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3 Université de Montréal Évaluation économique des antiémétiques utilisés pour le contrôle des vomissements induits par la chimiothérapie et évaluation des aspects économiques de Ir qualité de vie. Par Jean Lachaine Faculté de pharmacie Thèse présentée à la faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Philosophiae Doctor (PhmDm) en sciences pharmaceutiques (évaluation et pharmacoéconomie) Mai 2000 O Jean Lachaine, 2000

4 National Library 1*1 of Canada Acquisitions and Bibliographie Services Bibliothèque nationale du Canada Acquisitions et services bibliographiques 395 Wellington Street 395. iue Wsltïngtm OnawaON K1AW OnawaûN K1A ONS Canada canada The author has granted a nonexclusive Licence allowing the National Library of Canada to reproduce, loan, distribute or sel1 copies of this thesis in microfom, paper or electronic formats. The author retains ownership of the copyright in this thesis. Neither the thesis nor substantial extracts kom it may be printed or otherwise reproduced without the aufhor's permission. L'auteur a accordé une licence non exclusive permettant à la Bibliothèque nationale du Canada de reproduire, prêter, distribuer ou vendre des copies de cette thèse sous la forme de microfiche/film, de reproduction sur papier ou sur format électronique. L'auteur conserve la propriété du droit d'auteur qui protège cette thèse. Ni la thèse ni des extraits substantiels de celle-ci ne doivent être imprimés ou autrement reproduits sans son autorisation.

5 Université de Montréal Faculté des études supérieures Cette thèse intituiée : Évaluation économique des antiémétiques utilisés pour le contrôle des vomissements induits par la chimiothérapie et évaluation des aspects économiques de Ia qualité de vie. présentée par : Jean Lachaine a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes : Mme Yola Monde Mme Claudine Laurier M. André-Pierre Contandriopoulos Mme Sylvie Perreault M. JeamPierre Grégoire M. Gilles Dussault présidente du jury directrice de recherche codirecteur de recherche membre du jury examinateur externe représentant du doyen Thèse acceptée le :

6 Sommaire Sous l'angle de la situation pratique que constitue le contrôle des vomissements induits par la chimiothérapie, notre objectif de recherche consiste a explorer les approches qui faciliteraient la prise de décision face aux interventions de santé. Plus spécifiquement, nous avons évalué de façon prospective, dans un contexte d'utilisation réelle, les impacts économiques et sur la qualité de vie des traitements antiémétiques utilisés pour prévenir les vomissements entraînés par des agents de chimiothérapie modérément émétiques utilisés dans le cancer du sein. D'autre part, afin de répondre aux limites de cette première approche pour la prise de décision, nous avons estimé quelle serait la valeur monétaire accordée à des améliorations de scores de qualité de vie, dans I'optique de pouvoir comparer le coût des traitements antiémétiques à leurs résultats mesurés en terme de qualité de vie et convertis sur une base monétaire commune. Les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie constituent une préoccupation de première importance pour les patients traités pour le cancer. Dans un contexte respectant le plus possible la pratique courante nous avons comparé de façon prospective un traitement antiémétique conventionnel à base de métocloprarnide à un traitement à base d'ondansétron, un nouvel agent antiémétique, chez des patientes traitées pour le cancer du sein avec une chimiothérapie modérément émétique. Le contrôle complet des vomissements a été considéré comme mesure d'efficacité. Une évaluation de ia qualité de vie a été effectuée à l'aide de l'instrument QLQ-C30 développé par I'EORTC*. Le coût des traitements a été calculé en adoptant la perspective du centre hospitalier. Un meilleur contrôle des Y European Organization for Research and Treatment of Cancer.

7 vomissements immédiats a été obtenu avec les régimes à base d'ondansétron qu'avec ceux à base de métocloprarnide (77% vs 32%). Par ailleurs, le ratio coût-efficacité différentiel a été évdué à 57s pour chaque contrôle des vomissements immédiats additionnel obtenu avec l'ondansétron. La qualité de vie globale a diminué de façon significativement plus importante chez les patientes qui ont vomi que chez celles qui n'ont pas vomi. Nous avons, d'autre part, étudié par le biais de la propension a payer, la valeur qui serait accordée a des améliorations de scores de qualité de vie. Cette évaluation a été effectuée auprès d'un échantillon de la population active à l'aide d'un questionnaire auto-administré. Ce dernier présentait différents états de santé pour lesquels les répondants devaient fournir une évaluation de la qualité de vie et un montant de propension à payer pour une intervention hypothétique qui permettrait de passer de cet état de santé a un état de parfaite santé. Nous avons identifié des corréiations significatives entre les montants de propension à payer, les scores de qualité de vie et le revenu familial. Nous avons conséquemment développé un modèle de régression permettant de prédire un montant de propension à payer à partir du score de qualité de vie et du revenu familial. À titre exploratoire, nous avons calculé, à l'aide de ce modèle, une valeur monétaire correspondant au bénéfice découlant du contrôle des vomissements similaire à celui observé dans Ia première étude. De cette façon les coûts supplémentaires induits par l'ondansétron peuvent être comparés à la valeur estimée de son bénéfice. En identifiant les limites de l'analyse coût-efficacité classique pour la prise de décision et en explorant les possibilités de traduire en valeur monétaire des effets

