La myélite radique mythe ou risque réel

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1 Centre de Lutte Contre le Cancer Paul Strauss La myélite radique mythe ou risque réel Pr Georges Noël 2ème AFSOS Paris14-17 septembre 2010

2 Une inquiétude permanente Mars 2010 Septembre

3 Pourquoi la moelle est un problème pour le radiothérapeute À tous les étages du cancer : ORL Poumons Digestif Pelvien A tout moment Maladie curative Traitement prophylactique Traitement palliatif Limites des rayonnements Une moelle tolère 45 Gy La tumeur nécessite 70 Gy Les photons : ne tournent pas!!!! 3

4 Organes en série et organes en parallèles Organes en parallèle Organes en série Altération de multiples sous unité pour avoir un effet secondaire Volume recevant une certaine dose qui donne le risque de complication reins poumons Altération d une section de l organe pour avoir un effet secondaire Dose maximale dans le volume qui donne le risque de complication intestin grêle moelle épinière 4

5 Grading CTCAE v3 Grade Évènement nom court Myélite Myélite Asymptomatique Signes modérés (Babinski, Lhermitte) Diminution de force Baisse sensibilité n interférant pas avec la QdV Diminution de force Baisse sensibilité interférant pas avec la QdV Handicap décès Les myélites radiques ne concernent donc que les grades 2 et plus 5

6 Distribution de la nécrose / vascularisation Vaisseaux à la paroi épaissie Démyélinisation Perte des axones Nécrose focale Nécrose liquéfiée Large plage nécrotique avec vaisseaux sclérosés Zone de démyélinisation Zone périphérique riche en histiocytes 6

7 Expérience chez l animal La pathogénèse implique Une atteinte vasculaire et endothéliale Une atteinte gliale Les deux Nécrose de la substance blanche Présence chez animal avec paralysie Absence chez animal sans paralysie NECROSE Substance grise très radiorésistante 7

8 D après J Mounach et al Coupe sagittale séquence T1 Image radiologique Coupe sagittale séquence T2 Grosse moelle épinière étagée du bulbe rachidien jusqu à T2, siège d un hyposignal T1 et hypersignal T2 8

9 Volume et dose (rôle de la longueur de moelle) Irradiation aux protons Longueur de moelle variable Doses croissantes 20 mm 8 mm 4 mm 2 mm 20 Gy 25 Gy 54 Gy 88 Gy Augmentation de la D 50 avec la diminution de la longueur d irradiation 9

10 Longueur et dose 10

11 Abbatucci et al 1978 Nombre de segment irradié volume irradié Dose moelle antérieure Dose moelle postérieure Rôle de la dose > Rôle du volume A dose égale: les myélites sont apparues dans les moelles irradiées en totalité et non sur une partie antérieure ou postérieure 11

12 Localisation de l irradiation Courbe = moelle cervicale Point moelle thoracique La dispersion suggère que la moelle thoracique est moins radiosensible que la moelle cervicale 12

13 BED: Biologic Equivalent Dose Basé sur les courbes de survie Modèle linéaire-quadratique Dutreix : 1973 Douglas-Fowler: 1974 Dépend du rapport a/b (en Gy) D = [(d + a/b) / (d + a/b)] x D 3 valeurs Tumeur Tissus sains à réponse précoce Tissus sains à réponse tardive 30 Gy en 10 fractions de 3 Gy = 34,3 Gy pour un a/b à 5 (tumeurs moyennement radiosensible) = 36,0 Gy pour un a/b à 3 (tissus sains à renouvellement tardif) = 32,5 Gy pour un a/b à 10 (tissus sains à renouvellement rapide) 13

14 1983 Dose et fractionnement Dose équivalente? a/b = Gy a/b = 0,9 173 Gy Dose par fraction > dose totale 108 Gy 104 Gy 108 Gy 164 Gy 150 Gy 143 Gy 22 Gy / 1 fr 15 Gy x 2 fr 10 Gy x 4 fr 6 Gy x 10 fr Dose totale 22 Gy 30 Gy 40 Gy 60 Gy 14

15 Dose Risque à 5% moelle cervicale = 58 Gy 50 Gy = 0,2% 60 Gy = 6% 69 Gy = 50% 15

16 Dose et délai d apparition Le délai d apparition des lésions diminue avec l augmentation de la dose principalement En relation avec la diminution du turn-over de cellules fonctionnelles pour maintenir l intégrité fonctionnelle du tissu 20-8 mm Absence de recoupe des délais 4 mm 2 mm 16

17 Délai de développement Temps Apparait rarement avant 6 mois Plus fréquemment dans les 3 ans après la fin de l irradiation 17

18 Facteurs favorisants favorisant l apparition de myélite Âge Vasculopathie Chirurgies nombreuses Chimiothérapie Ara-C Fludarabine Chez les rats Pas de preuve chez l homme mais principe de précaution Sensibilité aux rayonnements Ataxie télangiectasie Maladie de Fanconi 18

