Stratégies thérapeutiques dans la mucoviscidose en 2010

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1 Stratégies thérapeutiques dans la mucoviscidose en 2010 Gène anormal Protéine anormale Transport ionique altéré Mucus anormal Inflammation Infection Destruction tissulaire Thérapie génique Thérapie protéique Thérapie de substitution Drainage bronchique Anti-inflammatoires Anti-Infectieux Oxygénothérapie Transplantation PATIENTS PHASE 3 PHASE 2 PHASE 1 PRE- CLINICAL RESEARCH Thérapie génique Thérapie protéique Voiesioniques alternatives Thérapie du mucus Anti inflammatoires Antiinfectieux Transplantation Nutrition

2 Restauration protéique Mutation spécifique Altération de la fonction Potentiateurs Altération du trafic IC Correcteurs Arrêt de la synthèse peptidique Thérapies de translecture Mac Donald et al. Ped Drugs 2007

3 Ignore the non-sense PTC124-Ataluren 2 1 N O F N 4 Ribosomal binding proteins Codon d initiation mrna strand 5 -control region Ribosomal subunits CO 2 H Auld et al, PNAS 2010 Codon stop prématuré (Mutation) 3 -control region Codon stop normal Elongating polypeptide (protein) Welsh et al. Nature 2007

4 Ataluren - Essai phase 2a Screening Randomization 2 weeks 2 weeks PTC124 Dose Level (mg/kg/dose) 4, 4, 8 TID 10, 10, 20 TID Characteristic n=30 Genotype (PTC) n=30 Age, median [range], years 12 [6-18] G542X (UGA) 14 Pulmonary function, %-predicted b W1282X (UGA) 4 FEV 1 90 [40-133] Q493X (UAG) 3 FVC Pathological bacterial/fungal colonization, n Pseudomonas aeruginosa Other (eg,staphylococcus, Aspergillus) 99 [52-131] R553X (UGA) E1104X (UGA) R1162X (UGA) W846X (UGA) W882X (UAG) Q1313X (UAA) 1 Sermet-Gaudelus et al. AJRCCM 2010

5 PTC124 restaure l expression de la protéine CFTR à la membrane apicale des cellules ciliées nasales Avant traitement Aprés traitement F508del/W1282X

6 PTC124 restaure la fonction de CFTR/sécrétion de Cl - 4 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 1 Cycle 2 20 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 1 Cycle 2 4, 4, 8 mg/kg 10, 10, 20 mg/kg 10, 10, 20 mg/kg 4, 4, 8 mg/kg 4, 4, 8 mg/kg 10, 10, 20 mg/kg 10, 10, 20 mg/kg 4, 4, 8 mg/kg 2 10 Total Chloride Transpor (mv) =-2.8 =-2.4 =-2.7 =+1.1 Total Chloride Transport (mv) p= p=0.037 =-4.6 p=0.046 =-3.9 Amélioré -20 p=0.014 p=0.046 Mutation Normalisation Reponse Q493X 1/3 1/3 G542X 7/14 8/14 Normalisation : 14/30 Repolarisation au moins égale à -5 mv en valeur absolue R553X W846X 1/2 0/1 1/2 0/1 Réponse : 20/30 au moins égal à -5 mv W882X E1104X 1/1 0/2 1/1 1/2 R1162X 2/2 1/2 W1282X 2/4 2/4 Q1313X 0/1 0/1 Sermet-Gaudelus et al. AJRCCM 2010

7 PTC124- Essai International de Phase 3 Patients atteints de mucoviscidose Randomisation & Stratification: Age antibiothérapie inhalée VEMS Double aveugle versus placébo PTC124 10, 10, 20 mg/kg Extension Suivi sous traitement Critères d inclusion: Mutations Stop Age 6 ans VEMS 40% et 90% R/S N~104 Placebo PTC124 10, 10, 20 mg/kg Critères d évaluation principal: VEMS N~ semaines Visites: tous les 2 mois

8 Potentiateurs Altération de l expression de CFTR Défaut de routage (class II) : F508del Défaut de synthèse (class V): G A Correcteurs Moduler la liaison Aux protéines chaperones X ER X Translecture Vertex Pharmaceuticals

9 Correcteurs- Pharmacochaperones VX-809 Test de la sueur Phase 2 a 89 patients, 28 jours, vs placebo VX-809 restaure l expression de CFTR GAPDH Change in sweat chloride (mmol/l) (mean [95% CI]) (n=16) (n=16) * (n=15) (n=16) VX mg VX mg VX mg VX mg F Van Goor. Poster 49 Courtesy of JP Clancy Mais pas d effet sur l épithélium nasal, respir

10 Potentiateurs Altération de la fonction de CFTR Défaut d ouverture (class III) : G551D Défaut de perméabilité (class IV) : R117H X Correcteurs ER Translecture Vertex Pharmaceuticals

11 VX770 in vivo VX-770 tend à normaliser la fonction de CFTR CFTR Activity ENaC Activity Wild-type-HBE In vitro results (HBE) CF DMSO Cl - sudoral CFTR (% wild-type) ENaC (mv) CF VX FSK Percent non-cf ion channel activity Non-CF S Rowe- ECFS-Valence 2010 In vivo results (NPD) CF Placebo VEMS % WT Zero Cl - + Isoproterenol % WT Ringer's CF VX-770 (150 mg) + Iso Zero Cl - + Isoproterenol Response Ringer's Courtesy of St Rowe Essai en cours (phase 3) : Toxicité hépatique

12 Combinaison thérapeutique: VX-770 potentialise l effet de VX-809 sur F508del CFTR F508del +/+ HBE FsK Stim Cl - secretion ASL height F Van Goor. Poster 49

13 U 845, équipe Edelman Au CRCM Necker Marlène et Djamila Delphine Roussel Dr Lebourgeois, Dr Chedevergne, Dr Bailly Pr Lenoir et Pr de Blic Centre d Investigation Clinique Necker Dr A Mogenet Carole et Charline Paulette Feghali Tous les cliniciens qui ont participé aux diff études Pr Roussey, Dr Deneuville (Rennes) Pr Clément, Dr Tamalet, Pr Fauroux, Dr Corvol (Trousseau) Dr Munck, Dr Girardin, Dr Delaisi (R Debré) Dr Rémus (CHIC) Dr Guillot (Lisieux) Dr Brémont (Toulouse) Pr Labbey (Clermont Ferrand) Dr Stremmler (Marseille) Dr Nove-Josserand (Lyon) Dr Pin (Grenoble) Pr De Boeck, Dr Vermeulen (Louvain) Teresinha Leal, Dr Casimir (Bruxelles)

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