Actualités thérapeutiques des Arthrites Juvéniles Idiopathiques

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1 Actualités thérapeutiques des Arthrites Juvéniles Idiopathiques Pierre Quartier, Centre de référence Arthrites Juvéniles, Necker-Enfants Malades, Paris

2 Conflits d Intérêt Intérêts financiers Financements de recherche ou congrès par Abbott, Amgen, BMS, Chugai, LFB, Novartis, Pfizer, Roche, Wyeth Activité d expert pour Abbott, Biovitrum, BMS, Chugai- Roche, Merck-Serono, Novartis, Pfizer, Servier Liens durables ou permanents Non Interventions ponctuelles Interventions pour BMS, LFB, Merck-Serono, Novartis, Pfizer, Wyeth Intérêts indirects Non

3 Rhumatologie pédiatrique : quelles maladies? Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI) Formes non systémiques Formes systémiques (= maladie de Still de l enfant) Connectivites et vascularites Lupus Erythémateux Disséminé Dermatomyosite juvénile Sclérodermie, connectivites avec Raynaud PAN de l enfant, Kawasaki, Wegener, Takayashu Divers dont maladies auto-inflammatoires Granulomatoses de l enfant / Sd de Blau Ostéomyélite multifocale Fièvres récurrentes / fièvres héréditaires diverses

4 Arthrites juvéniles idiopathiques Début avant le 16ème anniversaire Présence d une arthrite pendant au moins 6 semaines Après avoir éliminé toutes autre cause d arthrite infection +++ arthrite s intégrant dans une pathologie connue (diagnostics différentiels )

5 Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI) Arthrites Juvéniles Idiopathiques Définition internationale 1997 ILAR ILAR Arthrites Chroniques Juvéniles Définition Européenne 1977 EULAR Arthrites Rhumatoïdes Juvéniles Définition Nord Américaine 1977 ACR

6 Comparaison des anciens critères et de ceux de l ILAR 1 Formes systémiques 1 Formes systémiques 2 Formes polyarticulaires 2 Formes polyarticulaires RF+ 3 Formes polyarticulaires RF- 3 Formes oligoarticulaires 4 Formes oligoarticulaires 5 Enthésites en Rapport avec une Arthrite (ERA) 6 Rhumatisme psoriasique 7 Autres arthrites

7 Fréquence de différentes formes d AJI Formes systémiques Formes oligoarticulaires 5-10% (17% à NEM*) 50-60% (35% à NEM*) Formes polyarticulaire RF négatif 15% Formes polyarticulaires RF positif 2% Enthésite en rapport avec une arthrite 7% Rhumatisme psoriasique 4 à 8% Autres arthrites 8 à 20% *Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000

8 Arthrites non systémiques (1) Oligoarthrites et polyarthrites FR- de l enfant jeune Parfois avec FAN sans spécificité, risque d uvéite à bas bruit +++ (lampe à fente tous les 3 mois) Bon pronostic articulaire si prise en charge thérapeutique adaptée (bonne réponse au MTX, aux anti-tnfalpha, ) Psoriasis : qques tableaux particuliers «Enthésites avec arthrites» : atteinte axiale ± tardive PR = comme chez l adulte Polyarthrites «sèches», formes frontières avec connectivites/sclérodermies

9 AJI : Risque d uvéite «à œil blanc» Toute AJI non systémique hors polyarthrites avec FR et formes associées aux enthésites (uvéites à œil rouge) Surtout oligo ou polyarthrites avec anticorps anti-nucléaires Evolution insidieuse, bilatéralisation dans 80% des cas Nécessité absolue d un examen ophtalmo systématique tous les 3 mois pendant 5 ans dans les formes à risque Absence de parallélisme entre l atteinte articulaire et oculaire L uvéite peut précéder l arthrite, la suivre de plusieurs années

10 FS-AJI Critères diagnostiques Petty et al, J Rheumatol Arthrite 1 articulation 2. Fièvre 2 semaines, accompagnant ou précédant l arthrite, avec une courbe thermique compatible 3 jours 3. Au moins un des critères suivants : Rash érythémateux évanescent Adénomégalie généralisée Hépatomegalie et/ou splénomégalie Epanchement séreux (le plus souvent péricardite)

11 Forme systémique d AJI Fièvre Rash cutané et/ou adénopathies, hépatomégalie, splénomegalie ou sérite (péricardite, ) Arthrite(s)

12 Pronostic fonctionnel Polyarthrite destructrice Microrétrognatie Ostéoporose Retard de croissance

13 Mise en jeux du pronostic vital Atteinte viscérale (péricardite, myocardite,...) Arthrite aryténoïdienne (très rare) Amylose secondaire (rein, cœur, etc ) Iatrogénie : infections syndrome d activation macrophagique hémorragie digestive problèmes psychiatriques,...

