Données supplémentaires sur la question de la chimiothérapie optimale en présence d'une résistance à l'isoniazide

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1 Int J Tuberc Lung Dis 2000 ; 4(9) : IUATLD ADDENDUM Données supplémentaires sur la question de la chimiothérapie optimale en présence d'une résistance à l'isoniazide R. Long,* M. Scalcini *University of Alberta, Edmonton, Canada ; Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA DANS CE NUMERO du Journal, les Drs Mathew et Santha du Tuberculosis Research Centre (TRC) à Chennai en Inde ont répondu à notre Contrepoint précédent: «Le traitement de la tuberculose de Catégorie 1 de l'oms avec 2HRZE/6HE est-il une pratique défendable?», contrepoint dans lequel nous remettions en cause la recommandation de traiter la tuberculose de catégorie 1 de l'oms par le schéma 2H 7 R 7 Z 7 E 7 /6H 7 E 7 (2 mois isoniazide [INH, H], rifampicine [R, RMP], pyrazinamide [Z, PZA], et éthambutol [E, EMB] quotidiennement dans la phase initiale et 6 mois HE quotidiennement dans la phase de continuation) dans des régions où l'on sait que les taux de résistance à l'égard de l'isoniazide sont égaux ou supérieurs à 15%. 1 Les auteurs ont cité leur propre travail comme établissant dans un essai contrôlé randomisé l'efficacité du schéma 2HRZE/6HE dans une région où le taux de résistance initiale à l'isoniazide est de l'ordre de 15%. 2 Par ailleurs, ils prétendent qu'ils ont été à même de démontrer l'efficacité du schéma administré quotidiennement de manière non supervisée. Avant tout, nous aimerions exprimer notre gratitude au Journal qui nous permet de débattre ce problème. Nous voudrions également remercier les Drs Mathew et Santha d'avoir attiré notre attention sur leur travail original, une étude qui visait à éla- Note de l'editeur: Cette lettre de Long et Scalcini n'est pas une question typique pour cette revue ou d'autres revues médicales. Néanmoins, elle est, je pense, un élément vital qui fait trop souvent défaut en médecine contemporaine : la discussion ouverte et transparente d'un problème majeur sur base de données soigneusement analysées. De tels «débats» conduits d'une manière professionnelle et avec respect, doivent être encouragés quand nous débattons pour faire face à des problèmes pour lesquels les preuves idéales devant être à la base de notre prise de décision font défaut. borer des schémas oraux de courte durée pour le traitement des tuberculoses pulmonaires à bacilloscopie positive, qui pourraient être mis en oeuvre plus aisément dans les conditions du terrain. Pas un instant, nous ne sous-estimons les obstacles énormes qu'eux-mêmes et d'autres pays à faibles ressources doivent franchir pour mettre en oeuvre un programme national antituberculeux (PNT). Toutefois, nous ne sommes pas d'accord avec certaines des conclusions tirées par les auteurs et nous sommes moins confiants au sujet de la capacité de 2HRZE/6HE d'obtenir des taux de guérison satisfaisants dans les régions où il est démontré qu'il existe un taux élevé de prévalence de résistance à l'isoniazide. Notre réponse comporte deux parties: 1) un bref commentaire sur l'essai TRC, et 2) une revue des arguments pour et contre 2HRZE/6HE dans les régions où le taux de résistance à l'isoniazide (± streptomycine) est élevé. Partie I Dans l'étude du TRC intitulée «A controlled trial of oral short-course regimens in the treatment of sputum smear-positive pulmonary tuberculosis», un total de patients atteints d'une tuberculose pulmonaire à bacilloscopie et à culture positives ont été assignés de manière aléatoire à un des trois schémas suivants: I un schéma de 8 mois avec administration quotidienne de HRZE pendant 2 mois, suivi de HE pendant 6 mois (R 7 Z 7 E 7 /6H 7 E 7 ) ; II un schéma bihebdomadaire de 6 mois avec les quatre mêmes médicaments pendant 2 mois, suivi par HRE pendant 4 mois (2H 2 R 2 Z 2 E 2 /4H 2 R 2 E 2 ) ; et III un schéma similaire au schéma II, mais sans éthambutol dans la phase de continuation (2H 2 R 2 Z 2 E 2 /4H 2 R 2 ). Dans le schéma I, les médicaments ont été administrés sans supervision, les patients se pré- Correspondance à : Richard Long, MD, Department of Medicine, University of Alberta Hospitals, Rm. 2E4.21, Walter Mackenzie Centre, Street, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada. Tel : (+780) Fax: (+780) richard.long@ualberta.ca [Traduction de l'article "More on the question of optimal chemotherapy in the presence of isoniazid resistance" Int J Tuberc Lung Dis 2000 ; 4(9) : ]

