LA RADIOPHARMACIE. Nicolas Lheureux Radiopharmacien CHU Amiens 13/11/2013

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1 LA RADIOPHARMACIE Nicolas Lheureux Radiopharmacien CHU Amiens 13/11/2013

2 Plan du cours Le radiopharmacien Le médicament radiopharmaceutique (MRP) Production des radionucléïdes Préparation des MRP Environnement de préparation Contrôles Détections des rayonnements (caméras) Indications thérapeutiques L avenir

3 INTRODUCTION

4 Introduction Activité optionnelle de la Pharmacie à Usage Intérieure Soumise à autorisation Spécialité du préparatoire Deux spécificités : Intégrée au service de Médecine Nucléaire Utilisation des radionucléïdes à des fins médicales

5 Introduction 200 services de MN en France 600 médecins isotopistes 120 radiopharmaciens Établissements publics +++ Établissements privés Industrie

6 LE RADIOPHARMACIEN

7 Diplôme 1988 : création du DESC 2003 : DESC obligatoire Formation théorique à l INSTN de Saclay UV1 : physique nucléaire et détection des rayonnements ionisants UV2 : dosimétrie, radiobiologie, radiopathologie, radioprotection et analyse compartimentale UV3 : méthodologie UV4 : radiopharmacie clinique Formation pratique 2 semestres pendant l internat 2 semestres post-internat

8 Missions Gestion, approvisionnement, contrôle, détention et dispensation des MRP Examens de routine Recherche clinique +/- préparation des MRP Assurer et maintenir Compétences du personnel Bon fonctionnement des équipements et des locaux système de contrôles Qualité du MRP Sécurité du patient!

9 LE MÉDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE

10 Définition Article L CSP On entend par médicament toute substance [ ] pouvant être utilisée chez l homme [ ] en vue d établir un diagnostic médical, corriger ou modifier (ses) fonctions physiologiques [ ] Article L CSP MRP : tout médicament qui, lorsqu il est prêt à l emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs [ ] incorporés à des fins médicales

11 Principe Administration du MRP au patient Fixation du MRP sur l organe-cible Diagnostic = imagerie fonctionnelle Émission de photons Directe : rayon gamma Indirecte : rayon β + (positon) Détection par une caméra Tomographe par émission mono-photonique (TEMP) : gamma Tomographe par émission de positons (TEP) : β + Image numérique de la distribution du MRP Thérapie Émetteur de rayons β - (électron) Tumeur «brûlée»

12 Types de MRP Tropisme du radionucléïde (RN) Le RN seul a une affinité pour un organe 123 iode : thyroïde 201 Thallium (analogue du potassium) : myocarde 67 Ga (analogie du fer) : inflammation Radiomarquage Molécule d intérêt (vecteur) couplée à un RN (traceur) 18 F- fluorodéoxyglucose : oncologie 99m Tc-bisphophonate : tissu osseux 123 iode-transporteur de la dopamine : Parkinson

13 Types de MRP Prêt-à-l emploi Production industrielle Préparation radiopharmaceutique Production par la radiopharmacie Monodose Multidose +++ Injectable +++ Per os

14 Particularités Doses infra-pharmacologiques Très peu d allergie Peu de contre-indication (grossesse = relative) Examens atraumatiques et peu irradiants mais longs et de faible résolution

15 PRODUCTION DES RADIONUCLÉÏDES

16 Principe Les RN utilisés en radiopharmacie ont une période courte (quelques jours max) La production doit être la plus proche de l utilisation Production par transmutation d un élément vers un autre

17 Méthodes industrielles Bombardement de particules neutres Cible = élément-père enrichi Particule = neutron Site = réacteur nucléaire Bombardement de particules chargées Cible = élément-père enrichi Particule = proton ou deuton Site = accélérateur de particule = cyclotron Produits de fission de l uranium 235

18 Méthode «domestique» Générateur 99 Mo/ 99m Tc 80% des radiomarquages, soit 50% des examens

19 générateur 99 Mo / 99m Tc flacon sous vide = «éluat» tubulures poche serum φ stérile gaine en plomb colonne 99 Mo 99m Tc

20 Générateur 99 Mo/ 99m Tc production

21 Générateur 99 Mo/ 99m Tc chaine de montage

22 Générateur 99 Mo/ 99m Tc chaine de montage

23 Générateur 99 Mo/ 99m Tc chaine de montage

24 Générateur 99 Mo/ 99m Tc chaine de montage

25 PRÉPARATION DES MRP

26 Principe 99m Tc : 80% des radiomarquages Chimie du 99m Tc = chimie des métaux = chélation

27 Contraintes 99m Tc à la sortie du générateur = pertechnétate 99m TcO 4-, chimiquement peu actif Réaction de réduction nécessaire Les RN décroissent rapidement Les marquages doivent être rapides => Kit de marquage = trousse

