Immunité et cancer DFGSM Pr Michel Abbal Pr Henri Roche

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1 Immunité et cancer DFGSM Pr Michel Abbal Pr Henri Roche

2 historique Fin du XVIIIème siècle Célèbre approche thérapeutique de William Coley ( ) qui en 1891 fait une première tentative de TTT d un sarcome par streptococcus pyogenes puis il perfectionne cette approche grâce à 12 autres souches vaccinales ou leurs toxines : bcp de décès par infections mais des guérisons (ou régressions) de la tumeur Encore au XXI siècle TTT K superficiel de la vessie par instillation de BCG Notion d Immuno-surveillance Ehrlich (1909), Burnet (1957), Thomas (1982) La réponse immune est efficace mais a ses limites

3 La cancérogénèse Nombreux mécanismes Dans cet exposé nous nous intéresserons uniquement à ceux qui rendent le système immunitaire inefficace Insensibilité de la tumeur à des signaux de mort délivrés par les lymphocytes Echappement de la tumeur à la réponse immune par Non expression d un caractère anormal de la tumeur pour échapper au SI (système Immunitaire). (C est une stratégie comparable à celle des virus). Inhibition par la tumeur des lymphocytes susceptibles de la détruire. (en corollaire activation des Treg).

4 Caractéristiques des cellules cancéreuses (Hanahan, Cell, 2011) Anciennes prolifération résistance à l apoptose induction d angiogénèse immortalité capacité d invasion pouvoir métastatique Nouvelles résiste à la destruction par le système immun. induit une inflammation chronique stimulant la prolifération

5 L Immunité joue un rôle dans le cancer La GVH dans la greffe allogénique permet l éradication des cellules tumorales résiduelles (voir cours greffes) Les Tumeurs Infiltrées par des lymphocytes (TIL) sont en général de meilleur pronostic l IL2 est efficace dans le TTT des K du rein et le mélanome (mais nombreux effets secondaires) Efficacité de certains TTT d immunostimulation avec des antigènes tumoraux Cas particulier de protection anti cancéreuse par les vaccins anti HBV et anti PPV (mais on est amont du processus cancérigène)

6 L Immunité joue un rôle dans le cancer Certains déficits immunitaires favorisent l émergence de cancers (surtout les cancers viro-induits) Modèles animaux Déficits humains Congénitaux (réponse cellulaire et NK) Acquis : SIDA, les TTT immunosuppresseurs dans les greffes d organes X 7.1 le risque! Chediak Higashi et défaut d activité des NK La réponse immune anti cancer existe : Vaccination préventive (chez l animal, puis chez l homme dans cas particulier (K col et papillomavirus) "Vaccination thérapeutique" = immunothérapie en complément aux TTT classiques.

7 Principe de la vaccination pour démontrer l intérêt de la réponse immune anti tumorale Cellules Tumorales vivantes Tumeur Cellules Tumorales tuées Lymphocytes T Il s agit de modèles experimentaux sans application actuelle en médecine )

8 L immunosurveillance Le concept d immunosurveillance immunitaire ou la règle des 3 E : Elimination continue des cellules tumorales au fur et à mesure de leur apparition Equilibre : les cellules tumorales sont présentes mais sous contrôle sans être physiquement éliminées. Exp de tumeur chimioinduites chez la souris par un cancérigène à forte dose. A faible dose pas de tumeur, mais si on déplète la souris en T CD8 => la tumeur apparait. Chez l homme des cellules cancéreuses circulent des mois et des années après un TTT efficace sans la moindre récidive clinique Echappement : le système immunitaire n élimine ni ne contrôle plus la prolifération : la tumeur gagne

9 Mécanismes d échappement de la tumeur au système immunitaire (1) La tumeur : résiste à l apoptose induite par les lymphocytes T CD8 inhibe la production de cytokines anti tumorales produit des cytokines inhibitrices de l immunité TGFb et IL- 10 et IDO actives sur les CPA et les T CD8 exprime FasL qui entraine la mort des lymphocytes Induit des Treg Diminue l expression de MICA nécessaire pour activer les NK

10 Mécanismes d échappement de la tumeur au système immunitaire (2) La tumeur échappe à la "vue" par le Système Immunitaire en : N exprimant pas sélectivement ses antigènes tumoraux (les autres antigènes normaux sont correctement présentés) Diminuant l expression de tous les peptides normaux ou anormaux (comme le font de nombreux virus pour échapper au SI) Selon 2 mécanismes Diminution de l expression membranaire de HLA classe I Diminution de la production de peptides présentables par HLA (rôle du proteasome, de TAP,..). Dégradation du TCR.