14 Traitements médicamenteux des AJI Prise en charge thérapeutique classique / biothérapies

15 Traitements classiques de l AJI Formes peu sévères AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, ± infiltrations articulaires (Hexatrione ) détection et traitement d une uvéite associée Formes avec atteinte polyarticulaire persistante Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine ou Arava Corticothérapie atteintes viscérales ou des séreuses, polyarthrites sévères prescription raisonnée, diététique, ± hormone de croissance

16 Traitements de seconde et troisième ligne MTX consensuel > ciclosporine, OHchloroquine,... Traitements non spécifiques d utilisation plus récente Autres immunosuppresseurs : Arava, cellcept,... Immunosuppressions intensives avec autogreffe de CSH Thalidomide Agents biologiques avec une cible moléculaire précise : anti-cytokines/récepteurs de cytokines : TNFa, IL-1, IL-6 anti-cd20? : très peu de données dans l AJI anti-costimulation : CTLA-4Ig

17 Autogreffe de CSH dans l AJI (de Kleer et al. Ann Rheum Dis 2004;63: ) 34 enfants (29 formes systémiques), 9 centres Suivi : mois 5 décès (15%) 3 liés au ttt dont 2 lors du premier mois (toxoplasmose, activation macrophagique) et un à 4 mois (EBV) 2 liés à la progression de la maladie à M13 (hépatite sous MTX + anti-tnfa) et M18 (EBV, hépatite) RC sans traitement : 18 (53%) RP (30% à 70% d amélioration) : 6 (18%) Résistants ou rechute : 7 (21%)

18 Agents biologiques ciblant une cytokine

19 Anti- TNFa

20 Tolérance et efficacité de l etanercept dans l AJI à expression polyarticulaire (Lovell et al, NEJM 2000;342:763-9)

21 Dose d ENBREL dans l essai pédiatrique 0,4 mg/kg x 2/sem SC Maximum 25 mg x 2/sem SC

22 Plan de l essai 1ère partie essai ouvert 2ème partie double aveugle Sélection Mois Placebo (n = 26) ENBREL (n = 69) ENBREL (n = 25) Répondeurs randomisés

23 Score pédiatrique ACR d activité des ARJ/AJI Nombre d articulations inflammatoires Nombre d articulations avec limitation non irréversible Activité de la maladie évalué / médecin Retentissement de la maladie évalué / parent CHAQ VS (ou CRP) Amélioration : > 30, 50, 70% d amélioration de 3 des 6 paramètres et > 30% d aggravation d au plus un des six

24 Réponse JRA 30% Essai ouvert aveugle Retraitement 100 Répondeurs (%) Placebo Etanercept mois

25 Etude française : résultats à 12 mois selon le type d AJI (Quartier et al. AR 2003;48: ) Systémiques (n = 21) Oligo (n = 22) Poly (n = 11) % 50% 70%

26 Anti-TNFa : autres molécules Infliximab (Rémicade ) : AC monoclonal anti-tnfa chimérique partiellement humanisé (association à azathioprine ou MTX) dans AJI : pas d AMM et problème avec étude internationale efficacité semblant similaire à l etanercept = bonne sauf dans les formes systémiques Adalimumab (Humira ) : AC monoclonal anti-tnfa entièrement humanisé SC tous les 15 jours (24 mg/m 2, maximum 40 mg) Essai international phase III dans l AJI...

