RECHERCHE & MUCOVISCIDOSE : UPDATE 2014

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1 RECHERCHE & MUCOVISCIDOSE : UPDATE 2014 Comme d habitude, notre numéro de septembre est consacré à un aperçu de ce que la recherche scientifique propose de nouveau en matière de mucoviscidose. Dans le monde entier, des centaines de groupes de chercheurs travaillent sur de nouvelles méthodes de traitement contre la mucoviscidose. La maladie et son traitement sont complexe, mais chaque jour, de petits et de plus grands pas sont franchis, et la recherche avance, inexorablement! Les résultats sont proposés chaque année par des spécialistes dans les différentes disciplines, avec un seul objectif : améliorer les conditions de vie quotidienne des patients muco. Ce dossier vous propose de découvrir la vision des collaborateurs belges ayant participé au Congrès de Goteborg, ainsi qu un aperçu des publications internationales importantes de l année écoulée. À propos Superman... À la naissance de notre fils, j ai lu chaque livre et j ai passé des heures sur des sites qui parlaient de mucoviscidose. Je voulais tout savoir à propos de ce qui allait lui arrive, des médicaments et des traitements miraculeux en préparation. 10 ans plus tard, mon regard a bien changé. Je ne veux même plus savoir ce qui nous attend peut-être, même si je reste à l écoute. Notre enfant se porte très bien pour le moment, et tout le monde est content! Pour l instant, cela nous suffit... Nous avons toujours considéré qu il était de notre devoir de participer à des études scientifiques, aussi vrai que c est le seul moyen de faire avancer les choses. Lorsqu il n avait encore que 5 ans, nous avons participé à une étude portant sur une nouvelle sorte de Creon. Et en février dernier, notre fils a participé à une étude en vue de la mise au point d un nouveau test destiné à remplacer le test de la sueur qui permet de poser le diagnostic de mucoviscidose. Actuellement, il participe à une recherche portant sur les effets des probiotiques. Aujourd hui, il a 11 ans, et nous lui avons demandé de décider luimême s il désire participer ou pas à certaines études. Pour sa part, il trouve toutes ces études particulièrement intéressantes, il s intéresse d ailleurs beaucoup à la science. L année passée, alors que nous étions assis dans la salle d attente du centre, il a lui-même demandé s il pouvait assister à une bronchoscopie locale et examiner les images de l examen. C est important pour lui de participer aux études, et je trouve ça très courageux de sa part, lui qui doit déjà prendre tellement de médicaments. Et pourtant, il se montre très motivé et discipliné à cet égard. Je suis très fière de notre petit superman. Notre fils espère pouvoir guérir un jour, alors que moi, je serai déjà très contente si on trouve un moyen de stabiliser la maladie. Il aimerait tellement être débarrassé du Creon, donc, vous les chercheurs, vous savez ce qu on attend de vous n est-ce pas! La maman d un jeune garçon atteint de mucoviscidose AOÛT-SEPTEMBRE-OCTOBRE

2 CF Drug Development Pipeline Dans ce schéma, vous découvrirez un aperçu de l ensemble des recherches soutenues par la CF Foundation, l Association Muco Américaine, depuis Leur programme de recherche couvre l ensemble des domaines médicaux susceptibles d apporter des avancées dans le traitement de la mucoviscidose. Naturellement, la recherche ne se déroule pas uniquement en Amérique du Nord, mais également en Europe et en Australie, où des dizaines d équipes de chercheurs sont actives en la matière. Plus d info via Recherche et mise au point des médicaments. Mais en quoi consistent les phases 1, 2 et 3? La mise au point de nouveaux médicaments doit obligatoirement passer par différentes phases. Après la recherche en laboratoire, lors de laquelle on teste entre autres les effets et la sécurité du médicament, on passe à la recherche sur les personnes, également appelée «recherche clinique». Cette partie s intéresse aux effets et cherche à déterminer la dose exacte du nouveau traitement. La recherche se déroule invariablement selon 3 phases. Si la première phase livre des résultats positifs, on passe à la suivante. Au cours de la phase 1 de la recherche, le médicament est testé sur un petit groupe de personnes-tests en bonne santé - Au cours de la phase 2, la sécurité du médicament est testée et les effets recherchés sur un petit groupe de patients muco - Au cours de la phase 3, on testera le médicament sur un groupe important de patients muco Parfois, les autorités exigent encore des recherches supplémentaires avant de mettre le médicament sur le marché (phase 4) Et last but not least le traitement sera ensuite mis à disposition du patient, en espérant qu il soit également remboursé, une étape qui dure en général longtemps en Belgique. 6 MUCO BULLETIN NR. 177

3 LA RECHERCHE AVANCE DE PLUS EN PLUS VITE DE L ESPOIR POUR AUJOURD HUI ET DEMAIN... Les résultats de santé et l espérance de vie continuent à augmenter Dans tous les rapports de recherche, le constat reste identique : la santé et l espérance de vie des personnes atteintes de mucoviscidose sont en évolution constante. Les thérapies actuelles fonctionnent bien et de nouvelles possibilités s ouvrent en matière de traitements permettant de prévenir l apparition ou de traiter les symptômes et les complications avec une efficacité toujours plus grande. La Belgique dans le top de la recherche en mucoviscidose Un autre constat encourageant est que notre pays se situe dans le top du point de vue des soins muco. En Belgique, les patients sont suivis dans des centres spécialisés en mucoviscidose, ils bénéficient d une kinésithérapie de pointe, et sont également soutenus par notre association, trois raisons qui font que ces derniers bénéficient d un accès aux meilleurs soins. Du point de vue international, les intervenants médicaux belges jouent un rôle important dans le monde de la mucoviscidose. Le Prof. K. De Boeck (Leuven) a été désignée en tant que nouveau président d ECFS, l Organisation Européenne d intervenants médicaux et de chercheurs, qui organisent entre autres le Congrès Européen et le Registre Européen de la Mucoviscidose. Le Dr E. De Wachter (Bruxelles) siège dans le comité scientifique qui prépare les congrès et Dimitri Declercq (Gent) a été désigné comme président du groupe international des diététiciens spécialisés en mucoviscidose; Fred Lessire (Zeepreventorium) est quant à lui secrétaire de l IPG-Cf, l Association Internationale des Kinésithérapeutes en Mucoviscidose. Kris Colpaert (UZL) joue un rôle actif dans le groupe