11 En résumé

12 Régression spontanée de tumeur Quelle est la part du système immunitaire? Escudier, Ann Oncol., vol 23, suppl8, 2012

13 Ne pas confondre Antigène associé aux tumeurs AAT (TAA en anglais) Molécules (protéines) produites par la tumeur +ou spécifiques de celle-ci. Cibles potentielles d une réponse immune spontanée ou d un TTT et Marqueurs tumoraux (souvent dits antigènes.) Molécules (protéines) produites par la tumeur et des tissus sains Dosables dans le sang mais rarement utiles au diagnostic (sauf hcg) mais utiles pour la surveillance du TTT. Tissulaires intérêt diagnostique (anapath)

14 Marqueurs tumoraux Il y en a plus d une centaine connus. Des exemples ACE AFP CA 15.3 (sein) suivi K TT CA 19.9 (sein & ovaire) CA125 endomètre & ovaire bhcg (mole, seminomes testicule) TSH (thyroïde) Phosphatases alcalines PSA (prostate)

15 Antigènes des tumeurs (TAA) Cas particulier d un Ag viral exprimé par la cellule que le virus a transformé : ex : Ag E6 ou E7 du HPV (K du col) Molécule normale devenue anormale (dès lors reconnue comme étrangère par le SI). Mutation créant des néo-épitopes ex : p53 Modifications post traductionnelle (altérations de la glycosylatio) ex : MUC1 Expression hors d un site privilégié ex : NY-ESO-1 Mais aussi surexpression d une molécule normale

16 Les 3 grands types de TAA Les peptides d intérêt O. Finn, N. Eng. J. Med., 2008

17 Cas particulier des marqueurs clonotypiques Notion d idiotype : lors des proliférations clonales des B (leucémies lymphomes) et plasmocytes (myélome) l idiotype est le site anticorps de L Ig clonale lors des proliférations clonales de lymphocytes T même particularité idiotypique au niveau du TCR du clone malin.

18 Mais pour être reconnu par le SI, il faut être "présentable" Antigène cancer epitope Présenté par HLA MAGE-A1 K du sein, prostate, Œsophage, et testicule normal EADPTGHSY MART-1 mélanome AAGIGILTV A2 A1 Ces deux exemples illustrent s il en était besoin, la limitation à l utilisation de tels peptides en vaccinologie. Seuls certains HLA peuvent présenter et permettre l initiation d une réponse. les patients HLA A1 sont vaccinables avec MAGE-A1 les patients HLA A2 sont vaccinables avec MART-1. La cause : la fameuse restriction au CMH (voir cours DFGSM-2) Il faut que la CPA, les lymphocytes T CD4, CD8 et la cible cellulaire soient du même groupe HLA.

19 L immunosurveillance repose sur : Les NK (cellule tueuse) Les T CD8 (cellule cytotoxique) Les IKDC (Ifn producing Killer Dendritic Cells) Les B (ADCC via leur production d anticorps) Les médiateurs (très nombreux) produits par les T MAF activateur des macrophages IFNg activation des NK IL-2 activation des T et NK TNF (ciblent la tumeur et les vaisseaux environnants) Et bcp d autres

20 Le rôle des Tils TILS : Lymphocytes Infiltrant la Tumeur CD8 Tissu sain Tumeur Cellule tuée CD CD8 CD4 ganglion

21 Pronostic en fonction de l infiltrat cellulaire peri et intra tumoral (1) Présence de CPA : Bénéfique si ce sont des CD matures O. Finn, N. Eng. J. Med., 2008

22 Pronostic en fonction de l infiltrat cellulaire peri et intra tumoral (2) Présence de TILs (Tumor Infiltrating Lymphocytes) Bénéfique, si : CD8 (parce que cytotoxiques) Néfaste, si : Th17 (parce que proinflammatoires) Treg (parce qu immunosuppresseurs)

23 Les Tils : T CD8 et NK CD8 CD8 NK NK Si la tumeur exprime HLA I Les CD8 sont opérationnels Si la tumeur n exprime pas HLA I pour échapper au CD8 Les NK deviennent opérationnels En résumé la tumeur doit exprimer un niveau faible de molécules HLA de classe I pour échapper aux T CD8 et aux NK

24 Les Tils : les Treg inhibent les CD8 et NK CD8 NK CD8 CD8 NK Treg

25 Survie sans maladie Pronostic en fonction du rapport Th1/Th17 infiltrant la tumeur : bcp de Th1/ peu de Th17 peu de Th1/ peu de Th17 bcp de Th1/ bcp de Th17 peu de Th1/ bcp de Th17 Cancer res 71(4) Feb 15, 2011

26 Un exemple de l influence du rapport CD8/Treg des cellules infiltrant la tumeur (cancer du sein) Survie sans rechute Survie CD8/Treg haut CD8/Treg bas J Pathol 2011; 224: Dans d autres cancers et avec des TTT différents les choses ne sont pas aussi tranchées. On n en est pas encore à des TTT validés ciblant la destruction plus sélective des Treg

27 L immunité innée joue elle aussi un rôle. La mutation de TLR4 en position 299 diminue la capacité de présentation de cellules tumorales tuées par chimio et irradiation dans le cancer du sein et en conséquence la réponse du système immunitaire Apetoh, Nat Med, 2007

28 Et la réponse humorale! Les anticorps anti TAA existent même chez le sujet sain : 1% des individus Ils ciblent des TAA localisés : Dans le cytoplasme : 40% (donc inaccessibles) Dans le noyau : 25% (donc inaccessibles) A la membrane cellulaire : 20% (donc accessibles) Extra cellulaires (solubles) : 10% (donc inefficaces) Sont ils capables de tuer les cellules? Avec l aide du complément : probablement non! En permettant l ADCC des NK : probablement oui!