27 Réponses à 16 semaines avec ou sans Méthotrexate (MTX) ACR30 ACR50 ACR70 ACR % de Patients MTX Non-MTX Tous Patients who dropped out of the study or had missing data were considered non-responders. N. Ruperto et al. EULAR 2006, AbstractOP0007

28 CTLA-4Ig (Abatacept )

29 Schéma étude pédiatrique internationale Répondeurs ACR30 M4 Évaluations mensuelles Passage en période C après la 1ère poussée Abatacept (10mg/kg) Abatacept Placebo Période C en ouvert Jours Période A de 4 mois en ouvert N = 190 patients Période B de 6 mois en double-aveugle N = 122 patients randomisés Perfusions intraveineuses d abatacept à la dose de 10 mg/kg (maximum 1000 mg) à J1, J15, J28 puis toutes les 4 semaines Maintien à dose stable du Méthotrexate en périodes A et B chez les patients sous MTX à l inclusion, autres DMARDs et biologiques non autorisés en cours d étude

30 Evolution scores ACR30, 50 et 70 période A Répondeurs (%) % 48.9% 31.6% ACR Pedi 30 ACR Pedi 50 ACR Pedi Jour de visite *Analyse en per protocol, Résultats de l analyse en ITT : ACR30 = 64.7%; ACR50 = 49.5% et ACR70 = 28.4%

31 Patients sans poussée en période B % de patients sans poussée Abatacept Placebo N Abatacept Mois Placebo p < Risque de poussée diminué d 1/3 chez les patients ayant poursuivi l abatacept vs ceux passés sous placebo en période B en double-aveugle RR = 0.31, [0.15, 0.59] IC à 95%

32 Situation en 2010 : 3 molécules ont une AMM Etanercept AMM AJI polyarticulaire dès 4 ans Essais oligoarthrites (dès 2 ans), AJI avec psoriasis, enthésites avec arthrite Adalimumab AMM AJI polyarticulaire dès 13 ans (extension prévue dès 4 ans) en recommendant l association au méthotrexate essais AJI du petit (2-5 ans), enthésite avec arthrite Essais uvéite associé à l AJI Abatacept AMM AJI polyarticulaire en échec d un anti-tnf

33 Formes systémiques (Thalidomide) Anti-IL-6 Anti-IL-1

34 Tocilizumab et FS-AJI Yokota et al, Lancet Mars 2008 (8 mg/kg tous les 14 jours)

35 Essai japonais FS-AJI : Plan de l essai Open Label Period Randomized, Double-blind Period Week 6 Week 16 Tocilizumab (MRA) Screening Open-label Tocilizumab (MRA) Placebo Weeks Infusions PRIMARY ENDPOINT JIA30 AND CRP < 0.5 Follow up

36 Réponses ACR pédiatriques pour l AJI période ouverte-8 mg/kg % of patients WEEK 2 WEEK 4 WEEK 6 JIA ACR30 JIA ACR50 JIA ACR70

37 Essai tocilizumab international FS-AJI Enfants, formes actives sur le plan systémique et articulaire Randomisation à J1, objectif principal à 12 semaines Dose : 8 mg/kg toutes les 2 semaines si poids 30 kg, 12 mg/kg si poids < 30 kg (= pharmacocinétique similaire) Réponses à S12 : ACR pédi = 85%, 71%, 37% sous tocilizumab Sous placebo = 11%, 8%, 5% Tolérance à S12 : Pas d EIG dans le groupe placebo 3 EIG dans le groupe tocilizumab (75 patients) : angiœdème, arthrite septique, varicelle

38 Tocilizumab : limites Efficacité peut-être plus faible aux doses utilisées chez les enfants de petit poids doses de 12 mg/kg toutes les 2 semaines à l étude chez enfants < 30 kg Efficacité structurale (= sur l atteinte ostéo-articulaire) à étayer chez l enfant à l étude Quelques réactions aux perfusions ou activations macrophagiques sévères Efficacité et tolérance en cours d étude dans populations non japonaises

39 Antagonistes de l interleukine 1 (IL-1) IL-1ra (Anakinra) IL-1 Trap (Rilonacept) Ac monoclonal anti-il-1 (Canakinumab)

40 Données préliminaires Anakinra et FS-AJI 1er case report en octobre 2004 Petites séries dont Pascual et al JExp Med 2005;201: patients, 7 très bons répondeurs Correction chez les bons répondeurs d une signature cytokinique spécifique de la FS-AJI Expérience préliminaire française (Lequerre et al, ARD 2008) 20 FS-AJI pédiatriques = 45% de réponses prolongées 15 maladies de Still de l adulte = 11/15 très bon répondeurs

41 Anti-IL-1 et FSAJI: données publiées + récentes Gattorno M, et al. Arthritis Rheum 2008;58(5): The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Zeft A, et al. J Clin Rheumatol 2009 Meilleure réponse des grosses que des petites articulations à M4