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 1 Réponse à la chimiothérapie et rechute chez les patients porteurs de bacilles résistants d'emblée à l'isoniazide* Schéma I 2H 7R 7Z 7E 7/6H 7E 7 Total patients Echec Traitement n (%) Total patients Rechute n (%) (17) 73 6 (8) II 2H 2R 2Z 2E 2/4H 2R 2E (20) (25) III 2H 2R 2Z 2E 2/4H 2R (62) 27 4 (15) * Seul ou en combinaison avec la streptomycine Des 152 patients (78 schéma I, 47 schéma II, 27 schéma III) éligibles pour l'analyse des rechutes, huit ont été exclus: quatre décédés de causes non-tuberculeuses et quatre perdus de vue pour le suivi. Les chiffres précédant l'abréviation indiquent la durée en mois de la phase du traitement ; les chiffres en indice le nombre d'administrations des médicaments par semaine. H = isoniazide ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; E = éthambutol. sentant pour chercher leurs médicaments une fois par semaine pendant les 2 premiers mois et deux fois par mois pendant les 6 mois suivants. Dans les schémas II et III, l'administration des médicaments a été supervisée soit complètement soit partiellement (une dose sur deux). Des patients initiaux, 112 ont été exclus de l'analyse, y compris 83 qui avaient négligé de prendre 25% ou davantage de leur traitement, ce qui laisse patients pour l'analyse dont 825 étaient porteurs de bacilles sensibles aux médicaments (305 du schéma I, 263 du schéma II, 257 du schéma III), et 266 patients (107 du schéma I, 72 du schéma II et 87 du schéma III) de bacilles résistants à un ou plusieurs médicaments. Chez les patients où des germes résistants étaient présents (24% avec d'emblée une résistance à l'isoniazide avec ou sans un autre médicament) la résistance peut avoir été primaire ou acquise. Le suivi a duré 16 mois pour le schéma I et 18 mois pour les schémas II et III. Parmi les patients résistants à l'isoniazide (seul ou avec en plus la streptomycine), les taux d'échec et de rechute après le schéma I (94 patients) furent de 17% et 8%, après le schéma II (59 patients) 20% et 25% et après le schéma III (74 patients) 62% et 15%, respectivement (voir Table 1, une reproduction du Tableau 6 de l'article original de Mathew et Santha). D'après nos calculs, le taux global d'échecs et de rechutes après 2HRZE/6HE fut de 12%: 8% chez ceux porteurs d'isolats initialement sensibles et 24% chez ceux porteurs d'isolats initialement résistants. Les taux d'échecs et de rechutes après les schémas alternatifs (II et III) furent beaucoup plus élevés, de telle sorte qu'aucun de ces schémas ne fut sérieusement pris en considération. Nous restons sceptiques au sujet des performances apparemment bonnes du schéma 2HRZE/ 6HE pour deux raisons. En premier lieu, la définition de rechute selon les auteurs: «deux (ou plus) cultures positives pour M. tuberculosis au cours d'une période de 2 mois, dont au moins une avec un développement de 20 colonies ou davantage, associées à une bacilloscopie positive». Cette définition aurait exclu certains patients qui en fait ont été considérés comme des rechutes bactériologiques selon les critères d'autres auteurs: dans les essais du British Medical Research Council en Afrique de l'est (et Centrale) et à Singapour, on a défini comme rechute la présence de deux cultures ou davantage comportant au moins 10 colonies à des mois différents au cours de n'importe quelle période consécutive de 3 ou parfois de 4 mois, selon le rythme des examens bactériologiques au moment du début de la rechute. 3 Deuxièmement, lorsqu'on a utilisé de manière non supervisée 2HRZE/6HE ou 6HT (T = thiacétazone) dans une autre étude contemporaine provenant d'inde (Kolar, Karnataka, où un tiers des cas à culture positive avaient une résistance initiale à l'inh), 4 le taux global d'échecs chez ceux dont l'adhésion au traitement atteignait 75% ou davantage était de 22% et les taux d'échecs chez ceux dont les bacilles étaient initialement sensibles et résistants furent respectivement de 8% et 52%: pourtant, la seule différence apparente entre le protocole de traitement de cet essai et celui de Mathew et Santha fut la dispensation des médicaments tous les quinze jours plutôt que toutes les semaines dans la phase initiale. En ce qui concerne la supervision du traitement, nous voudrions simplement insister sur le fait que les résultats cités par les auteurs sont ceux obtenus après exclusion d'un total de 83 sujets défaillants. L'information sur les défaillances selon le type de schéma n'est pas fournie. Parmi les 16 patients résistants d'emblée à l'isoniazide et chez lesquels 2HRZE/6HE fut suivi d'échec, trois (15%) étaient devenus résistants à la rifampicine voire multirésistants. On ne nous dit pas si l'un ou l'autre d'entre eux était devenu résistant à d'autres médicaments et nous ne disposons pas non plus des résultats des tests de sensibilité aux médicaments sur les isolats des rechutes. L'analyse de Mathew et Santha a étudié à la fois l'efficacité intrinsèque du schéma 2HRZE/6HE et l'aptitude du programme à persuader les patients de prendre les médicaments de manière non supervisée. On dirait peut-être mieux à démontrer «l'efficience» du schéma de façon à la différencier clairement d'une estimation d'efficacité qui serait elle dérivée des résultats observés chez ceux qui avaient certainement suivi le schéma.