19 Qu en est il aujourd hui en 2010? Les patients vivent plus longtemps grâce une thérapie: Plus précoce (dépistage?) Une prise en charge globale plus efficace Chirurgie + anesthésie Radiothérapie à plus haute dose moins toxique? Chimiothérapie plus efficace? Thérapie ciblée Soins de support Proposition de réirradiation + fréquente en site déjà irradié Technique de radiothérapie plus précise Modulation d intensité Stéréotaxie 19

20 Mémoire et dose 1983 Moelle thoracique et cervical de singe Rhésus J0 : 44 Gy en fractionnement classique 1-2 ans après : 57 Gy = 101 Gy 2-3 ans après : 66 Gy = 110 Gy Taux de faiblesse des extrémités / troubles de l équilibre «oubli de dose» : 34 Gy à 1 an (76%) «oubli de dose» : 38 Gy à 2 ans (85%) «oubli de dose» : 45 Gy à 3 ans (101%) 20

21 Mémoire de dose Irradiation chez le cochon Irradiation centrale Irradiation latérale Réirradiation 1 an après 10 x 3 Gy 14 Gy - - 0/2 16 Gy 0/2 0/6 0/4 18 Gy 1/3 1/5 0/4 20 Gy 4/4 4/5 4/4 22 Gy 3/3 5/5 5/5 24 Gy 3/3 Délai d apparition 71 jours 121 jours _ TD50 19 Gy 19 Gy 19 Gy 21

22 Réirradiation 224 cas de réirradiation relevé en 2010 : 4 cas de myélopathie soit 1,8% 1 séries sur 10 (sous évaluation?, sous publication?) Dose cumulée133 Gy équivalent à 2 Gy - un des intervalles plus courts entre les deux irradiations - une des dose les plus importantes 22

23 Score de réirradiation BED Cumulé (Gy2) Intervalle < 6 mois 1 BED > 120 (Gy2) 0 pts 1 pts 2 pts 3 pts 4 pts 5 pts 6 pts 7 pts 8 pts 9 pts X 4,5 X 4, Risque de myélite 3 points : faible risque 3% 4-6: risque intermédiaire: 25% > 6 : haut risque : 90% Eviter un BED cumuler > 120 Si BED cumulé : pas de BED d une seule séquence > 98 Intervalle supérieur à 6 mois 23

24 La technique de radiothérapie: économie de dose Moelle : 40 Gy irradiation tumeur : 66 Gy 2 faisceaux antéro-postérieurs = 40 Gy puis 2 obliques = 26 Gy 4 faisceaux d emblée 40 Gy en 20 fractions de 2 Gy 40 Gy en 33 fractions de 1,21 = 33 Gy si a/b = 3 (moelle) 24

25 Rationnel de la radiothérapie conformationnelle 3D avec modulation d intensité Augmenter la dose dans la tumeur Près d organes à risque limitant Augmenter le contrôle local Augmenter la vie des patients Diminuer la dose dans les organes à risque Améliorer la qualité de vie des patients 25

26 Poumons Bonne irradiation Dose moelle: Gy Très bonne irradiation Dose moelle: <= 30 Gy 26

27 Thorax - hodgkin Jeune femme de 25 ans Volumineuse maladie de Hodgkin sus diaphragmatique Comparaison volume Dose aux seins : risque de cancer radio-induit avec les fortes doses 27

28 Chondrosarcome vertébral Dose tumeur 42 Gy Moelle Gy Dose tumeur 68 Gy Moelle 30 Gy Technique à 2 faisceaux dose max 45 Gy Technique tomothérapie V95 = 85% 28

29 Irradiation en conditions stéréotaxiques Targeting system Infrarouge synchronisé Linear accelerator X-Ray detectors On-board imagering OBI Treatment couch 6 degrees freedom X-ray source 29

30 Rationnel de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques RT classique antalgique L irradiation délivre 10 à 20 séances, 30 à 40 Gy Temps de déplacement important Développement de la séance unique (8 Gy): peu convaincant Temps de réponse 1 à 3 mois Récidive dans les 2 ans : 35% Irradiation cutanée parfois délétère si chirurgie Irradiation de volume de moelle osseuse : + 1 vertèbre inf et sup Possibilité de retraitement limité mais actuellement réévaluation en cours RT stéréotaxique Une à 3 fractions Réponse rapide Volume limité Précision de mise en place extrême 30

31 Indications Dose : 16 Gy en une fraction Dose : 24 Gy en 3 fractions Dose maximale moelle 13 Gy en une fraction 20 Gy en 3 fractions 1% myélopathie Dose moelle : V10 < 10% 31

32 Résultats Réponse : 80-90% de contrôle de la douleur Réponse très rapide < 3 jours 32

33 Conclusions La myélite radique est devenu un mythe Cependant attention : Les techniques nouvelles permettent de prendre des risques «mesurés»? Réirradiation Augmentation de la dose totale Augmentation de la dose par fraction Ne faisons pas que le mythe devienne réalité 33

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