8 relatifs à la qualité de vie, nos travaux apportent une contribution au débat sur l'intégration des résultats des évaluations économiques à la prise de décision.

9 Table des matières LISTE DES ANNEXES LISTE DES TABLEAUX LISTE DES FIGURES LISTE DES FIGURES REMERCIEMENTS CHAPITRE 1 : INTRODUCTION CHAPITRE 2 : ÉTAT DES CONNAISSANCES NAUSÉES ET VOMISSEMENTS INDUITS PAR LA CHIMIOTE&RAPIE m E S DE NAUSCES ET VOMISSEMENTS. TRAITEMENTS ANTIÉMJ?TIQUES EFFICACITÉ CLiNIQUE DES ANTIÉM~QUES EFFICACITÉ CLiNlQUE DE L'oNDANsÉTRON ET DE SES COMPARATEURS. Cisplatine à dose élevée et ondamétron sans corticostéroïde Cisplatine à dose élevée et ondamétron avec corticostéroide Cisplatine à dose moyenne et ondansétron sans corticostéroïde Cisplatine à dose moyenne et ondansétron avec corticostéroide Chimiothérapie modérément émétique et ondométron sans corticostéroïde Chimiothérapie modérément émétique et ondométron mec corticostérolde ÉVALUATION ECONOMIQUE DES ANTI~M~QUES IMPACT DES NAUSEES ET VOMISSEMENTS SüR LA QUALITÉ DE VIE. La qualité de vie Mesure de la qualité de vie Impact de la chimiothérapie strr la qualité de vie Qualité de vie et évaluation économique LA PROPENSION A PAYER CONCLUSION SUR L'ÉTAT DES CONNAISSANCES CHAPITRE 3 : ÉVALUATION DES ANTIÉMÉTIQUES OBJECTIFS : MÉTHODE Stratégie de recherche Population ci I 'étude Collecte des données

10 Variables et mestues Analyse CONSIDÉRA~ONS ~HIQUES WSULTATS Caractéristiques de la population à l 'étu& Eficaciré Clinique Qualité de vie Analyse coût-eflcacite' Ana!yse de sensibilité CHAPITRE 4 : VALORISATION DE LA QUALITÉ DE ME OBJECnFS MI~HODE~ Stratégie de recherche Population ri l'étude Variables et mesures Collecte des données ANALYSES CONSIDÉRATIONS Fllil~u~s WSULTATS Caractéristiques des répondants Scores de qualité de vie accordés ora états de santé Montants de propension à payer associés aux scores de qualité de vie. CHAPITRE 5 : DlSCUSSION CHAPITRE 6 : CONCLUSION

11 Liste des annexes Annexe - I Annexe - 2 Annexe - 3 Annexe - 4 Annexe - 5 Annexe - 6 Annexe - 7 Analyse coût-efficacité des modalités d'administration de 1 ' ondansétron. Études sur la propension à payer Lachaine J, Laurier C, Langleben A, Vaillant L. Cost-effectiveness and quality of life evaluation of ondansetron and metoclopramide for moderately emetogenic chemotherapy regimens in breast cancer. Critical Reviews in OncoIogy/Hematology 1999; 32: Questionnaire QLQ-C30 de I'EORTC Questionnaire pour l'évaluation des antiémétiques et formulaire de consentement. Correspondances aux participants de l'étude sur la valorisation de la qualité de vie Questionnaire pour la valorisation de la qualité de vie.