29 L autoimmunité : Une réponse spontanée inadaptée Syndrome para-neoplasique autoimmun révélateur d un K ; par exemple : anti onco-neuronaux et K du poumon à petites cellules. La maladie autoimmune (svt grave) perdure même après éradication complète de la tumeur. Un effet secondaire inattendu du TTT immunostimulant Le TTT immunostimulant du mélanome peut entrainer l apparition d un vitiligo Le TTT immunostimulant par IL-2 peut induire une thyroïdite

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31 Role of tumor high endothelial venules (HEV) in breast cancer ( Martinet et al. Cancer Research 2011, Moussion and Girard, Nature 2011; Funding: Fondation RTIC, Programme ARC) HEV blood vessels are major gateways for tumor-infiltrating lymphocytes No lymphocyte infiltration Cytotoxic lymphocyte infiltration Tumor cells destruction Tumor stroma Tumor cells HEV blood vessels DAPIT lymphocytehev HEV low Tumor HEV high Tumor Tumor HEVs and benefits of chemotherapy and Trastuzumab? Mechanisms regulating development of tumorhevs?

32 Immunothérapie Passive Cytokines adjuvantes IL2, IFNg Anticorps monoclonaux ciblant directement la tumeur ex anti CD20 dans les lymphomes Anticorps ou autre thérapeutique ciblant les Treg???? Active Vaccination directe avec la tumeur (tuée) trop risqué CPA (CD) du patient "chargées en peptides" ex vivo et réinjectées au patient pour stimuler els bons lymphocytes T (CD8). C est un TTT personnalisé parce que : a chaque patient ses antigènes tumoraux avec leurs particularités propres a chaque patient ses cellules CPA (ou éventuellement T produits ex vivo) pour respecter la restriction au CMH

33 L immunotherapie a plusieurs objectifs Activer lesbonnes CPA (CD surtout) Sélectionner et activer de nouvelles cellules T (donc des naïves) Réorienter la réponse de cellules mémoires anergiques ou même régulatrices (suppressives) pour en faire des cytotoxiques. Le rôle essentiel est dévolu au cellules dendritiques qui doivent initier une réponse efficace (plutôt Th1 et pas Treg)

34 L immunothérapie active est un adjuvant des TTT classiques Peu de résultats très significatifs mais des signaux d induction de rejet de la tumeur Exemple : Sipuleucel T (cellules dendritiques autologues chargées avec une protéine recombinante PAP/GM-CSF) et cancer de la prostate pas de régression tumorale franche, mais allongement de la survie Perspectives nouvelles : Combinaison vaccin et chimiothérapie immuno suppressive anti Treg

35 Les cellules dendritiques Elle sont produites à partir de précurseurs sanguins du patient lui même Elles sont cultivées en présence de divers facteurs pour acquérir les bonne propriétés GM-CSF, IFN-a, IL-4, ou IL-15 Si leur phénotype est immature elles entrainent la production de Treg et favorisent la croissance de la tumeur! Elles sont chargées en peptides vaccinaux Puis injectées au patient

36 Un schéma d immunothérapie anti cancéreuse Cellules dendritiques Monocytes + GmCSF + cytokines Cellules dendritiques Chargées d antigènes antigènes tumoraux Cellules tumorales Biopsie tumeur

37 Maio, Ann Oncol, vol 23, suppl8, 2012

38 Immunostimulation non spécifique Wolchok, Ann Oncol., vol 23, suppl8, 2012

39 Anticorps thérapeutiques Contre la tumeur ou son environnement TAA, récepteur, vaisseaux,.. Les Tregs L activation des T (Ac dits immunostimulants en fait ils sont inhibiteurs de la désactivation physiologique)

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41 Déjà en 2008 en cancérologie (a titre d illustration en prévision du cours a venirsur l immunothérapie en général) O. Finn, N. Eng. J. Med., 2008

42 Un exemple : le mélanome Ag Associés aux Tumeurs décelés très tôt Régression spontanée possible Dépigmentation auto immune ( vitiligo) signe d une réponse immune Traitements par IL2, TIL, LAK,.. Critères connus de prédiction de réponse: séquences hypo méthylées

43 Les anticorps anti TAA ont ils un intérêt pronostic? A défaut d intérêt thérapeutique on constate que : A systematic review of humoral immune responses against tumor antigens Cancer Immunol Immunother (2009) 58: En pratique ce n est utilisé

44 Immunoprévention Rôle protecteur de certaines maladies infectieuses de l enfance et risque de développer un cancer Vaccins anti viraux dans la prévention des cancers viroinduits

45 Vaccin préventif Cas particulier des tumeurs viro-induites La réponse immune peut agir très en amont en éradiquant les cellules infectées avant qu elles ne deviennent anormales (malignes)