3 La tuberculose résistante à l INH 3 Partie II A une période où les taux de résistance aux médicaments antituberculeux augmentent dans le monde entier, il est en effet inquiétant de voir débattre la question de savoir si une phase de continuation de 6 mois en monothérapie non supervisée par un médicament non stérilisant (éthambutol à faible dose) est apte à guérir la tuberculose. En nous basant sur ce que nous connaissons au sujet du mécanisme d'action de l'éthambutol, 5,6 nous défendons la thèse que l'utilisation de 2HRZE/6HE pour traiter une maladie résistante à l'isoniazide ne représente pas autre chose que de tester l'aptitude, sous des conditions de programme, qu'aurait 2RZE seul à guérir une tuberculose, puisque la phase de continuation d'une monothérapie non supervisée à l'éthambutol ajouterait peu, sinon rien au schéma. De la même manière, lorsque l'oms place 2HRZE/6HE au sommet de la liste des schémas utilisables pour traiter une tuberculose de catégorie 1, indépendamment du taux prévalent de résistance à l'isoniazide, elle pourrait paraître dire deux choses. Premièrement, nous allons vous recommander un schéma (disons 2HRZE [complètement supervisé] /6HE [non supervisé]) qui, pourvu que l'adhésion de vos patients soit totale et leurs germes sensibles à tous les médicaments, guérira 85 à 95% d'entre eux. Deuxièmement, si vos patients sont résistants à l'isoniazide, le schéma n'est pas satisfaisant comme schéma curatif. Toutefois, 1) certains de ces patients résistants représenteront des guérisons spontanées et 2) certains seront guéris par 2HRZE/6HE (parce que l'inh ne semble pas influencer la capacité stérilisante de 2HRZE dans la phase initiale, 3 et parce que le niveau de résistance est plus bas, et dès lors, la phase de continuation plus active dans les résistances primaires que dans les résistances acquises), 7 de telle sorte qu'un taux de guérison de 50% à 75% pourrait être obtenu dans ce groupe. Les résultats chez 100 patients dont 85 porteurs de germes sensibles et 15 porteurs de germes résistants correspondent à un taux de guérison de ([0,85-0,95] x 85) + ([0,50-0,75] x 15) = 85% ou davantage. Si la phase initiale est complètement supervisée, la résistance à la rifampicine ne risque guère de se développer, alors que l'absence de rifampicine dans la phase de continuation réduit le coût aussi bien que le risque de résistance. Si le patient est résistant à l'isoniazide, la résistance à l'éthambutol pourrait apparaître, puisque ce produit serait non protégé dans la phase de continuation ; toutefois, les données existantes suggèrent que ce risque est faible (voir ci-dessous). Donc, sans pratiquer effectivement des tests de sensibilité aux médicaments, mais en sachant que la résistance à l'isoniazide est prévalente, un taux cible de guérison de 85% ou davantage est théoriquement possible, la résistance à la rifampicine est prévenue au prix d'un nombre de résistances à l'éthambutol inconnu mais probablement faible. Etant donné les dures réalités auxquelles beaucoup de PNT doivent faire face (ressources très limitées et déficiences organisationnelles et d'infrastructure), il semble y avoir beaucoup Tableau 2 Résultats de la chimiothérapie de courte durée avec l'équivalent d'une monothérapie à la rifampicine ou à la thiacétazone, ou l'absence de thérapie dans la phase de continuation de traitement de la TB monorésistante à l'inh Schéma (référence) Situation à la fin de la chimiothérapie Patients Patients évalués en échec* * Rechute dans les 24 mois après arrêt de la chimiothérapie Patients Patients en évalués rechute Nouvelle resistance 2HRZS/4HR ,15 2HRZS/4H 3R HRZS/5H 3R 3 14, HRZS/4-6HT HRZS/2-6H 9,11, /12 * L échec au cours de la chimiothérapie est habituellement défini en termes bactériologiques comme la présence d'au moins deux cultures positives parmi six échantillons obtenus durant les 3 trois derniers mois du traitement. 3 A de rares exceptions près, on a considéré comme rechutes après l'arrêt de la chimiothérapie les cas où deux (ou plus) cultures comportant au moins dix colonies surviennent à des mois différents pendant des périodes consécutives de 3 ou parfois 4 mois, selon le rythme des contrôles bactériologiques au moment de la survenue de la rechute. 3 les chiffres précédant l'abréviation indiquent la durée en mois de la phase du traitement ; les chiffres en indice le nombre d'administrations des médicaments par semaine. H = isoniazide ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; S = streptomycine ; T = thiacétazone.

