1. Immunothérapie sublinguale au Pollen de Graminées : (ITSL au PG)) Données récentes :

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1 ACTUALITES BIBLIOGRAPHIQUES EN ALLERGOLOGIE - Octobre2011 Claude MOLINA* et Jacques GAYRAUD** 1. Immunothérapie sublinguale au Pollen de Graminées 2. Urticaire chronique traitée par une seule dose d Omalizumab 3. Chirurgie de l Obésité chez l Asthmatique 4. Psoriasis (P) versus Eczéma atopique 5. Traitement de la Dermatite Atopique par Photothérapie UVB à bande étroite 1. Immunothérapie sublinguale au Pollen de Graminées : (ITSL au PG)) Données récentes : Thème : Immunothérapie spécifique Mots clés : Immunothérapie Sublinguale Pollens de Graminées Oralair Calendrier pollinique Score symptomatique L efficacité de l ITSL pour le traitement des rhino-conjonctivites allergiques au PG n est plus à démontrer et les données récentes concernent surtout les modalités de son administration et la durée de son efficacité. C est l objet de l enquête menée par le groupe euro-canadien dirigé par A.Didier (Toulouse) dans une étude multicentrique, randomisée, au protocole minutieusement élaboré, en utilisant les comprimés d Oralair (5 graminées 300 IR Stallergènes) pendant des périodes de 2 ou 4 mois précédant un traitement co-saisonnier. (A.Didier et al : JACI septembre ) 633 adultes de 18 à 50 ans ont été ainsi pris en charge, de 2007 à 2009, d une part en surveillant le calendrier pollinique propre à chaque région (23 pays ont participé à l enquête) d autre part en ajustant le score symptomatique individuel, en fonction de l intensité des signes observés et de la nécessité + ou - grande d utiliser des médicaments d appoint, à savoir antihistaminiques ou corticoïdes en inhalation ou per os. 3 saisons successives ont été ainsi suivies avec 3 groupes : 1 groupe Placebo(P) : 216 sujets et 2 groupes de patients, traités respectivement 2 mois ( 147) et 4 mois (149) avant le début du traitement co-saisonnier, luimême entrepris lorsque la concentration pollinique atmosphérique dépasse 30 grains/ m3, 3 jours de suite. Le 1er objectif a été de chiffrer, statistiques à l appui, un score moyen ajusté en fonction des divers paramètres de l étude, au terme de la 3 ème saison, en le comparant au groupe P. Le second à comparer la symptomatologie globale et individuelle (y compris le score médicamenteux d appoint) et la qualité de vie des patients traités, à celles du groupe P. Enfin apprécier la tolérance générale du produit. Les résultats ont montré une réduction significative du score symptomatique moyen ajusté de 36% et de 34,5% respectivement dans les groupes traités 2 mois et 4 mois avant la saison (P.0001), aussi bien pour les sujets mono-sensibilisés que les poly-sensibilisés, tandis que la qualité de vie, appréciée par questionnaire, était notablement améliorée dans les 2 groupes actifs. Enfin la plupart des effets secondaires (essentiellement locaux) ont diminué de nombre et d intensité à chacune des 3 saisons, permettant de calculer une adhésion au traitement (compliance) de 97%. De plus cette évolution favorable s est maintenue, sans traitement, les 2 saisons suivantes. Ainsi et en conclusion, cette enquête au long cours, rigoureusement programmée sur 5 ans apporte deux enseignements intéressants :

2 1 ) il n est pas nécessaire de commencer le traitement très tôt avant la saison pollinique : (2 mois suffisent en général), à condition d être suivi du traitement co-saisonnier 2 ) il n est pas nécessaire de poursuivre le traitement au-delà des 3 années classiques, puisque l efficacité de ITSL perdure, au moins 2 années supplémentaires. Il s agit au total d un plaidoyer précis et convaincant en faveur d une économie de traitement sûrement appréciée par médecins et malades