42 Plan de l essai ANAJIS N=24 Placebo (n=12) Anakinra (n=12) M1: Objectif principal Anakinra M2 à M12 : descriptif répondeurs pk = pharmacocinétique *SAA plasmatique **AC anti-pneumo ***transcriptome **** ferritine glycosylée Si clinique le permet, diminution des corticostéroïdes dès M2 Pneumo23 j-30/ j-7 J1*/**/ ***/**** J15 M1*/**/* **/*** M2*/***/****/pk M6*/***/ pk M12 ** Double aveugle 1 mois Phase ouverte 11 mois 1 année

43 Résultats préliminaires 2 arrêts pour douleur aux SC Répondeurs 1/2 + Répondeurs 3 non inclus n=27 N=24 Placebo Anakinra 0/10 = 1/12 8/12 Anakinra 9/10 5/12* j-30 / j-7 J1 J15 M1 M2 Double aveugle 1 mois Phase ouverte *4/5 étaient répondeurs à M1

44 Evénéments indésirables J1 M1 : sous Anakinra (n = 12) : 14 EI (douleurs pts d injection) sous placebo (n = 12) : 13 EI, 2 arrêts de traitement J5 et J11 M1-M6 (n de patients = 22) : douleurs aux injections (chez 18 patients), 1 «urticaire généralisé» 26 infections banales 2 rechutes de la maladie (M2, M3) 1 révélation d une maladie de Crohn (peu après M2, exposition à l anakinra dès J1, non répondeur) 1 cytolyse hépatique transitoire (M6)

45 Etudes associées Ferritine / % de ferritine glycosylée : hétérogénéité Sérologies pneumocoque après Pneumo23 : réponses à M1 idem anakinra vs placebo Résultats à M12 = normales PK : des taux bas chez ¾ mauvais répondeurs versus 1/6 TB répondeurs ; taux plus bas chez enfants de petit poids Sérum Amyloid A : négativation rapide chez 7 patients, tous avec TB réponse rapide et persistant sur les 12 mois

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49 Conclusions préliminaires Efficacité de l Anakinra dans la FS-AJI Tolérance/observance correctes magré douleurs aux injections quelques TB répondeurs avec sevrage en corticostéroïdes réponses moyennes / non-réponses + pertes d efficacité : Facteur prédictifs? Intérêt chez certains de la PK Intérêt de l étude du transcriptome?

50 Autres anti-il-1 IL-1 Trap (Rilonacept) : 2.2 mg/kg * 1/semaine Formes systémiques d AJI : Essai en cours aux Etats Unis AC monoclonal anti-il-1beta ACZ885 (Canakinumab) : SC toutes les 4 semaines Essais pédiatriques en cours

51 Canakinumab : cible l IL-1β Canakinumab Characteristiques : AC monoclonal humain, de longue durée d action, IgG1 anti-il-1β Action : Lie directement l IL-1β Capte et neutralise l IL-1β inhibant ainsi sa liaison à son récepteur Aucune réactivité croisée ni avec l IL-1α humaine ni le récepteur antagoniste IL-1Ra IL-1β

52 Objectifs de l étude CACZ885A2203 Évaluer chez des patients avec FSAJI active : La dose (escalade de dose) 1 ère cohorte mg/kg/dose s.c. 2 è cohorte mg/kg/dose s.c. 3 è cohorte mg/kg/dose s.c L intervalle entre les doses Efficacité, tolérance Données de pharmacocinétique / génomique

53 Phase I : recherche dose/intervalle Fièvre Fièvre ou CRP Non répondeurs sortis Rechute FSAJI avec fièvre Répondeurs Répondeurs Days Redose jour 3 ou 8 Redose 1 ère période Seconde période etc

54 Caractéristiques à l inclusion (n = 23) Variables (Moyenne ±SD) Age (ans) 9.5 ± 4.2 Genre 12 M, 11 F EVA médecin (0-100 mm) 70.6 ± 21.6 Articulations inflammatoires 20.9 ± 15.4 Articulations limitées 24.6 ± 16.0 EVA par patient ou parents (0-100 mm) 68.9 ± 20.5 CHAQ (0-3) 2.1 ± 0.7 CRP mg/l 133 ± 69 Predniso(lo)ne en mg/kg par jour (n = 18) 0.34 ± 0.18