international des infirmiers, tout comme sa collègue Trudy Havermans et Araxia Matossian (ULB) dans le groupe des psychologues. Notre directrice, Karleen, est encore et toujours Présidente de CF Europe, l Association Européenne de la Mucoviscidose. Plus de 100 Belges ont participé au Congrès de Göteborg cette année, et ont proposé des présentations intéressantes. Et, last but not least, le prochain Congrès Européen de la Mucoviscidose aura lieu à Bruxelles, ce qui mettra encore un peu plus notre pays à l avant-plan dans le domaine des soins et de la recherche muco! Dans le dossier scientifique précédent, nous vous parlions déjà des tendances positives qui ressortaient de notre Registre Belge de la Mucoviscidose. Cette tendance a également été constatée lors du Congrès Européen. Elle se confirme quand on analyse les résultats de santé rapportés par les autres registres des pays européens. C est ainsi que le registre de la mucoviscidose anglais atteste d une réduction du nombre d infections due au Pseudomonas, et qu un nombre de plus en plus important de patients atteints de mucoviscidose achève des études et travaille. Il reste du chemin à parcourir, mais nous nous rapprochons chaque jour un peu plus de la solution. Vivre avec la mucoviscidose représente encore et toujours un défi pour les enfants, les jeunes et les adultes touchés par la maladie et leurs familles. La maladie est toujours incurable, le traitement très exigeant, et il reste pas mal de questions sans réponses. Mais la recherche avance, et elle est porteuse de nombreux espoirs! F F Une partie de la délégation belge, avant son départ pour Göteborg, un réservoir d idées et d expériences à partager dans ses valises... AOÛT-SEPTEMBRE-OCTOBRE

4 36ème Congrès Européen à Göteborg «C était un congrès agréable, j ai beaucoup appris et j ai pris de nombreux contacts intéressants.» Au début du mois de juin se déroulait le 37e Congrès Européen de la Mucoviscidose. Avec le Congrès américain, cette rencontre représente l occasion d échanger et de présenter les nouvelles recherches, les innovations, et les nouvelles directives à suivre en matière de traitement aux médecins et aux intervenants médicaux spécialisés en mucoviscidose. La conférence incarne le forum idéal pour discuter des dernières avancées. Cette dernière édition a accueilli plus de 2000 chercheurs et intervenants médicaux issus de quelque 56 pays. Pas moins de 200 intervenants ont pris la parole afin de présenter et de défendre les résultats de leur travail. Une grande attention a été accordée aux modulateurs CFTR, ces molécules capables de restaurer la fonction CFTR ou canal chlore. Comme vous le découvrirez dans l article qui suit, de plus en plus de médicaments sont mis au point, dont un certain nombre déjà testé sur de grands groupes de patients. Des recherches et de nouvelles méthodes afin de mieux combattre, prévenir et contrôler les infections, de rendre la kinésithérapie encore plus performante et d améliorer l état nutritionnel, ont été présentées. Un seul constat : les soins muco sont de plus en plus efficaces, et s adaptent de manière de plus en plus spécifique aux besoins des patients, qu ils s agissent de patientes désireuses de devenir mère, de patients rencontrant des problèmes de poids, en attente de greffe, ayant été transplantés, ou encore de patients diabétiques, l accompagnement se personnalise. La partie scientifique du Congrès a fait la part belle aux workshops et aux cours, abordant tour à tour les différentes disciplines, kinésithérapie, diététique, psychologie, soins infirmiers, recherche, screening, registre muco... Chaque année, CF Europe, l Association Européenne de la Mucoviscidose rassemble plus de 50 représentants issus d une trentaine de pays. L occasion d organiser des groupes de travail interactifs et dynamiques, des présentations concernant la nature et l organisation des soins en vue d améliorer la situation des personnes atteintes de mucoviscidose. Des échanges particulièrement inspirants qui encouragent à poursuivre la lutte contre la mucoviscidose pour être en mesure d offrir à tous les enfants, les jeunes et les adultes atteints de mucoviscidose, une vie meilleure et plus longue! La Belgique était une nouvelle fois le pays le mieux représenté avec 103 participants au Congrès Scientifique. Toutes les raisons d être fiers de notre petit pays, et surtout, de la possibilité que nous offrons aux patients muco de bénéficier des meilleurs soins! Mais, pas question de nous endormir sur nos lauriers, tant que la mucoviscidose ne sera pas guérie, il reste du pain sur la planche! «Merci pour m avoir offert la possibilité d assister au Congrès. Nous avons appris beaucoup de choses en tant que diététicienne, mais également en tant qu équipe, la participation au Congrès s est avérée très sympathique. Chaque année, j éprouve le sentiment que de plus en plus de personnes se mobilisent autour de la mucoviscidose, et cela fait du bien!» «Le congrès était passionnant, tant CF Europe, que la partie scientifique. J ai beaucoup appris» Hilde, la maman d un ado atteinte de mucoviscidose «Je me souviens d un congrès passionnant et riche. Une expérience intense, et je suis très contente d y avoir participé.» Marie, nouvelle collaboratrice du Service Famille «En tant que maman d une petit atteint de mucoviscidose, plein de vie, je remercie l Association Muco de m avoir offert la possibilité de participer au congrès. Pour moi qui voulais en savoir plus concernant la maladie de mon fils, cette expérience fut riche en émotion. Difficile parfois de se retrouver confrontée à l évolution de la maladie, et à toutes les complications qui y sont liées, mais aujourd hui, je sais pourquoi je dois continuer à me battre chaque jour. La vie est pleine de sens, et il est important de continuer à en profiter au maximum. Le congrès m a permis de réaliser que nous ne sommes pas seuls pour nous battre. La relation avec l équipe soignante, les chercheurs, les médecins, les autres patients et leur famille, ainsi que l Association Muco, tous, nous nous battons contre cette maladie. C était très encourageant pour moi de pouvoir assister à la présentation de ce qui se fait de mieux pour les patients. Cela fait du bien de savoir que nous faisons partie d une grande famille, et que tout est fait pour améliorer la vie de nos enfants. Un grand espoir nous porte, et en tant que parent, cela me rassure, et je me sens moins seule face à la maladie de mon fils...» Sophie Noël Merci de m avoir donné l opportunité de participer au congrès! J ai appris beaucoup de choses, et je me suis enrichi d un grand nombre d information. J ai également rencontré des gens sympathiques, et en tant que patient, cela me fait beaucoup de bien de voir combien tant de gens se mobilisent contre la mucoviscidose et combien ils sont passionnés par ce qu ils font, avec pour seul objectif d aider les patients muco! Firmes pharmaceutiques, professeurs, jeunes étudiants, chercheurs, paramédicaux, les associations également, les parents, la famille, tous sont unis contre la mucoviscidose! Sans oublier l engagement des patients eux-mêmes, ce qui représente une source d énergie immense pour moi! Thibault, administrateur 8 MUCO BULLETIN NR. 177