3 2. Urticaire chronique (UC) traitée par une seule dose d Omalizumab(O) Etude randomisée : Thème : Urticaire / Traitement Mots clés : Urticaire chronique Auto AC IgG anti IgE, Auto AC IgG anti FcεR Score d activité urticarienne On sait que le traitement de l UC est particulièrement difficile et plusieurs observations isolées, dans la littérature récente, ont fait état d essais médicamenteux variés. C est le cas d un effet bénéfique constaté récemment avec l O., pouvant s expliquer, pour les auteurs, par l existence chez certains patients, d auto-anticorps IgG anti-ige ou anti-fc R son récepteur de haute affinité, d où dégranulation des mastocytes et basophiles cutanés et libération d histamine. Nous avons ici la première étude randomisée, multicentrique, américano germanique, de phase II, comportant un nombre substantiel de patients (90), et qui rapporte des résultats probants sur l efficacité d une seule dose d Omalizumab (Xolair ) dans des cas d UC rebelles au traitement antihistaminique usuel (S.Saini et al : JACI ) Il s agit de patients de 12 à 75 ans aux USA et de 18 à 75 en Allemagne, atteints d UC idiopathique c est-àdire apparaissant tous les jours ou presque, sous forme de papules prurigineuses et d érythème, plus rarement d angio-œdème, éruption durant plus de 6 semaines et de cause inconnue, qui nécessite l utilisation permanente d antihistaminiques (AH) dont il est recommandé habituellement d aller jusqu à quadrupler la dose en cas d efficacité insuffisante. Ces sujets, donc résistants aux AH et présentant un score d activité urticarienne (AU) préétabli de 7 à 12 jours (prurit, nombre de papules) et échelonné de 0 à 6 en fonction de la sévérité, ont été divisés en 4 groupes : un groupe Placebo (21sujets) et les 3 autres groupes traités respectivement par une seule injection d O : 75mg, (23sujets) 300mg, (25) et 600mg, (20) Le 1 er objectif était d apprécier l amélioration du score d AU après 4 semaines. Seuls les groupes de 300mg et 600mg ont eu une nette amélioration de leur score par rapport au placebo, soit de 13 points (-19 vs -6,9 soit P.001) pour le 1 er et de 7 points (-14,6 vs -6,9 soit P.047) pour le second. Cette amélioration s est confirmée pendant les 12 semaines suivantes à la fois sur le plan du prurit et des éruptions. Seul le groupe traité par O : 75mg n a pas constaté d effet différent du placebo Mais ce qu il faut noter, c est que cette amélioration s est produite dès la 2 ème semaine, (alors qu il faut en général 1 à 2 mois pour apprécier l efficacité de l O sur l asthme) Quant à la tolérance, elle n a pas été différente de celle du placebo : aucun effet secondaire notable n a été observé. Certes l étude doit être poursuivie sur un plus grand nombre de patients et il s agit, dans tous les cas, d un traitement symptomatique, dont le mécanisme d action n est pas encore élucidé. D autre part on ne peut préciser si d autres injections seront nécessaires à plus longue échéance. Toutefois et en conclusion, l O en une seule injection de 300mg (ou de 600mg) est susceptible de traiter efficacement et rapidement, une urticaire chronique réfractaire au traitement antihistaminique, ce qui représente une option très valable dans une affection comme l UC d évolution souvent désespérante.

