA contre 1.8 % des patients du groupe témoin. Immunogénicité Les patients des études RA-I, RA-II et RA-III ont été testés de nombreuses fois à la recherche d'anticorps anti-adalimumab pendant une période de 6 à 12 mois. Environ 5 % (58/1,062) des adultes atteints d AR recevant HUMIRA ont développé un faible titre d anticorps anti-adalimumab au moins une fois pendant le traitement ; les tests in vitro ont déterminé qu il s agissait d anticorps neutralisants. Les patients traités de façon concomitante par méthotrexate (MTX) ont moins souvent développé d anticorps que les patients recevant une monothérapie par HUMIRA (1 % contre 12 %). Aucune corrélation apparente n a été observée entre le développement des anticorps et les effets secondaires. En monothérapie, les patients recevant une dose toutes les deux semaines peuvent développer des anticorps plus fréquemment que ceux recevant une dose hebdomadaire. Chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie, la réponse sur l échelle ACR 20 était plus basse chez les patients porteurs d anticorps que chez les patients non porteurs d anticorps. L immunogénicité à long terme d HUMIRA n est pas connue. Chez les patients atteints d AJI, des anticorps anti-adalimumab sont retrouvés chez 16 % des patients traités par HUMIRA. Chez les patients recevant du MTX de façon concomitante, l incidence de l apparition d anticorps était de 6 % contre 26 % sous monothérapie par HUMIRA. Chez les patients atteints de SA et traités par HUMIRA, le taux d apparition d anticorps anti-adalimumab était comparable à celui des patients atteints d'ar. Chez les patients atteints d AP, le taux d apparition d anticorps chez les patients recevant une monothérapie par HUMIRA était comparable à celui des patients atteints d AR ; cependant, chez les patients recevant du MTX de façon concomitante, le taux de positivité des anticorps était de 7 % contre 1 % chez les patients atteints d AR. Chez les patients souffrant de la MC, le taux d apparition des anticorps était de 3 %. Chez les patients souffrant de RCH active modérée à grave, le taux de développement d'anticorps chez les patients recevant HUMIRA était de 5 %. Cependant, en raison des limitations des conditions de l essai, les anticorps anti-adalimumab n ont pu être détectés que lorsque les concentrations sériques d adalimumab étaient < 2 μg/ ml. Chez les patients dont les concentrations sériques d adalimumab étaient < 2 μg/ml (environ 25% du total des patients étudiés), le taux d immunogénicité était de 20.7 %. Chez les patients atteints de PP, le taux d apparition des anticorps sous monothérapie par HUMIRA était de 8 %. Cependant, en raison des limitations des conditions de l essai, les anticorps anti-adalimumab n ont pu être détectés que lorsque les 6 concentrations sériques d adalimumab étaient < 2 μg/ml. Chez les patients dont les concentrations sériques d adalimumab étaient < 2 μg/ml (environ 40% du total des patients étudiés), le taux d immunogénicité était de 20.7 %. Chez les patients atteints de PP recevant une monothérapie par HUMIRA et chez lesquels le traitement a été ultérieurement interrompu, le taux d anticorps anti-adalimumab après la reprise du traitement était similaire à celui observé avant le retrait. Les données illustrent le pourcentage de patients dont les résultats du test ont été considérés positifs pour les anticorps anti-adalimumab par test ELISA et dépendent grandement de la sensibilité et de la spécificité du test. L incidence observée de positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans une étude dépend fortement de plusieurs facteurs, dont la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie employée, la manipulation des échantillons, le moment du recueil des échantillons, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. Ainsi, la comparaison entre l incidence des anticorps anti-adalimumab et l incidence des anticorps dirigés contre d autres produits peut être trompeuse. Autres Effets Secondaires Études Cliniques de l'ar Les données décrites ci-dessous illustrent l exposition à HUMIRA chez 2,468 patients, dont 2,073 patients exposés pendant 6 mois, 1,497 exposés pendant plus d un an et 1,380 dans des études adéquates et bien contrôlées (Études RA-I, RA-II, RA-III et RA-IV). HUMIRA a été principalement étudié dans des études contrôlées par placebo et dans des études de suivi à long terme pendant une durée pouvant atteindre 36 mois. La moyenne d âge de la population était de 54 ans, 77 % étaient des femmes, 91 % étaient caucasiens et les patients souffraient d'arthrite rhumatoïde active modérée à grave. La plupart des patients ont reçu 40 mg d HUMIRA toutes les deux semaines. Le Tableau 1 résume les réactions décrites ayant un taux d au moins 5 % chez les patients traités par 40 mg d'humira toutes les deux semaines par rapport au placebo et avec une incidence supérieure à celle du placebo. Dans l étude RA-III, les types et fréquences des effets secondaires dans le cadre de la prolongation ouverte au cours de la deuxième année ont été semblables à ceux observés dans la partie en double aveugle ayant duré un an. Tableau 1. Effets secondaires signalés par 5 % des patients traités par HUMIRA pendant la période contrôlée par placebo chez des patients atteints d AR (Études RA-I, RA-II, RA-III et RA-IV) HUMIRA 40 mg en sous-cutané Toutes les Deux Semaines (N=705) (N=690) Effet secondaire (Terme préféré) Respiratoire Infection des voies 17 % 13 % respiratoires supérieures Sinusite 11 % 9 % Syndrome grippal 7 % 6 % Gastro-intestinal Nausées 9 % 8 % Douleur abdominale 7 % 4 % Tests biologiques* Test biologique anormal 8 % 7 % Hypercholestérolémie 6 % 4 % Hyperlipidémie 7 % 5 % Hématurie 5 % 4 % Augmentation de la 5 % 3 % phosphatase alcaline Autre Céphalée 12 % 8 % Éruption cutanée 12 % 6 % Blessure accidentelle 10 % 8 % Réaction au site 8 % 1 % d'injection** Dorsalgie 6 % 4 % Infection urinaire 8 % 5 % Hypertension 5 % 3 % * Dans les études européennes, les anomalies de tests biologiques ont été considérées comme étant des effets secondaires ** N inclut pas l érythème, les démangeaisons, les hémorragies, les douleurs et l œdème au site d injection Autres effets secondaires moins fréquents dans les Études Cliniques sur l'arthrite Rhumatoïde Les autres effets secondaires graves et peu fréquents qui ne figurent pas dans les sections Mises en Garde et Précautions ou Effets secondaires, mais qui sont apparus