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1 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : GVH et GVL : Physiopathologie chez l homme et chez l animal, incidence et rôle thérapeutique UMR_S 728 de l université Paris 7 mars 2008

2 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : GVH et GVL : Physiopathologie chez l homme et chez l animal, incidence et rôle thérapeutique UMR_S 728 Université Paris 7 mars 2008

3 Rapport du comité d'experts L'Unité de recherche : Nom de l'unité : GVH et GVL : Physiopathologie chez l homme et chez l animal, incidence et rôle thérapeutique Label demandé : UMR_S N si renouvellement : 728 Nom du directeur : Mme Anne JANIN Université ou école principale : Université Paris 7 Autres établissements et organismes de rattachement : INSERM Date(s) de la visite : 11 mars

4 Membres du comité d'évaluation Président : Jean-Yves SCOAZEC, Lyon Experts : M. Paul HOFMAN, Nice M. Mohamad MOHTY, Nantes M. Nicolas WERNERT, Bonn Mme Nathalie BELHACENE, Nice M. Miguel PIRIS, Madrid, Espagne (excusé) Expert(s) représentant des comités d évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD ) : Mme Nathalie THERET, Rennes, représentante des CSS de l INSERM Aucun des membres du CNU contacté n était disponible à la date fixée pour la visite Observateurs Délégué scientifique de l'aeres : M. Nicolas GLAICHENHAUS Représentant de l'université ou école, établissement principal : M. Jean-Marie DUPRET, Université Paris 7 M. François SIGAUX, Institut Universitaire d Hématologie Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : Mme Catherine LABBE-JULLIE, chargée de mission de l INSERM 3

5 Rapport du comité d'experts 1 Présentation succincte de l'unité Nombre d enseignants-chercheurs : 13 Nombre de Chercheurs statutaires : 0 Nombre d ingénieurs : 1 (INSERM), 2 (Université Paris 7) Nombre de techniciens : 9 dont 4 IATOS de l Université Paris 7, 1 secrétaire mi-temps de l INSERM et 4 en CDD Nombre de doctorants : 8 Nombre de HDR : 10 Nombre de thèses soutenues depuis 2004 : 6 Nombre de membres bénéficiant d une PEDR : 0 Nombre d enseignants-chercheurs publiants : 13 sur 13 Aucun abandon de thèse n est signalé ; tous les thésards sont financés : plusieurs points particuliers à cette unité doivent être soulignés : (a) nombre important de thésards d origine médicale (dont le financement est automatiquement assuré), (b) plusieurs techniciens et ingénieurs ont effectué ou effectuent une thèse de doctorat, (c) plusieurs thèses ont été effectuées ou sont effectuées en co-tutelle avec l étranger (parmi les thèses effectuées, 1 avec la Roumanie, 1 avec la Chine ; parmi les thèses en cours, 1 avec la Roumanie, 1 avec la Chine) ; les étudiants en doctorat d orgine scientifique bénéficient de financements (bourse de fondation et 2 bourses CIFFRE en partenariat avec les industriels). L unité bénéficie de locaux situés à deux étages différents de l Institut Universitaire d Hématologie, au sein de l hôpital Saint-Louis ; elle doit bientôt s installer dans de nouveaux locaux, qui rendront son fonctionnement plus simple et plus efficace. Elle dispose d un accès relativement facile à des animaleries répondant à ses besoins. Elle gère plusieurs plateaux techniques et centres de ressources, disposant d un équipement de bonne ou très bonne qualité, bien employé ; ces plates-formes contribuent à l activité de recherche de l unité mais sont également ouvertes sur l environnement et ont une activité de formation. 2 Déroulement de l'évaluation L évaluation a eu lieu sur site le 11 mars. L organisation de la journée a été parfaite ; les documents nécessaires ont été diffusés en temps utile ; le programme de la journée a été établi en concertation plusieurs semaines avant la date prévue ; le jour de la visite, les membres du comité de visite disposaient de documents supplémentaires (copie des diapositives présentées lors des interventions de la matinée, plaquettes d information sur les plates-formes associées à l unité). La matinée a été consacrée à la présentation orale des principales thématiques de l unité et à la discussion avec les membres du comité de visite. Les représentants institutionnels ont été rencontrés ensuite. Le début de l après-midi a permis de discuter longuement et librement avec les étudiants et les ingénieurs et techniciens. Enfin, la dernière partie de la journée a donné l occasion de visiter en détail les infrastructures techniques dont dispose l unité et d aborder de manière concrète certains aspects des programmes de recherche développés. 4