4 3. Chirurgie de l Obésité(O) chez l Asthmatique (A) Thème : Asthme Mots clés : Obésité Asthmatique Marqueurs de l inflammation Chirurgie Bariatrique IgE sériques Adipokine Marqueurs lymphocytaires On sait que l asthme est difficile à traiter chez l obèse. En émettant l hypothèse d une interaction étiopathogénique entre l inflammation bronchique de l A. et l obésité, les auteurs américains de Burlington :Vermont ( A.Dixon et al : JACI ) ont voulu préciser : 1) si les marqueurs de l inflammation sont plus élevés chez l O que chez le non O, 2) si la chirurgie correctrice de l O, encore appelée au Canada : «Chirurgie bariatrique» (CB) améliorait le traitement de l A. et réduisait ces marqueurs. Ils ont enrôlé dans ce but 41 O.A et 35 témoins et ont finalement suivi pendant 3, 6, 9 et 12 mois, 23 O. A. et 21 O. non A. Tous ces sujets ont subi une CB Outre la mesure de l IMC : (indice de masse corporelle en kg/m²), ont été effectuées les explorations fonctionnelles respiratoires à la recherche de l hyperréactivité bronchique HRB à la métacholine, et l étude des marqueurs (dont les lymphocytes du lavage broncho-alvéolaire) en même temps qu étaient dosées les IgE sériques et l adipokine. Au terme de la surveillance, et quel que soit le type de CB (laparoscopie avec dérivation :by-pass ou anneau gastrique ou bandage) les patients voient le score de leur A et leur qualité de vie s améliorer de façon significative, (P.0001 pour les deux groupes). L HRB était également améliorée (P.03) mais plus particulièrement chez les sujets à taux d IgE normal c est-à-dire les sujets non-atopiques, âgés, atteints d A.tardif et sans que cette amélioration fonctionnelle s accompagne, comme il est habituel, d une relation avec l inflammation des voies aériennes. Paradoxalement il existe chez ces sujets après CB une augmentation du taux des marqueurs lymphocytaires et des lymphocytes broncho-alvéolaires Par contre, les sujets O. atopiques, à IgE élevées, plus jeunes, dont l asthme a connu un début précoce, sont également améliorés, mais sans modifications de l HRB. Il y aurait ainsi après chirurgie de l O. une dissociation entre la symptomatologie asthmatique, l hyperréactivité bronchique et l inflammation des voies aériennes, suivant que le sujet est atopique ou non. C est dire aussi que l O. pourrait conduire à un phénotype distinct et unique d A., accessible éventuellement à la chirurgie.

5 4. Psoriasis (P) versus Eczéma atopique (EA): Coexistence clinique et antagonisme biologique. Thème : Eczéma / Allergie cutanée Mots clés : Psoriasis Eczéma atopique Interféron γ - Lymphocyte Th1- Lymphocyte Th17 Lymphocyte Th2 Lymphocyte Th22 - Allèles HLA - Filagrine Interleukine IL 4 Staphylococcus Aureus Ces 2 affections courantes, d origine épithéliale ou immunitaire, impliquant facteurs héréditaires et environnement, associées souvent à d autres atteintes organiques (articulations pour le P, voies aériennes pour l EA) et font intervenir respectivement dans leur physiopathologie, l une (P) les lymphocytes Th1 avec libération d interféron γ et les Th17 et leurs cytokines IL17A, 17 F et IL22 tandis que l autre (EA) est dominée par les Th2 avec élévation du taux d IgE totales et spécifiques d un ou plusieurs allergènes. Cet antagonisme pourrait expliquer la rareté de leur association clinique chez le même malade. Aussi le dossier présenté par le groupe dermato-allergologique de Munich (Allemagne) (S.Eyerich et al NEJM ) ne comporte-t-il que 3 seuls patients, mais particulièrement bien étudiés, auxquels il faut ajouter 5 autres atteints de P. et de dermatite de contact (Dc) au nickel. Outre les antécédents et l observation clinique, comportant un score de sévérité pour le P. et l index SCORAD pour l EA, l étude comprend les investigations biologiques classiques, une batterie de tests épicutanés (patchtests au nickel et au Dermatophagoides ptéronyssinus) et une biopsie cutanée, pour chaque type de lésion, divisée en 2 parties : l une histologique, l autre pour l étude des lignées cellulaires et de leur profil de cytokines. En même temps une étude génomique du DNA leucocytaire est effectuée pour les allèles HLA et pour les mutations du gène Filaggrine. Les résultats sont exposés dans les nombreux tableaux et figures qui illustrent cet article d où il ressort un aspect histologique typique de chacune des lésions : acanthose, plaques striées, micro-abcès neutrophiliques et spongiose pour le P et infiltrat mixte avec éosinophiles, cellules T et granulocytes pour l EA L étude cytologique confirme que le P. présente un nombre important de Th1 et Th17, avec sécrétion d interféron γ et d IL17 et l EA un nombre élevé de Th2 et Th22 avec sécrétion d IL 4 in vitro. L IL22 (provenant des Th17 et 22) est libérée en quantité égale dans les 2 types de lésions). Quant aux lésions de Dc dues au nickel, elles sont dominées, comme celles du P, par les Th1 et les Th 17 mais peu de cellules T du P. réagissent au nickel. De plus les lésions atopiques (et non celles du P) sont fréquemment colonisées microbiologiquement (Staphyloccus aureus), ce qui prouve que l immunité innée due aux Th1 et Th 17 est partiellement inhibée par les Th2, tandis que l expression histochimique de Filaggrine est plus élevée dans le P. ce qui suggère aussi son inhibition par les Th2. Ainsi la pathogénie de ces 2 affections ne semble pas basée sur une anomalie épithéliale intrinsèque, mais plutôt sur une migration de sous-populations T différentes, en réponse à un facteur déclenchant soit connu dans l EA, soit inconnu dans le P. et conduisant à l inflammation cutanée. Les traitements de ces 2 affections confirment leur antagonisme : les molécules anti-tnfα (infliximab) sont très efficaces dans le P, mais exacerbent les lésions d EA. L IL4, qui contre les effets sur les kératinocytes de l INF γ et de l IL17, serait également une thérapeutique intéressante pour le P. mais peu efficace sinon contreindiquée pour l EA. A vrai dire, les traitements non spécifiques tels que l anticorps Ustekinumab qui cible les Th1 et 17, tout comme la Ciclosporine qui inhibe les 2 sous-populations, ont été efficaces sur les lésions conjointes de P et d EA des sujets étudiés.