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Figure Les taux globaux de guérison avec 2HRZE/6HE sont mis en regard des taux prévalents de résistance à l'isoniazide (INH) (10, 15, 25 ou 30%) et selon l'efficacité supposée du schéma chez ceux dont les isolats sont d'emblée résistants à l'inh (taux de guérison 70% taux de guérison 60% taux de guérison 50% ). Chez les sujets porteurs d'isolats complètement sensibles, l'efficacité est estimée à 90%. d'arguments pour prôner cette recommandation. Dès lors, qu'y a-t-il à son sujet que nous trouvons indéfendable? Dans le reste de cet article, nous allons tenter de répondre à cette question tout en plaidant pour un réexamen de la recommandation d'un traitement à base de 2HRZE (supervisé)/6he (non supervisé) pour le traitement des tuberculoses de la catégorie 1 de l'oms dans les régions où la prévalence de la résistance à l'inh est élevée. Premièrement, examinons les preuves qui nous amènent à conclure que 2HRZE/6HE n'est pas satisfaisant pour le traitement des maladies résistantes à l'inh. Pour y arriver, nous avons revu soigneusement les rapports finaux des deuxième, troisième, quatrième et cinquième essais du BMRC en Afrique de l'est et Centrale et du second essai BMRC à Singapour Les schémas de courte durée utilisés dans ces essais avaient en commun les traits suivants : chacun a été administré à des patients non traités précédemment et atteints d'une tuberculose pulmonaire de stade moyen à avancé, positive à l'examen direct et à la culture ; chacun a été complètement supervisé à l'hôpital (excepté pour les 2 derniers mois d'un schéma de 8 mois) ; chacun a comporté une phase initiale de 2 mois avec administration quotidienne d'inh, RMP, PZA et SM ; pour chacun, la période de suivi a duré de 22 à 24 mois. Des niveaux plus faibles de résistance dans les résistances primaires par rapport aux résistances acquises : 7 un argument valable pour défendre 2HRZE/6HE mais difficile à document quand la tenue des dossiers et le contrôle de la fourniture des médicaments peuvent être sous-optimaux, sont intégrés dans les résultats des essais. L'éthambutol est considéré comme interchangeable avec la streptomycine dans la phase initiale. 16 Les résultats de cette revue de la littérature sont résumés cidessous et dans le Tableau 2: 1) l'équivalent d'une monothérapie à la rifampicine dans la phase de continuation de TB monorésistantes à l'inh fournit de très bons résultats ; 2) l'équivalent de 4 à 6 mois de monothérapie à la thiacétazone pour les TB monorésistantes à l'isoniazide va de pair avec un taux combiné d'échecs et de rechutes atteignant 44% ; 3) l'équivalent de 2RZS pour le traitement de TB monorésistantes à l'inh s'accompagne d'un taux combiné d'échecs et de rechutes de 62% ; 4) une extension de la résistance est limitée lorsqu'une phase de continuation complètement supervisée (sauf dans ses 2 derniers mois) de monothérapie est utilisée après une phase initiale complètement supervisée de 2 mois comportant RMP et PZA. Si nous considérons l'éthambutol et la thiacétazone comme équivalents dans la phase de continuation de ces essais, alors on ne peut pas dire que 2HRZE/6HE soit un schéma de traitement satisfaisant pour la TB monorésistante à l'isoniazide. D'ailleurs à notre connaissance, ce fait n'a nulle part été ratifié comme tel. 3 A l'époque où les essais cités plus haut ont été pratiqués, la proportion de cas résistants au seul isoniazide ou à