5 SCREENING ET DIAGNOSTIC DE LA MUCOVISCIDOSE Plaidoyer en faveur d un screening pour les nouveaux-nés! Pas toujours facile de poser le diagnostic, même si on connaît désormais le gène responsable de la mucoviscidose de long en large! Nous venons de vous expliquer que la Belgique fait partie du top en matière de soins muco. Hélas, il reste un point pour lequel la Belgique est à la traîne : le screening néonatal. Lors de chaque congrès, on montre une carte reprenant l ensemble des pays disposant d un système de dépistage pour les nouveau-nés, et c est là que la Belgique rejoint une série de pays de l ex-bloc soviétique et se colore de rouge! Rouge, la couleur de la honte... Le fait qu il existe un groupe de travail européen ayant pour mission de se pencher sur les diagnostics difficiles l atteste. La définition du diagnostic de mucoviscidose n est pas toujours aussi simple. Dans la plupart des cas, le test de la sueur apporte une réponse claire qui d infirmer ou de confirmer le diagnostic. Un test de la sueur avec une concentration en chlore situé sous les 30 mmol/l est strictement normal et ne comporte aucun doute. Lorsque le test de la sueur révèle un taux de chlore supérieur à 60 mmol/l et que lors du renouvellement du test, on aboutit au même résultat, le diagnostic de mucoviscidose est confirmé. Dans ce cas, les résultats de l analyse génétique (mutations) représentent un détail. Le traitement sera administré en fonction des plaintes du patient, et ce conformément aux directives internationales. Mais que se passe-t-il en cas de doute? Et pourtant, les résultats prouvent l importance d un tel dépistage. L équipe londonienne a montré que la fonction pulmonaire des bébés diagnostiqués par screening néonatal est clairement meilleure que celle des bébés n ayant pas été dépistés de cette manière. Ils ont comparé un grand groupe de bébés ayant bénéficié du screening, atteint de mucoviscidose ou pas, à l âge de trois mois et de un an. Il ressort que la fonction pulmonaire des bébés sains était restée inchangée. Par contre, chez les bébés ayant la mucoviscidose, si dès l âge de trois mois, on pouvait constater une diminution de la fonction pulmonaire, à l âge de un an, après un traitement adapté et précoce, la fonction pulmonaire était restée stable, ou s était même améliorée! Or, il faut savoir que ces résultats se sont révélés bien meilleurs que ceux relevés chez les bébés qui n avaient pas bénéficié du screening. Il existe également de nombreuses études qui attestent des bienfaits d un screening chez les nouveau-nés, du point de vue du poids, de la taille et de l occurrence d infections chroniques dues au Pseudomonas. Des raisons supplémentaires pour nous mobiliser afin d obtenir le screening néonatal systématique pour tous les bébés en Belgique! En cas de doute Au cas où les valeurs en chlore obtenues suite à un second test de la sueur (confirmation), se situent toujours dans la zone grise comprise entre 30 et 60 mmol/l, on ne peut pas affirmer avec certitude que cette personne est atteinte ou pas de mucoviscidose. L incertitude que véhicule cette situation est difficile, tant pour le patient, que pour le médecin. La plupart du temps, les patients qui reviennent pour un test de la sueur manifestent des symptômes qui font penser à la mucoviscidose, mais en dehors du constat clinique, on ne peut rien dire de plus. Dans de tels cas, des analyses complémentaires sont donc nécessaires. La mesure du potentiel nasal (NPD) est un test qui peut être proposé afin d évaluer, de manière plus fine, le fonctionnement du canal chlore dans le nez, et peut dans de nombreux cas, apporter une réponse définitive. Pourtant, ce test a également ses limites. Il est difficile à réaliser sur les très jeunes enfants, et tous les centres en Belgique ne sont pas en mesure de le réaliser. Ici également, on peut rencontrer une zone grise, toutefois moins fréquemment que pour ce qui concerne le test de la sueur. Une mesure alternative réside dans le mesure du fonctionnement du canal chlore dans les intestins en prélevant un petit morceau de ceux-ci par biopsie, ce prélèvement sera suivi d une analyse en laboratoire (ICM : intestinal current measurement). En Belgique, cette analyse n est momentanément pas disponible, par contre, elle l est dans les pays voisins tels que la Hollande, l Allemagne et la France. On cherche actuellement à mettre au point un nouveau test de la sueur, plus efficace que celui utilisé actuellement, et qui pourrait fournir une meilleure réponse, au cas où le test classique n offrirait pas assez de certitude. Quid de l analyse génétique? Depuis la découverte du gène en 1989, la recherche génétique a réalisé d importants progrès. Aujourd hui, on dénombre AOÛT-SEPTEMBRE-OCTOBRE

6 pas moins de 2000 mutations différentes, à partir de l analyse d un petit morceau de matériel génétique (ADN) responsable de la fabrication de la protéine CFTRou canal chlore, qui est absent ou qui fonctionne mal en cas de mucoviscidose. Si on découvre chez une personne que l on suppose atteinte de mucoviscidose, la présence de deux mutations dont l une est issue de la mère, et l autre du père, alors dans la plupart des cas, on est presque toujours en mesure de poser le diagnostic de mucoviscidose. Je dis presque! Nous savons en effet depuis longtemps que certaines mutations ne provoquent pas la maladie. On parle alors d une variante du gène sain, sans que le fonctionnement du canal CFTR n en soit affecté. Le projet CFTR2 représente un progrès important dans ce domaine. Il s agit d une base de données disponible sur internet et qui reprend les données de quelque personnes atteintes de mucoviscidose. Celles-ci sont issues des registres nationaux de la mucoviscidose de différents pays (dont la Belgique). 