6 3 Analyse globale de l unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen L unité 728 a été créée au 01/01/2005 et fait suite à une ERM INSERM (unité de biotechnologie) créée en 2001 ; cette histoire explique la place toujours forte laissée aux développements technologiques dans le domaine de l imagerie tissulaire et l analyse morphologique in situ. Le projet originel de l unité était centré autour de la GVH et de la GVL ; des résultats importants et originaux ont été obtenus dans ce domaine. Dans le champ de la GVH, les membres de l unité (A. Janin, G. Socié et JC. Ameisen) ont démontré le rôle majeur joué par les lésions vasculaires dans la pathogénie des lésions tissulaires (2002) : ce fait nouveau permet de dégager de nouvelles pistes pour la compréhension de la maladie et pour sa prévention ; les membres de l unité se sont également intéressés à d autres aspects, cliniques, de la greffe de moelle osseuse, comme le risque de survenue de cancers. Dans le domaine de la GVL, les membres de l unité ont apporté des arguments supplémentaires en faveur de ce concept, qui peut être résumé de la façon suivante : les cellules du greffon participent à la destruction des cellules tumorales, ici lymphomateuses. Les résultats obtenus ont fait l objet de plus de 40 publications internationales, dont la majorité dans la meilleure revue de la spécialité, Blood (IF>10). Un autre champ thématique a été abordé et développé au cours des quatre dernières années: celui de la réponse thérapeutique aux cancers agressifs, avec plusieurs modèles d investigation privilégiés, dont les lymphomes malins (C Gisselbrecht) et les cancers du sein évolutifs (P Bertheau). Il s agit d une approche essentiellement de type clinique et translationnel qui a permis de nombreuses publications dans les meilleures revues généralistes (NEJM) ou de spécialité (oncologie, hématologie), dont JCO, Blood, Lancet Oncol, Clin Cancer Res, Cancer Res, Oncogene, Br J Cancer. Au total, l activité des membres de l unité s est traduite par : 210 publications, dont 8 revues générales et 7 publications de recommandations internationales ; 45 articles sont signés en premier et 50 en dernier par un membre de l unité ; 47 articles correspondent à des études multicentriques dans des domaines de compétence de l unité, dont 8 signés en premier et 9 en dernier par un membre de l unité ; De nombreuses publications dans des journaux généralistes ou des revues de spécialité d IF >10: Blood (47), J Clin Oncol (15; N Engl J Med (4 AO, dont 1 en premier, 1 en dernier ; 1 éditorial); Lancet (1) ; J Exp Med (2) ; PNAS (2) ; Gastroenterology (1) ; Nature Med (1) ; Des publications dans d excellentes revues de spécialité, notamment en cancérologie : JNCI (1) ; Cancer Res (3) ; Clin Cancer Res (1) ; Oncogene (4) L effort de valorisation s est manifestement concentré sur la publication et la recherche clinique. Un seul brevet a été déposé, en collaboration avec l Institut Pasteur de Lille, sur un sujet qui n est pas central pour l unité. Le positionnement de l unité et de ses membres est remarquable : localement, l unité a fédéré plusieurs groupes de recherche clinique et translationnelle de l hôpital Saint-Louis; elle est étroitement intégrée au tissu local de recherche et entretient des collaborations suivies avec certaines équipes, dont celle dirigée par H de Thé (CNRS UMR7151) ; Au niveau national, les membres de l unité ont un rôle clé dans leurs spécialités respectives ; La directrice de l unité anime le comité d interface INSERM-Anatomie Pathologique ; elle a joué un rôle leader dans le développement des tumorothèques hospitalières ; elle a de nombreuses fonctions d animation et d administration de la recherche (conseil scientifique de Paris 7) ; un des chercheurs seniors de l unité a une expertise reconnue dans le domaine de la greffe de moelle osseuse ; un autre chercheur sénior est l un des cofondateurs du GELA, qui sert de modèle à la recherche clinique multicentrique en France ; Au niveau international, les membres de l unité sont régulièrement invités comme experts dans des réunions de consensus clinique (greffe de moelle osseuse, GVH, traitement des cancers) ; La directrice de l unité fait partie du board de l OCDE et de celui du NIH pour les tumorothèques 5