55 Réponse à la première injection 13/22* (59%) répondeurs à J15 (ACR50, apyrexie, CRP < 10)** dont 4/22 (18%) avec maladie inactive à J15 9/22 (41%) non répondeurs (dont 3 dans le groupe faible dose devaient répondre à une dose plus forte) *Une des 23 patients exclue car déviation au protocole **6 répondeurs sur 11 patients réfractaires à l anakinra

56 Délai à la rechute Dose (mg/kg) Délai médian (en jours) à la rechute (95% CI) Probabilité (%) de rechute à1 mois (95% CI) <3 56 (32-100) 19 (6-41) =3 60 (38-95) 17 (6-34) >3 90 (45-181) 7 (1-23) D où décision d adopter pour l étude de phase III une dose de Canakinumab de 4 mg/kg (sans dépasser 300 mg) s.c. Toutes les 4 semaines

57 Facteur prédictif de non réponse : nombre d articles inflammatoires

58 Tolérance Injections dans l ensemble bien tolérées et indolores Pas d immunogénicité (aucun AC anti-canakinumab) Evénements Indésirables (EIs) légers à modérés : surtout infections ORL (rhinites, pharyngites) et Eis gastrointestinaux (banals chez l enfant) EI graves (EIGs) 2 véritables EIGs: aggravation de colite pré-existente et gastrite Autres EIGs (hospitalisations) : primo-infection EBV, adénite aiguë, infection virale, pharyngite, hématuria, progression de la maladie (n=3), détresse psychologique et un tableau biologique de coagulation intravasculaire disséminée modérée Evolution systématiquement favorable des EIs Aucune relation évidente entre la dose de canakinumab et la survenue d un EI

59 Conclusions préliminaires Dans cette phase I/II, le canakinumab a démontré : effet clinique et biologique rapide (en fait < 24h) ACR50 en15 jours et diminution des corticoïdes au décours caractère prédictif positif de réponse d un nombre limité d articles inflammatoires à J1 Bonne tolérance globale Etape suivante Étude de phase III, 4 mg/kg (ou 300 mg) / 4 semaines

60 Uvéites associées à l AJI Corticothérapie locale et au besoin par voie générale Formes sévères = interférons = effet inconstant et tolérance médiocre résultats préliminaires avec les AC anti-tnf alpha résultats préliminaires avec l abatacept (Zulian 2010)

61 Projet Adalimumab uvéites AJI (Etude ADJUVITE) Uvéites à œil blanc sur AJI âge > 4 ans (patients adultes avec un diagnostic d AJI incluables) Déjà sous collyre corticoïdes (sauf contre-indication) Sous MTX depuis au moins 3 mois (sauf intolérance) Uvéite active (laser flare > 30 photon units/msec) Patient jamais traité par AC anti-tnfalpha

62 Projet Adalimumab uvéites AJI (Etude ADJUVITE) Objectif principal : démontrer à 2 mois de traitement une supériorité de l adalimumab sur le placebo en terme de réduction de l inflammation d au moins 30% sur Laser Flare (hypothèse = 50% de patients améliorés sous adalimumab versus 10% au plus sous placebo)

63 Projet Adalimumab uvéites AJI (Etude ADJUVITE) Randomisation à J1 en deux groupes de 20 patients 7-8 centres d ophtalmologie (Pitié Salpétrière, Cochin, Nantes, Lille, Grenoble, Lyon, Bordeaux, sous peu Montpellier) Services de pédiatrie, rhumatologie, médecine interne

64 Plan de l essai N=40 Placebo (n=20) Adalimumab (n=20) M2 : Objectif principal Adalimumab j-30/ j-7 J1* J15 M1 M2* M3 *cytokines amélioration = diminuer corticostéroïdes M4* M6* M9 M12 Double aveugle 2 mois Ouvert 10 mois

65 Effet des anti-tnf alpha sur la croissance Oui, essentiellement dans formes non systémiques? HSDS/year after anti-tnf treatment Extended oligoarthritis Polyarthritis r Systemic arthritis HSDS/year before anti-tnf treatment Tynjälä,, Lahdenne et al., 2006

66 AJI non systémiques Conclusion classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes + récents : anti-tnfa (Etanercept, Adalimumab), abatacept, à l essai le tocilizumab Formes systémiques d AJI : classique : AINS ou aspirine (préférer indocid), corticoïdes + récents : thalidomide, IL-1ra, autres anti-il-1, anti-il-6r Uvéites sévères Classique : corticosteroïdes locaux + MTX AC anti-tnf alpha, abatacept