206 mutations différentes y sont décrites, dont 176 qui conduisent clairement à la mucoviscidose, 14 qui ne provoquent pas la maladie (et qui peuvent être considérées comme le gène normal), 12 qui offrent un tableau contrasté (parfois la mucoviscidose, parfois pas), et 7 pour lesquelles on n est pas encore en mesure de donner une réponse... L objectif du CFTR2 est de pouvoir décrire, sur base de la mutation, comment se portent les patients et quelles sont les valeurs moyennes du test de la sueur qu ils ont subi. La description du patient est réalisée sur base d une série de paramètres. La base de données doit être exploitée de manière prudente et par une personne expérimentée. En fin de compte, il s agit d une description de la manière dont se sent le patient. Une mutation sera décrite dans le CFTR2, à condition que celle-ci apparaisse à une fréquence de >0,01% (ou rencontrée dans plus de 9 allèles). L objectif n est certainement pas d utiliser cette base de données afin de faire des prévisions sur la manière dont va évoluer une personne atteinte d une mutation particulière dans le futur. Il existe beaucoup trop de facteurs inconnus susceptibles d exercer une influence sur le déroulement à venir de la maladie (des facteurs d ordre thérapeutiques ou autres, comme le fait de fumer, de ne pas suivre correctement son traite- ment, mais également l influence du reste de notre patrimoine génétique appelé gene-modifier ). CFTR2 aide le médecin à se faire une idée de la sorte de mutation à laquelle il a affaire, et l aide également à résoudre certains dilemmes du point de vue du diagnostic. Un nouveau projet, CFTR3, a également été présenté à Göteborg. Avec celui-ci, les chercheurs désirent surtout attirer l attention sur les mutations orphelines, qui ne sont pas décrites dans CFTR2. Ici également, la mutation sera couplée aux résultats du test de la sueur, mais dans ce cas, également aux résultats du NPD et du ICM. Cela pourrait représenter un outil pour le médecin qui se bat avec un diagnostic non probant, et pourrait en fin de compte offrir un aperçu détaillé de toutes les données des patients CF. Screening neonatal Dans les pays où l on applique un screening néonatal, le dilemme des tests de la sueur non probants survient également souvent. Le screening néonatal consiste en une prise de sang au 5è jour du bébé, échantillon qui permet le dépistage d une des maladies génétiques. En Belgique, la mucoviscidose ne fait actuellement pas partie des maladies dépistées, contrairement à des pays comme la France, la GB, la Hollande et les USA. Bien sûr, un résultat sanguin positif n offre pas toujours de certitude. Les pays adoptent des schémas différents suite à la découverte d un premier résultat positif. En fin de compte, la dernière étape consistera en un test de la sueur, qui, comme vous pouvez l imaginer, n offre pas toujours de certitude non plus. Comme à cet âge-là, les bébés ne manifestent souvent encore aucun symptôme, les américains utilisent le terme de CRMS=Cystic Fibrosis Related Metabolic Syndrome pour décrire leur état, et ces bébés ne sont pas encore diagnostiqués comme ayant la mucoviscidose. Lors de ce congrès, les Européens, qui ne sont pas du tout d accord avec le terme utilisé par les Américains, considéré comme trop vague et trop peu informatif, ont révélé en primeur le terme qu ils utilisent pour désigner ces mêmes bébés. Ces bébés sont donc repris sous le terme CFSPID=Cystic Fibrosis Screen Positive Inconclusive Diagnosis. Pour ce qui concerne ces bébés, nous ne savons pas encore s ils sont atteints de mucoviscidose, et s ils manifesteront les symptômes liés à la maladie comme l accumulation d un mucus épais dans les poumons, les sinus, le pancréas et les organes reproducteurs masculins... Ces bébés seront néanmoins suivis par des médecins ayant une expertise en mucoviscidose, afin que dès la première manifestation, on puisse intervenir et procéder à de nouvelles analyses. Une bonne communication entre parents et médecins représente à cet égard une règle d or. Encore une dernière nouvelle concernant la compliance au traitement... Plus facile à dire qu à faire! Effectivement, ce congrès a permis de découvrir toute une série de nouvelles thérapies. Et au cours d une conférence, dans une salle pleine à craquer, où chacun emmagasinait les informations à propos de nouvelles molécules et leurs résultats prometteurs, le Dr Flume a soulevé une question centrale. Que demandent les médecins en permanence à leurs patients? De la compliance! Et même aujourd hui que certains ont le privilège d utiliser quotidiennement de nouveaux médicaments tels que le Kalydeco parce qu ils sont porteurs de la mutation G551D, nous continuons à attendre d eux qu ils n arrêtent toutefois pas encore de prendre leur Pulmozyme, du sel Hypertone, des antibiotiques en aérosol,... Parce que durant l étude qui a abouti au lancement du nouveau médicament, les patients devaient continuer à suivre leur traitement habituel. Nous ignorons donc si le fait de cesser de suivre celui-ci devait mener à une rechute. Mais qu est-ce que cela signifie pour ces patients qui tout à coup se sentent mieux, ont une meilleure fonction pulmonaire, et doivent même veiller à ne pas prendre de poids, parce qu ils ont pris 1 ou 2 tailles? Une discipline de fer! La population muco compte aujourd hui plus d adultes que d enfants, et jusqu à présent, nous ne disposons toujours pas d un médicament capable de soigner la maladie. Alors, en matière de compliance au traitement quotidien, tentons de faire de notre mieux, mais sachez chers patients que nous comprenons que ce n est pas toujours chose facile... Dr. Elke De Wachter, UZ Brussel 10 MUCO BULLETIN NR. 177

7 TOUJOURS PLUS DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS AFIN DE CORRIGER LE DÉFAUT DE BASE Jusqu à présent, la mucoviscidose est toujours incurable. Même si on parvient de mieux en mieux à traiter, à alléger ou même à prévenir les symptômes de la maladie, les conséquences et le traitement de celle-ci restent particulièrement lourds. Des chercheurs issus du monde entier travaillent actuellement à la mise au point de solutions susceptibles de corriger le défaut de base. Cela devrait mener à la guérison ou du moins à la possibilité de stopper l évolution et la dégradation de la santé due à la maladie. La thérapie génique a longtemps représenté le seul espoir de mettre au point une solution plus fondamentale; mais au cours des dernières années, d importants progrès ont été réalisés en matière de restauration de la protéine CFTR ou canal chlore. Après la découverte d un médicament capable de corriger le défaut de base pour une mutation muco spécifique par Vertex, une firme américaine, notre espoir