5 La tuberculose résistante à l INH 5 l'isoniazide et à la streptomycine, se situait entre 5,9%, 12 et 9,0%, 11 et il était possible d'argumenter que les avantages qu'aurait entraîné l'introduction d'un schéma plus puissant pour le petit nombre de cas d'échecs et de rechutes (chez lesquels il n'y avait qu'une extension minimale de la résistance, et pour cette raison, un retraitement très aisé) étaient contrebalancés par les désavantages que cette introduction aurait comporté pour la vaste majorité des patients qui auraient à prendre des médicaments sans nécessité et pour les services de santé auxquels des ressources supplémentaires auraient été demandées, en particulier lorsque ces dernières étaient relativement limitées. 17 Toutefois, nous voudrions soutenir que cette position est devenue intenable lorsque les taux-cible de guérison ont été fixés à 85% et lorsque les taux de résistance à l'inh ont dépassé 15%. De plus, nous voudrions prétendre qu'il en est de plus en plus ainsi au fur et à mesure que le taux de résistance à l'inh augmente et que le schéma 2HRZE/6HE est moins apte à guérir la maladie résistante à l'inh. Dans la Figure jointe, les taux globaux de guérison avec 2HRZE/6HE sont mis en regard des taux de prévalence de la résistance à l'inh, et selon l'aptitude de 2HRZE/6HE à guérir la tuberculose chez les sujets porteurs d'isolats initialement résistants à l'inh. La co-morbidité par le VIH pourrait-elle aussi influencer cette aptitude, car on ne peut pas se fier au système immunitaire des patients séropositifs pour le VIH pour maîtriser les petits nombres de bacilles résistants à l'inh dans des lésions qui ne sont pas complètement stérilisées par 2HRZE/6HE, même si les réponses bactériologiques après un traitement de 2 mois avec quatre médicaments dans la phase initiale sont comparables chez les sujets séropositifs et séronégatifs pour le VIH. 18 Des modèles mathématiques antérieurs avaient suggéré qu'un niveau relativement modeste de succès d'un traitement dans un grand nombre de cas pourrait être plus efficace pour réduire le fardeau de la maladie dans la collectivité qu'un niveau élevé de succès d'un traitement obtenu dans un nombre limité de cas. 19 Toutefois, un taux élevé de succès de traitement (taux de guérison de 85%) d'un grand nombre de cas (diagnostic portant sur 70% ou davantage des cas existants) est recommandé actuellement. 20 Quand on a fixé un tauxcible de guérison de 85%, alors de facto, l'on a fixé un taux de résistance à l'inh au-dessus duquel il n'est plus défendable d'utiliser 2HRZE/6HE (15%) car il n'est pas équitable de demander à une région où la résistance à l'inh est supérieure à 15% d'obtenir un taux de guérison de 85% avec 2HRZE/6HE, tout en sachant que ce schéma pourrait être «non curatif» chez plus de 15% des patients. Les Programmes Nationaux dans les pays où les taux de résistance à l'inh sont élevés risquent alors d'être discrédités si leur schéma de traitement est considéré comme inadéquat, avec comme résultat que les patients pourraient s'adresser aux praticiens privés avec des résultats finaux potentiellement plus mauvais. 21,22 Entre parenthèses, l'administration non supervisée de 2HRZE/6HE dans le cadre d'une résistance à l'inh pourrait compromettre sérieusement la possibilité de retraiter les échecs et les rechutes. A cet égard, l'étude du TRC est très instructive. Parmi les 305 patients dont les isolats initiaux étaient totalement sensibles aux médicaments, 11 (3,6%) seulement ont connu un échec après 2HRZE/6HE non supervisé, avec pas plus de trois échecs résistants aux médicaments dans leurs isolats d'échec. Par contre, parmi les 94 patients dont l'isolat initial était résistant à l'inh (± à la streptomycine), 16 (17%) furent des échecs sous 2HRZE/6HE non supervisé et parmi ces échecs trois étaient devenus résistants à la fois à l'inh et à la RMP. L'activité de l'inh dans la phase initiale du traitement d'une maladie à germes sensibles semble prévenir un échec avec isolat résistant aux médicaments, alors que l'absence d'activité de l'inh dans cette phase initiale du traitement en cas de maladie monorésistante à l'inh permet l'émergence d'une TB multirésistante (MDR-TB) ; cette dynamique d'extension pourrait contribuer à l'émergence persistante de MDR-TB malgré le recours à une chimiothérapie de courte durée. 23,24 Remerciements Les auteurs sont très reconnaissants au Drs Jure Manfreda, Vernon Hoeppner, Jaime Ollé-Goig, Stan Houston et Jacques Wacker qui ont relu le manuscrit et à Susan Falconer pour sa préparation. Références 1 Long R, Scalcini M. 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