6 5. Traitement de la Dermatite Atopique (DA) par Photothérapie UVB à bande étroite (BE-UVB) Thème : Eczéma / Allergie cutanée Mots clés : Dermatite atopique Photothérapie UVB, Bande Etroite (BE-UVB) Lymphocytes TH1 - Lymphocytes TH2 Cytokine IL22 Axe TH2 T22 Parmi les nombreux traitements de la DA, la BE-UVB a le mérite de pouvoir être utilisée chez les sujets jeunes et pendant des périodes relativement longues, sans effets secondaires majeurs et sans coût trop élevé. L étude multi-centrique américano-italo-israélienne consacrée à ce sujet, avait pour but d étudier la réversibilité des lésions, les bio-marqueurs de la réponse thérapeutique et de préciser les effets immunomodulateurs du traitement (S.Tintle et al JACI ), 12 patients âgés de 24 à 54 ans, 9 hommes et 3 Femmes, ont été traités 3 fois par semaine pendant 12 semaines avec le même protocole. Ils ont fait l objet avant et après traitement de biopsies de peau, soumises à des analyses histochimiques et génétiques très approfondies. Les résultats sont les suivants : Tous les patients ont bénéficié d une amélioration clinique avec réduction du score SCORAD de 50%. La réversibilité de l activité lésionnelle, en corrélation étroite avec la symptomatologie clinique, s est accompagnée d une réversion génomique de l hyperplasie épidermique et surtout des marqueurs inflammatoires : c est ainsi que les auteurs ont constaté une diminution de l expression de 372 gènes et une augmentation de 192 autres et dans la liste de ces marqueurs, on trouve les cellules T (CD2) les cellules T activées (CD 69) les Th2 (CCL 13,CCL 26,CCL18 et surtout IL 10), le TNF α et l IL12. C est donc une forte suppression de l axe pathogénique Th2, T22 et des cytokines associées, que l on retrouve dans ces lésions, avec élimination des leucocytes de l inflammation : incluant cellules T et cellules dendritiques. Quant à la réduction de la prolifération épidermique (diminution de l épaississement et de la prolifération des kératinocytes), elle est en corrélation avec la réduction de l expression de la cytokine IL 22, responsable de cette hyperplasie Enfin une normalisation de l expression des protéines de la barrière épidermique complète l action thérapeutique. Ainsi les auteurs pensent que la réversibilité des lésions de DA chronique est le résultat, à la fois, d une correction des altérations de l épiderme et d une réversion de l activation immunitaire. Ceci va à l encontre de la théorie d un phénotype génétique déterminé et montre l intérêt de la surveillance de l impressionnante liste de bio-marqueurs de l axe Th2 T22 établie par ces auteurs, dans le traitement de la DA chronique, Celui-ci est ainsi largement ciblé sur le facteur immunitaire, où à coté des traitements locaux (corticoïdes et inhibiteurs de la calcineurine tels que tacrolimus) ou généraux, tels que la ciclosporine, les UVA avec psoralène et les UVB à forte intensité (pour les formes sévères) les UVB à bande étroite ont définitivement acquis droit de cité Vous pouvez adresser vos questions et/ou commentaires à : ou

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