de vaincre la mucoviscidose dans un avenir proche est devenu de plus en plus fondé. S il s agit du premier médicament capable de stabiliser la mucoviscidose ou d en stopper l évolution, disponible sur le marché, il reste encore bien d autres évolutions en cours... Un grand nombre d études sont menées dans le domaine des nouvelles thérapies par différentes firmes et groupes de chercheurs. Il faudra encore patienter un certain temps avant de voir la mise sur le marché de nouveaux médicaments capables de stopper les différentes mutations, mais ce progrès est néanmoins porteur de grand espoir. Le défaut de base de la mucoviscidose Gène muco, protéine CFTR, mutation, canal chlore...? GÈNE CFTR MUTATION La mucoviscidose est due à un défaut présent dans un gène (= petit élément héréditaire qui permet de transmettre les caractéres génétiques). On appelle mutation la petite faute présente dans un gène.! GÈNE CFTR DÉFECTUEUX PROTÉINE Le défaut génétique en cas de mucoviscidose provoque des problèmes sur le plan de la formation et du fonctionnement de la protéine CFTR (CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).! TRANSPORT SEL DÉFECTUEUX Chez les personnes saines, la protéine CFTR forme, entre autres, dans la paroi cellulaire des poumons et du pancréas, un petit canal qui permet au chlore de passer de l intérieur vers l extérieur. Ce petit canal est appelé canal CFTR ou canal chlore. Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, le canal chlore (un composant du sel) n est pas ou mal formé. Un manque de sel engendre un manque d eau et les échanges ne peuvent donc pas se faire de manière satisfaisante.! MUCUS ÉPAIS Par conséquent, il y a formation d un mucus épais (à cause du manque d eau), ce qui bloque les différents canaux des poumons et du pancréas et provoque des infections et des inflammations. Si on parvenait à réhabiliter la fonction de la protéine CFTR ou du canal chlore, on pourrait stopper ou enrayer la maladie! Hélas, ce n est pas aussi simple... Il existe différentes mutations responsables de différentes formes de mucoviscidose, et qui engendrent divers problèmes liés au développement et au fonctionnement de la protéine CFTR. Plus de mutations muco ont déjà été identifiées. Elles sont réparties en 5 grands groupes qui requièrent chacun une solution adaptée et spécifique. La mutation la plus courante est appelée delta F508 (IF508 ou F508del). À travers le monde, des tests sont actuellement menés auprès de groupes de plus en plus grands de patients muco pour des mutations différentes, et les premiers résultats sont pleins d espoir! AOÛT-SEPTEMBRE-OCTOBRE

8 Nouvelles thérapies portant sur la restauration du canal chlore Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, la protéine CFTR ou canal chlore, est mal formée ou inexistante. Cela provoque un mauvais transport sel-eau dans une série d organes, dont les poumons et le pancréas. Suite à un manque d eau dans la couche de mucus qui recouvre les voies respiratoires, il y a formation d un mucus épais et collant susceptible d entraîner des infections pulmonaires chroniques et à la longue, des lésions irréversibles. Les nouvelles thérapies pour traiter le défaut de base à l origine de la mucoviscidose sont également axées sur la restauration de la formation de la protéine CFTR canal chlore et son fonctionnement. Il y a quelques années, l espoir d un grand nombre de patients devenait réalité : un médicament avait été découvert qui permettait de restaurer le fonctionnement de la protéine CFTR canal chlore et d enrayer l évolution de la maladie! Même si ce médicament, le Kalydeco, ne peut être administré qu à un groupe restreint de patients atteints de mucoviscidose, cette découverte a ouvert de nouvelles pistes de recherche et offre l espoir à tous les patients muco de voir un jour la mise au point d une solution définitive. Les médicaments Vertex aident de plus en plus de patients muco Le Kalydeco restaure le fonctionnement du canal chlore et fluidifie le mucus épais Il y a deux ans déjà, nous vous annoncions, dans le Bulletin Muco, certains résultats obtenus grâce au Kalydeco (VX-770 où «ivacaftor»). Le Kalydeco est ce qu on appelle un potentiateur : un médicament qui améliore le fonctionnement du canal chlore et par conséquent le transport sel eau, ce qui réduit la viscosité du mucus. Le Kalydeco ressemble à une simple pilule qu il faut prendre chaque jour sous forme de prise orale. Il est pour l instant le seul médicament à agir directement sur le CFTR déjà disponible sur le marché. Jusqu à présent, il ne pouvait être prescrit qu aux seules personnes touchées par la mutation G551D (mutation de classe III, ou gating mutation ) une mutation muco quasi inexistante en Belgique. Pour les mutations de cette classe, cela signifie que le canal Chlore ou CFTR est formé et prend sa place dans la paroi de la cellule des poumons par exemple, mais qu il fonctionne mal ou qu il ne s ouvre pas. Des résultats spectaculaires auprès du groupe touché par la mutation G551D Les premiers résultats des tests obtenus avec le Kalydeco sur des groupes plus importants de patients muco touchés par la mutation G551D ont montré que le médicament agit sur le fonctionnement des canaux CFTR, avec une amélioration spectaculaire de la fonction respiratoire et du poids de ces derniers. Les patients traités durant 48 semaines avec le Kalydeco avaient 59% de chance en moins de subir une cure intraveineuse et 67% de chance en moins d être hospitalisés. Il est également frappant de constater une amélioration du test de la sueur. Ce test est utilisé afin de confirmer le diagnostic de mucoviscidose. Une concentration élevée en sel relevée par le test indique un mauvais fonctionnement du canal chlore CFTR. Une diminution de la quantité de sel indiquerait quant à elle une amélioration de la fonction CFTR. Une étude récente montre qu il semble que le Kalydeco exerce également une amélioration visible sur un groupe de patients muco âgés de plus de 6 ans, ayant minimum une mutation G551D, avec une fonction pulmonaire de plus de 90%. Au départ, la fonction pulmonaire était située autour de 97,2% et après 29 jours de traitement avec le Kalydeco, une amélioration de quelque 8,7% a été enregistrée. Plusieurs parmi les enfants, les adolescents et les adultes ayant participé aux premières études sont traités au Kalydeco depuis deux ans déjà. D après les études menées depuis, il ressort que l amélioration de leur fonction pulmonaire se maintient. De l espoir pour un plus grand nombre de patients : le Kalydeco peut également être utilisé pour traiter 8 mutations muco supplémentaires Le fait que le Kalydeco exerce également des effets positifs sur d autres gating mutation de classe III représente une très bonne nouvelle. Quelque 5% des personnes ayant la mucoviscidose sont touchées par une gating mutation. Lors du congrès de Göteborg, les résultats de tests ont été présentés qui montrent qu auprès de ce groupe, le Kalydeco apporte une importante amélioration de la fonction respiration (FEV1), du BMI (Body Mass Index) et de la qualité de vie (CFQ-R). Ces résultats positifs ont également été relevés après 24 semaines de traitement. 12 MUCO BULLETIN NR. 177