7 Plusieurs caractéristiques importantes de l unité, qui en font l originalité, doivent être soulignées : l absence de chercheurs statutaires : l unité s appuie sur 13 chercheurs hospitalo-universitaires et sur une équipe motivée et compétente d ingénieurs et de techniciens qui pour certains d entre eux ont la possibilité de poursuivre sur une thèse avec des responsabilités importantes dans la formation et l encadrements d étudiants la forte place donnée à la recherche clinique et translationnelle l investissement fort dans le développement de plates-formes techniques répondant aux besoins de l unité et ouvertes sur l environnement : tumorothèque, techniques morphologiques, modèles animaux ; les membres de l unité ont pris une part active au développement de certaines de ces activités au niveau national et international la recherche de partenariats internationaux sur le long terme : Roumanie et surtout Chine, avec la création d un laboratoire international en collaboration avec l université de Shanghai En conclusion, l unité s est développée à partir de sujets innovants et originaux, qui comportaient, au moins pour certains d entre eux, une prise de risque certaine ; sa stratégie a été de privilégier la recherche clinique et translationnelle en se dotant d outils techniques performants (plates-formes technologiques orientées vers l imagerie tissulaire et l analyse in situ, centres de ressources, banques de données, logiciels scientifiques) ; son niveau d activité est remarquable en ce qui concerne la qualité et la quantité des publications scientifiques ; ses membres sont étroitement insérés dans des réseaux nationaux et internationaux et ont une excellente notoriété comme en témoignent leur participation à des études multicentriques, leurs invitations à des conférences et leur implication dans des groupes de travail nationaux et internationaux. 4 Analyse équipe par équipe et par projet Le projet présenté par l unité s intitule : GVL et réponse aux thérapeutiques antitumorales : mécanismes cellulaires et moléculaires chez l homme et l animal. Il s agit d un projet présenté comme un projet monoéquipe comportant plusieurs thématiques complémentaires. Certains aspects sont dans la continuité du projet précédent : pour GVH et GVL, l objectif est de développer des modèles expérimentaux pertinents et de s appuyer sur des compétences nouvelles pour approfondir la compréhension des mécanismes impliqués pour l étude de la réponse aux thérapeutiques antitumorales, l objectif principal est de développer les approches translationnelles en s appuyant sur la recherche clinique et en profitant de protocoles thérapeutiques ; la stratégie est une stratégie d organe avec deux axes principaux (lymphomes, cancer du sein) D autres aspects sont nouveaux et liés à l intégration de nouveaux chercheurs hospitalo-universitaires. Il s agit de développer des approches in vitro et des modèles animaux pour comprendre les mécanismes d action de certains traitements anti-cancéreux (notamment des inhibiteurs de tyrosine kinases) et analyser les facteurs de réponse thérapeutique dans les tumeurs solides. La valeur de ces projets est inégale. Certains axes, comme les projets autour de GVH et GVL, sont originaux et reposent sur des hypothèses de travail novatrices ; ils sont bien placés dans la compétition internationale où ils disposent d atouts spécifiques (forte articulation avec la recherche clinique, techniques d analyse in situ) ; ils doivent être priorisés, notamment en matière de ressources humaines. D autres (lymphomes et cancer du sein) mériteraient d être recentrés et hiérarchisés, afin notamment de dégager des thématiques transversales pour renforcer leur cohérence et éviter le risque de dispersion. D autres enfin sont moins originaux et moins novateurs ; ils méritent une phase supplémentaire de maturation pour optimiser leur stratégie et leurs objectifs (réponse aux ITK). 6

8 5 Analyse de la vie de l'unité En termes de management : l unité est fondée sur un modèle particulier ; elle repose sur un groupe de chercheurs hospitalo-universitaires de grande notoriété, s appuyant sur une équipe d ITA motivés et compétents, orchestré par une directrice dotée d un incontestable sens du management et d un dynamisme hors du commun ; ce modèle a fait ses preuves, si l on en juge par l importance et la qualité des publications ; à terme cependant, des solutions devront être trouvées pour renforcer le potentiel de recherche et éviter la dispersion thématique. En termes de ressources humaines : L unité souhaite s engager dans un processus de recrutement d au moins un chercheur statutaire ; elle ne peut qu être encouragée dans cette démarche qui devrait lui permettre d aborder une nouvelle phase de son développement et qui est indispensable à la mise en place de projets à caractère plus expérimental. En termes de communication : Excellente communication, portant à la fois sur la recherche proprement dite et ses retombées cliniques (conséquences pour la prise en charge des patients, recommandations de pratiques professionnelles ), les offres de compétences et de prestations technologiques et les offres de formation. Implication dans l animation scientifique locale ; forte implication dans le développement d activités internationales. 6 Conclusions Points forts : Stratégie fondée sur le développement de sujets innovants avec prise de risque et sur une forte implication dans la recherche clinique et translationnelle, aboutissant à une activité scientifique d excellente qualité (210 publications entre 2002 et 2007, dont plus de la moitié dans des revues d IF>10) ; certains des résultats obtenus sont très originaux et devraient avoir des impacts en terme de pratiques cliniques Développement de plates-formes technologiques de qualité et de centres de ressources dédiés Excellente notoriété nationale et internationale des membres de l unité Excellent positionnement local ; forte participation et rôle moteur dans plusieurs réseaux nationaux et internationaux. Points à améliorer : Politique de recrutement : l activité de l unité repose uniquement sur des chercheurs hospitalouniversitaires s appuyant sur une équipe d ingénieurs et techniciens très motivés ; l unité n a pas recruté de jeune chercheur et n a pas attiré de chercheur statutaire confirmé Stratégie scientifique : risque de dispersion en raison du développement d un grand nombre de thématiques selon une stratégie d «organe» plutôt que de la recherche d axes transversaux ; inégalité dans la qualité, l originalité, la compétitivité et le caractère innovant des projets proposés Politique de valorisation : à développer ; un seul brevet pris, en collaboration. Recommandations : Définir une politique organisationnelle permettant à l unité de s engager dans une nouvelle phase de son développement : le recrutement de chercheurs statutaires semble très important pour la mise en place de projets à caractère plus expérimental, amplement justifiés par la qualité et l originalité des observations cliniques accumulées dans certains domaines, comme ceux de la GVL et de la GVH 7

9 Renforcer une stratégie scientifique visant à l émergence de thématiques transversales bien identifiées, permettant d éviter les risques de dispersion et garantissant la viabilité et la compétitivité des projets portés par les différents membres de l équipe. 8

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