28 Trousse SnCl 2 : agent réducteur qui permet la formation de 99m Tc de DO intermédiaire 99m TcO 4 - (éluat) SnCl 2 99m Tc de DO intermédiaire Molécule vectrice 99m Tc de DO intermédiaire + molécule vectrice 99m Tc-MRP +/- chélatant intermédiaire +/- anti-oxydant

29 Trousse Sous forme de lyophilisat Sous atmosphère d azote Stérile et apyrogène

30 Marquages cellulaires Marquage des cellules sanguine Responsabilité du médecin Réalisés par le radiopharmacien Marquage de cellules autologues 3 étapes : Isolement des cellules Marquage Remise en forme => ré-injection

31 Marquages cellulaires Leucocytes 99m Tc-HMPAO : recherche de foyers infectieux Plaquettes 111 indium : durée de vie des plaquettes Site de séquestration Thrombopénie Hématies 111 indium : durée de vie des hématies Site de séquestration anémie

32 ENVIRONNEMENT

33 Contexte L environnement de préparation est déterminé par la réglementation La radiopharmacie est soumise à une double réglementation Autorité du nucléaire Autorité de sureté nucléaire (ASN) Autorité sanitaire Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM)

34 Contexte (risque radiologique) Les MRP sont des sources non scellées radioactives Assurer la protection du personnel Exposition aux rayonnements ionisants Contamination par des radionucléïdes Exigences réglementaires strictes de l environnement Locaux Équipements Autorité de Sureté Nucléaire (ASN)

35 Contexte (risque infectieux) MRP : médicaments injectables Stériles Thermosensibles => non autoclavables Respecter les conditions d asepsie Exigences réglementaires strictes de l environnement Locaux Équipements Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM)

36 Radioprotection Arrêté du 30 Octobre 1981 (en cours de révision) Les locaux doivent être ventilés en dépression 10 Renouvellements horaires de l air Si besoin, murs blindés (plomb) Préparation sous enceinte blindée et ventilée en dépression Accès signalé par des trèfles normalisés (zonage des salles en fonction du risque) Port d équipement de protection individuelle ou collective Suivi dosimétrique du personnel Suivi médical renforcé

37 Hygiène Bonnes Pratiques de Préparation (BPP) de 2007

38 Zone à Atmosphère Contrôlée Empoussièrement Cellules blindées de préparation locaux

39 Zone à Atmosphère Contrôlée Qualité microbiologique

40 Locaux (conception actuelle au CHU d Amiens)

41 Contraintes Concilier les deux réglementations ASN = moyens BPP = objectifs Obtenir une bonne qualité d air dans des locaux en dépression Radiopharmacie = aspirateur du service Étanchéité +++ Barrière aéraulique +++ Gestion des flux : sources de contamination +++ Personnel matériel

42 Entrée

43 Sas du personnel

44 Salle de préparation (classe C)

45 Enceinte de préparation (classe A)

46 Enceinte de préparation (classe A)

47 Automate de fractionnement (classe A)

48 Injecteur associé à l automate

49 Chariot mobile fractionneur/injecteur

50 Équipements de protection

51 Équipements de protection

52 Équipements de protection

53 CONTRÔLE DE QUALITÉ

54 Problématique Le radiopharmacien doit libérer un produit de haute et de constante qualité Chimie de marquage = chimie de complexes = chimie lente et labile => marquage suffisament stable mais parfois non complet Chimie de marquage = chimie de traces 99m Tc = nanogramme voire picogramme => Impuretés = gênes +++ MRP = injectable => stérile

55 Problématique Présence de 99 Tc dans l éluat forme stable donc non radioactive mais chimiquement identique au 99m Tc => compétition lors du radiomarquage Défaut de SnCl 2 Réduction du 99m Tc insuffisante Présence de 99m Tc libre (thyroïde, glandes salivaires ) Excès de SnCl 2 Hydrolyse de l étain Formation de colloïdes d étain qui adsorbe le 99m Tc (foie) Introduction d air (O 2 ) pendant la préparation Oxydation du SnCl 2 => pas de réduction possible du 99m Tc Présence de 99m Tc libre (thyroïde, glandes salivaires )

56 Contrôles sur le MRP Débit de dose à réception Spectre intensité/énergie Éluat : taux d aluminium, de 99 Mo et de 99 Tc MRP fini pureté radiochimique par chromatographie couche mince = fraction d un RN donné présent sous la forme chimique attendu ph Caractères organoleptiques Éluat et MRP fini : stérilité

57 Débimètre (µsv/h)

58 Taux d aluminium

59 Radiochromatographe Spectre du gallium 67 Radiochromatogramme

60 Étuve pour bactériologie

61 Contrôle de l environnement Locaux Bactériologique des paillasses : tous les 3 mois Bactériologique de l air : tous les 3 mois Empoussièrement de l air : tous les ans Équipements Bactériologique : tous les jours Empoussièrement : tous les ans Respecter les BPP (classes A à D)