9 Fin juin, l Agence Européenne du Médicament a donné un avis positif relatif à la vente du Kalydeco à tous les patients muco à partir de 6 ans touchés par une mutation de classe III : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R. En Belgique, une trentaine de patients muco souffrent de l une de ces mutations. Nous travaillons de concert avec toutes les personnes concernées afin de pouvoir mettre ce médicament à leur disposition le plus rapidement possible. Il s agit d un médicament particulièrement cher, il faudra donc faire preuve de beaucoup de talent de négociateur afin d en obtenir le remboursement. Des résultats positifs de la phase 3 de l étude menée auprès d un grand groupe de patients muco touchés par la plus courante des mutations responsables de la mucoviscidose, la 508Del Au cours des années précédentes, un grand groupe de patients issus du monde entier, et donc également de Belgique, a reçu une combinaison de deux médicaments, le Kalydeco et le Lumacaftor (VX-809) de la firme Vertex, susceptibles d avoir une influence sur le défaut de base. Au total, quelque 1100 personnes souffrant d une double mutation F508del et issus de 200 centres muco, ont participé à l étude de 24 semaines, réparties en quatre groupes (dose plus importante, dose moins importante, avec chaque fois un groupe ayant reçu un placebo). La mutation F508 del est la plus courante dans le monde, et celle-ci a été dépistée chez quelque 85% des personnes souffrant de mucoviscidose dans notre pays. Cette année, la firme Vertex a présenté les résultats d une étude qui montre une importante amélioration au niveau de la fonction pulmonaire et d une série d autres facteurs tels que le poids (BMI), et les problèmes respiratoires (exacerbations). Alors qu on relève normalement un recul de la fonction pulmonaire après un certain temps, chez les personnes ayant pris la combinaison des deux médicaments de Vertex, il y a une augmentation de la fonction respiratoire de 2,6 à 4% (amélioration relative de 4,3% à 6,7%). On a également constaté entre 30 et 39% d infections pulmonaires en moins (= recul de la maladie, assorti de cures antibiotiques si nécessaire). Ce résultat n est pas aussi spectaculaire que pour le groupe atteint de la mutation F F Dans la cellule, le gène-muco permet normalement au matériel génétique (mrna) d être traduit sous forme de protéine CFTR. Le premier schéma montre à quoi ressemble une protéine normalement formée. Sur le second schéma, on voit ce qu il se passe en cas de mutation stop, et sur le troisième, on montre les effets de l Ataluren sur la formation de la protéine. G551D et ayant reçu le Kalydeco uniquement, chez qui on avait relevé une augmentation sensible de la fonction pulmonaire et du poids, mais il faut savoir que pour ce qui concerne le groupe ayant la mutation F508, le défaut de base responsable de la mucoviscidose est beaucoup plus complexe. Les résultats sont sans nul doute porteurs d espoir, le problème principal réside dans le coût très élevé du médicament. Vertex va introduire une demande d autorisation auprès des autorités internationales afin de pouvoir mettre ce médicament sur le marché l année prochaine. Ensuite, les négociations concernant le remboursement du traitement pourront commencer. Vertex dispose encore d autres médicaments, actuellement encore dans l une ou l autre phase de recherche, et qui seraient susceptibles de traiter le défaut CFTR pour plusieurs mutations responsables de la mucoviscidose. A suivre de près! L Ataluren pour le traitement des mutations-stops L Ataluren, précédemment connu sous le nom de PTC 124, était le premier médicament qui semblait capable de restaurer le canal CFTR chez les patients muco. L Ataluren est axé sur ce qu on appelle les mutations-stops ou nonsense (classe I), pour lesquelles la formation de la protéine CFTR est bloquée dès le début par une sorte de signal stop qui empêche la protéine de se former complètement. L Atularen serait capable de contourner ce signal ce qui permettrait à la CFTR de se former et pourrait prendre sa place en tant que canal chlore. D après les premiers tests menés auprès d un petit groupe de patients muco, cela semblait bien fonctionner, mais au cours de la phase 3 (internationale), les résultats se sont révélés moins clairs. Une nouvelle phase importante et vaste, plus affinée que l étude précédente de phase 3, a été lancée auprès de personnes atteintes de mucoviscidose, dans l espoir de mettre clairement en évidence si, et sous quelles conditions, l Ataluren peut apporter les effets attendus et restaurer suffisamment, la protéine CFTR. En mai, l Agence Européenne du Médicament (EMA) a émis un avis positif concernant la vente de l Ataluren dans le cadre de la maladie de Duchenne, une maladie musculaire due à des mutations-stops; sous peu, nous saurons donc si ce médicament peut être vendu en Europe. Il sera mis sur le marché sous le nom de Translarna. Mais pour ce qui concerne la mucoviscidose, nous n en sommes donc pas encore là, mais cette autorisation peut accélérer le processus d approbation du médicament, s il ressort que l Ataluren exerce un effet positif dans le cadre de la mucoviscidose. AOÛT-SEPTEMBRE-OCTOBRE

10 Toujours plus de nouvelles thérapies cftr en préparation De plus en plus de messages porteurs d espoir nous parviennent de la part des équipes de recherche et des firmes qui cherchent à mettre au point de nouveaux médicaments capables de traiter le défaut de base. Ces avancées sont souvent diffusées par les médias financiers, et oui, la mucoviscidose, c est aussi du business... D une part, il est difficile d admettre que cette mobilisation vitale se traduit en chiffres, mais d autre part, il est très motivant également de voir combien on investit dans ces recherches qui permettront un jour de traiter le défaut fondamental à l origine de la mucoviscidose! La firme biotechnique belge Galapagos développe de nouvelles thérapies prometteuses dans le domaine de la mucoviscidose En Belgique également, on parle régulièrement dans les nouvelles financières des investissements engagés par la firme biotechnique Galapagos en matière de recherche contre la mucoviscidose. Au début de l année passée, Galapagos a entamé une collaboration avec la firme américaine AbbVie en vue de développer et de commercialiser des médicaments contre la mucoviscidose. Et si grâce à ce deal, Galapagos peut gagner 400 millions de dollars supplémentaires, cela représente évidemment un bénéfice non négligeable... De plus, cette année, Galapagos a reçu un subside de 2,9 millions d euros supplémentaires de la part de l Agence pour l Innovation par la Science et la Technologie (IWT) pour des recherches portant sur la mucoviscidose. L argent sera consacré au développement de thérapies porteuses d espoir jusqu aux tests précliniques, des médicaments qui devront encore par la suite être testés sur les patients muco! Depuis 2005, Galapagos mène des recherches sur la mucoviscidose et a déjà mis au point un candidat potentiateur, le GLPG1837, un médicament qui comme le Kalydeco permet au canal CFTR de mieux fonctionner. Ce médicament au nom imprononçable devrait être testé sur l homme à partir de fin Dans la plupart des mutations muco, le canal chlore ne se forme pas du tout. À côté du CF-potentiator GLPG1837, une série de correcteurs ont été développés et testés en laboratoire afin d être plus efficaces pour ce qui concerne la mutation F508del présente chez quelque 85% des patients muco en Belgique. Galapagos a mis en évidence plusieurs combinaisons de correcteur potentiateur qui permettent de restaurer la fonction CFTR jusqu à 65% dans les cellules touchées par la mutation F508del. Galapagos recherche actuellement des correcteurs capables, en combinaison avec le GLPG1837, d aider la majorité des patients muco. En 2015, la firme attend de pouvoir démarrer les études cliniques avec un candidat correcteur. Les subsides de l IWT permettront de financer cette recherche. QR-010 testé sous peu chez des patients muco touchés par la mutation deltaf508 Le 14 août dernier, la firme néerlandaise de biotechnologie ProQR Therapeutics faisait son entrée en bourse à Wall Street. Celle-ci désire récolter 75 millions de dollars afin de poursuivre le développement du QR-010, un produit destiné au traitement des patients ayant la mutation deltaf508. Les résultats de recherches menées au sein de cellules muco et sur des souris, montrent de bons résultats. Des résultats tellement prometteurs prometteurs que la firme aimerait franchir le pas et passer aux tests sur les personnes atteintes de mucoviscidose pour lesquels on espère pouvoir introduire une demande d autorisation auprès de l Agence Européenne du Médicament (EMA) à la fin de l année En 2015, les premiers tests pourraient donc être lancés. Une firme américaine découvre un correcteur CFTR puissant pour la mutation F508del La firme américaine Flatley Discovery Lab a annoncé la mise au point d un nouveau correcteur CFTR portant le nom de «FDL169», qui, en combinaison avec un potentiateur CFTR, aurait un effet particulièrement efficace sur la santé des personnes touchées par la mutation deltaf508. En laboratoire, le FDL169 semblait améliorer de manière sensible le transport chlore au sein des poumons des personnes atteintes de mucoviscidose. Les universités se mobilisent en faveur de la recherche contre la mucoviscidose Il n y a pas que les firmes commerciales qui mènent des recherches portant sur de nouvelles thérapies en vue de corriger le défaut de base responsable de la mucoviscidose! Les universités ne sont pas en reste et lors des derniers congrès, nous avons rencontré toute une série de jeunes chercheurs belges enthousiastes qui explorent de nouvelles pistes afin de mettre au point de nouveaux médicaments. Dans l article ci-contre, nous vous invitons à découvrir les travaux menés par une jeune chercheuse de l UCL concernant les effets du Vardenafil, une molécule qui pourrait améliorer le transport chlore et donc la fonction pulmonaire et la digestion des personnes atteintes de mucoviscidose. Elle a pu démontrer que le traitement au Vardenafil augmente le nombre de protéines CFTR actives dans la paroi cellulaire. 14 MUCO BULLETIN NR. 177

11 Un jeune talent belge recherche une solution afin de restaurer le fonctionnement du canal chlore défectueux en cas de mucoviscidose Grâce au support de l Association Muco qui m a octroyé une bourse de voyage pour jeune chercheur, j ai pu effectuer un stage intensif de trois mois dans le laboratoire de «Cellular Protein Chemistry» de l Université d Utrecht (Pays-Bas) dirigé par le Professeur Ineke Braakman. Cela m a permis de faire avancer ma recherche portant sur le Vardenafil afin de restaurer la protéine CFTR et donc le fonctionnement du canal chlore chez les personnes atteintes de mucoviscidose. Ce laboratoire est connu mondialement pour son expertise en protéonomique, science qui étudie les protéines et leurs interactions directes ou indirectes avec d autres constituants cellulaires ou autres. On y étudie en particulier les conformations et le repliement de la protéine CFTR dans le milieu intracellulaire et son transfert vers la membrane des cellules. Les travaux du Pr Ineke Braakman, publiés dans le Journal Plos One en novembre 2010, ont aidé à préciser l étape de la synthèse de la protéine CFTR à laquelle apparaît le défaut de repliement dû à la mutation F508del. Le Pr Braakman a aussi testé plusieurs stratégies expérimentales de laboratoire capables de corriger le défaut de repliement de la protéine mutée. Mon séjour à l Université d Utrecht avait pour but de faire progresser mes recherches dans le cadre d un programme doc- toral à l École doctorale de Sciences Biomédicales à l Université catholique de Louvain. L ensemble de mon projet de thèse vise à étudier l intérêt du Vardénafil et de molécules analogues dans le traitement de la mucoviscidose. Mes résultats préalables ont montré que, dans le cadre de la mucoviscidose étudiée chez la souris, le Vardénafil corrige le transport de chlorure à travers les muqueuses respiratoires et digestives. De plus, mes travaux ont montré que le traitement au Vardénafil augmente la quantité de protéine mutée exprimée dans la membrane cellulaire. Une réduction de cette quantité associée à une accélération de sa dégradation intracellulaire est en effet observée en présence de la mutation. D autres défauts sont également associés à la mutation : une réduction de la perméabilité de la membrane cellulaire aux ions chlorure et une