62 DÉTECTION

63 Gamma-caméra TEMP : tomographe par émission mono-photonique Médecine nucléaire «conventionnelle» Concerne les émetteurs gamma 1 source émet 1 photon dans 1 direction X sources émettent X photons dans toutes les directions Couplé à un scanner

64 plomb électronique : positionnement - spectrométrie photomultiplicateurs photocathode guide de lumière cristal à scintillations collimateur

65 Gamma-caméra

66 TEP Tomographe par émission de positons Concerne les émetteurs de positons 1 source émet 1 positon => anihilation électron/positon => émission de 2 photons diamétralement opposés noyau émetteur positon e + e -

67 TEP Tomographe par émission de positons Concerne les émetteurs de positons 1 source émet 1 positon => anihilation électron/positon => émission de 2 photons diamétralement opposés noyau émetteur positon γ 511 kev γ 511 kev détection

68 TEP Détection par coïncidence

69 TEP

70 Image scintigraphique fusion

71 INDICATIONS DIAGNOSTIQUES

72 Cardiologie MIBI- 99m Tc Traceur de l activité mitochondriale Reflet de l activité métabolique et de la perfusion vasculaire EFFORT REPOS normal ischémie transitoire infarctus

73 Pneumologie Macroagréggats d albumine- 99m Tc Se fixe sur les capillaires des poumons Reflet de la perfusion vasculaire 81m Krypton (gaz) ou microparticules de graphite- 99m Tc Inhalation au patient Reflet de la ventilation pulmonaire

74 Pneumologie défect perfusionnel sans anomalie ventilatoire => Embolie pulmonaire Ventilation Perfusion

75 Neurologie HMPAO- 99m Tc Molécule lipophile => passe la barrière hémato-encéphalique Réaction enzymatique d hydroxylation dans le neurone => molécule hydrophile piègée Reflet de la perfusion vasculaire cérébrale DFT : démence fronto-temporale

76 Neurologie Datscan- 123 iode Traceur des transporteurs présynaptiques de la dopamine Visualisation des terminaisons axonales de neurones dopaminergiques (striatum) mais pas les noyaux gris centraux Diagnostic différentiel des syndromes pseudo-parkinsoniens vs maladie de Parkinson

77 Endocrinologie 123 iode Marqueur physiologique du métabolisme thyroïdien Détection de nodules «chauds» ou «froids» : qui fixent ou ne fixent pas l iode

78 Infectiologie Leucocytes-HMPAO- 99m Tc Leucocytes- 111 indium Recherche de foyer infectieux occulte

79 Orthopédie et Oncologie Bisphophonate- 99m Tc Reflet de l activité ostéoblastique : formation de l os RCP : «détecter des zones dont l ostéogénèse est anormale» => Indications très variées Oncologie +++ : diagnostic et suivi des tumeurs ostéophiles (tumeur primitive ou métastase)

80 Orthopédie et Oncologie

81 Oncologie Fluorodéoxyglucose 1er marqueur TEP (~1990) Encore le plus utilisé aujourd hui en TEP Analogue de glucose marqué au 18 Fluor Marqueur d hypermétabolisme par hyperconsommation de glucose Indications très larges Inflammation Infection Oncologie +++

82 Oncologie TEP-FDG normale Métastases

83 INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

84 Endocrinologie Gélule de 131 iode Utilisée depuis 1948 Traitement Cancers thyroïdiens Hyperthyroïdies Contrainte 131 iode dans les fluides biologiques => hospitalisation en chambre protégée

85 Hématologie Zévalin : ibritumomab tiuxetan Anticorps marqué à l Yttrium 90 (émetteur béta) Traitement des lymphomes réfractaires à la chimiothérapie

86 Carcinome hépato-cellulaire Radioembollisation Microsphères chargées à l Yttrium 90

87 Soins palliatifs Bisphosphonates- 153 Samarium 89 Strontium : analogue du calcium Émetteurs β - de longue ½ vie radioactive Traitement palliatif des douleurs osseuses chez les cancers ostéophiles

88 L AVENIR

89 Nouvelles technologies Caméra à semi-conducteur Meilleure sensibilité Dose/2 ou temps d examen/2 Caméra uniquement dédiée à la scinti cardiaque

90 Nouvelles technologies TEP couplé à une IRM : solution Philips Intérêt en neurologie +++

91 Nouvelles technologies TEP couplé à une IRM : solution Siemens Intérêt en neurologie +++

92 Nouveaux traceurs Plaques amyloïdes Maladie d alzheimer Inflammation Post-AVC Hypoxie Recherche de tumeurs Oncologie : traceurs spécifiques de tumeurs Environ 12 molécules en développement Générateur de Gallium 68 : recherche et développement de nouveaux traceurs TEP au sein du service

93 Nouveaux concepts Amélioration de l affinité et de la stabilité des vecteurs immunologiques Fragments d anticorps marqués Théragnostique Une seule molécule marquable par 2 RN, en 2 temps 1 er temps : un émetteur gamma = diagnostic 2 e temps : une émetteur béta = thérapie