instabilité de la protéine avec un temps de résidence dans la membrane diminué. En conséquence, combiner des composés différents pour pallier les multiples défauts associés à la mutation semble être une stratégie thérapeutique adéquate. Dans la perspective d un transfert de ces connaissances vers une application clinique dans la mucoviscidose, comprendre le mécanisme d action du Vardénafil sur la protéine CFTR est indispensable. Pendant mon séjour à Utrecht, j ai pu acquérir la maîtrise de techniques de pointe (pulse-chase, protéolyse limitée) que j implanterai à l Université catholique de Louvain afin de poursuivre les investigations. Les données que j ai déjà récoltées à Utrecht sont très encourageantes. Elles indiquent que le Vardénafil modifie le repliement de la protéine CFTR mutée, la rendant probablement plus stable et ralentissant sa dégradation intracellulaire. Néanmoins, même s il est déjà approuvé pour le traitement de la dysfonction érectile, le Vardénafil n est pas encore indiqué comme traitement de la mucoviscidose. Des études précliniques doivent encore être effectuées avant de pouvoir tester ce composé chez les patients atteints de mucoviscidose. Barbara Dhooghe, doctorante, UCL Bruxelles AOÛT-SEPTEMBRE-OCTOBRE

12 Stimuler les canaux sel alternatifs À côté du canal chlore CFTR bien connu, il existe d autres protéines dans la cellule susceptibles d avoir une influence sur les canaux transporteurs de sel. Une piste de recherche alternative s oriente actuellement sur ces protéines alternatives qui permettraient de fluidifier le mucus et d en faciliter l expectoration. Cette piste est appelée «Airway surface liquid repair» ou restauration du taux d humidité au sein des voies respiratoires. On mène un grand nombre de recherches liées à l influence du canal natrium (ENaC) et sur l influence des ENaC blockers inhalés. On suppose qu une prise exagérée de natrium (le second composant du sel après le chlore) contribuerait à l assèchement des voies respiratoires en cas de mucoviscidose. L Association anglaise investit dans les «bypass transporters» Avec le soutien de l Association Anglaise de la Mucoviscidose, le Dr Michael Gray et son équipe de la Newcastle University travaillent actuellement sur des canaux alternatifs appelés bypass transporters, afin de compenser le manque de CFTR en cas de mucoviscidose. Ils espèrent que cela pourrait aider l ensemble des patients atteints de mucoviscidose, quelle que soit la mutation qui les touche. L équipe étudie le rôle de ces canaux transporteurs de sel sur le taux d humidité et d acidité (ph) en cas de mucoviscidose, et sur des poumons sains. L objectif est de découvrir comment un ph élevé dans les poumons influence les substances naturelles qui luttent contre les infections bactériennes. Cette équipe tente aussi de développer de nouveaux modèles cellulaires qui permettraient de faciliter les recherches en limitant le recours à des cellules issues des personnes souffrant de mucoviscidose. Identifier le gène charnière dans la lutte contre la mucoviscidose Dans la revue scientifique Cell, des chercheurs issus d universités allemandes et portugaises ont annoncé avoir découvert un certain nombre de gènes qui influencent l évolution de la maladie. Kunzelmann et ses collègues sont parvenus à montrer que plus de gènes exercent une influence sur l activité ENaC! Une découverte particulièrement intéressante réside dans ce qu on appelle les «DGKi gen». Selon les chercheurs, ce gène représente un point de départ important pour de nouveaux traitements, parce que la suppression de ce gène semble inverser les effets de la mucoviscidose, sans éliminer complètement la protéine EnaC. D autres recherches suivront afin de savoir quelles sont les substances que le DGKi est capable d éliminer, sans provoquer d effets secondaires importants. Où en est la recherche génétique? La thérapie génique demeure l un des objectifs de la recherche Grâce aux nombreux progrès dans le domaine du traitement CFTR, la recherche génétique réalisés se situe de plus en plus au second plan. Pourtant, certaines équipes de chercheurs poursuivent leur travail dans ce domaine avec ardeur. Grâce à l identification du gène muco en 1989, les chercheurs sont parvenus à réaliser une copie saine du gène. L adjonction d une copie saine du gène dans les cellules du patient muco devrait permettre de réparer celles-ci et donc en fin de compte, de guérir la maladie. Ce processus est appelé thérapie génique. En 1993, la première thérapie génique était testée sur un patient atteint de mucoviscidose. Depuis, à travers le monde entier, on recherche activement des méthodes qui permettraient de placer le gène corrigé à la bonne place dans les poumons et de le faire fonctionner. Si la thérapie génique devait s avérer efficace, cela permettrait de soigner le défaut de base à l origine de la maladie chez tous les patients muco. En acheminant un nombre suffisant de gènes corrigés dans les poumons, on pourrait restaurer le transport sel-eau, et briser le cercle infernal provoqué par le mucus épais, à savoir infection, inflammation et lésions pulmonaires. Au début de cette année, le CF Trust, l Association Muco en Angleterre, mettait une somme de à disposition du Gene Therapy Consortium afin de poursuivre deux recherches en thérapie génique. Ce consortium représente le fruit d une collaboration entre une série d équipes de recherche de pointe travaillant sur la thérapie génique depuis de nombreuses années. Le projet baptisé Wave 2 se penche sur la possibilité d utiliser un virus capable d acheminer le gène corrigé dans les poumons. Les chercheurs ont actuellement déterminé la forme finale du virus à utiliser sur les patients muco, ils ont appris à administrer la dose adéquate, et ont avec succès réalisé les premiers tests de sécurité. Des études plus approfondies seront encore menées avant de pouvoir tester le traitement sur l homme, probablement à partir de Le projet Wave 1 du même groupe utilise quant à lui des liposomes, une sorte de petite boule de graisse, afin d acheminer le gène corrigé à l intérieur des poumons. En octobre, les premiers résultats de la phase 2B de la recherche au cours de laquelle différentes doses de cette thérapie génique ont été administrées seront présentés lors du Congrès Américain de la Mucoviscidose. Si cette phase est couronnée de succès, ce traitement subira de nouveaux tests, mais il faudra désormais trouver un partenaire commercial afin de pouvoir poursuivre les travaux. 16 MUCO BULLETIN NR. 177

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