12 Liste des tableaux Tableau 1 : Potentiel émétique des antinéoplasiques (probabilité de vomissement d'apr&s les critéres du groupe d'essais clinique de l'institut national du cancer du Canada) Tableau 2: Potentiel émétisant des principaux antinéoplasiques en monothérapie Tableau 3: Effet d'un agent sur te potentiel émétisant d'une association comprenant cet agent Tableau 4: Exemples de niveaux émétisants d'association antinéoplasiques Tableau 5: Facteurs associés aux nausées et aux vomissements au cours d'une chimiothérapie Tableau 6: Principaux antiémétiques Tableau 7: Sommaire des études: Ondansétron sans corticostéroïde. Chimiothérapie fortement émdtique. Cisplatine dose élevée Tableau 8: Sommaires des études: Ondansetron avec corticosteroide. Chimiothérapie fortement Cmétique Cisplatine dose élevée Tableau 9: Sommaire des études: Ondansétron sans corticostéroïde. Chimiothérapie fortement émétique. Cisplatine dose moyenne Tableau 10: Sommaire des études: Ondansétron avec corticostéroïde. Chimiothérapie fortement émétique. Cisplatine dose moyenne Tableau 1 1 : Sommaire des études: Ondansétron sans corticostboïde. Chimiothérapie modérément émétique Tableau 12: Sommaire des études: Ondansétron avec corticostéroide. Chimiothérapie modérément émétique Tableau 13: Sommaire des anafyses économiques portant sur i'ondansétron Tableau t 4: Caractéristiques des études sur la propension à payer Tableau 15: Nombre d'études publiées sur la propension B payer par domaine Tableau 16: Caractéristiques des patients évaluables Tableau 17: Description des traitements antiémétiques Tableau 18: Coût des médicaments (S Ca) Tableau 19: Analyse coût-efficacité. Contrôle complet des vomissements immédiats Cjour 1) Tableau 20: Analyse coût.eftïcacité. Contrôle complet des vomissements (Jour 1-5) Tableau 2 1 : Analyses de sensibilité par rapport B l'analyse principale pour les résultats portant sur la période des jours 1 il Tableau 22: Description des septs états de santé hypothétiques Tableau 23: Niveau de contrainte par dimension du QLQ-C30 pour chacun des scénarios hypothétiques Tableau 24: Assemblage des scénarios selon le numdro de scénario et l'ordre de présentation Tableau 25: Taux de réponse par catégorie de repondants Tableau 26: Caractéristiques des répondants Tableau 27: Qualité de vie globale moyenne associée A chaque état de sant6 hypothétique Tableau 28: Score de qualité de vie globale moyen selon l'ordre de présentation des états de santé*. 165 Tableau 29: Propension A payer selon le montant de départ de i'enchére

13 Tableau 30: Montant de propension à payer vs. qualité de vie globale Tableau 3 1 : Corrélations entre le score de qualite de vie et le montant de propension à payer obtenu par enchtire Tableau 32: Catégories utilisées pour les régressions linéaires TabIeau 33: Matrice de corrélations entre la propension A payer, la qualité de vie et les variables sociodémographiques*

14 Liste des figures Figure 1 : Physiologie des vomissements. 9 Figure 2: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements immédiats, selon les études utilisant cisplatine A dose élevée et ondansétron sans corticostéroïde Figure 3: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements immddiats, selon les études utilisant cisplatine B dose élevée et ondansétron sans corticostéroïde Figure 4: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements différés, selon les études utilisant cisplatine à dose élevée et ondansétron sans corticostéroïde Figure 5: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements différés, selon les études utilisant cisplatine B dose élevée et ondansétron sans corticostéroïde Figure 6: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements immédiats, selon les études utilisant cisplatine à dose élevée et ondansétron avec corticostéroïde Figure 7: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements immédiats, selon les études utilisant cisplatine B dose élevée et ondansétron avec corticostéroïde Figure 8: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements différés, selon les etudes utilisant cisplatine à dose élevée et ondansétron avec corticostéroïde Figure 9: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements différés, selon les études utilisant cisplatine à dose élevée et ondansétron avec corticostéroïde Figure 10: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements immédiats, selon les études utilisant cisplatine A dose moyenne et ondansétron sans corticostéroïde...40 Figure 1 1 : Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements immédiats, selon les études utilisant cisplatine à dose moyenne et ondansétron sans corticostéroïde Figure 12: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements différés, selon les études utilisant cisplatine à dose moyenne et ondansétron sans corticostéroïde Figure 13: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements différés, selon les études utilisant cisplatine à dose moyenne et ondansétron sans corticostéroïde Figure 14: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements immédiats, selon les études utilisant cisplatine à dose moyenne et ondansétron avec corticostéroïde Figure 15: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements immédiats, selon les études utilisant cisplatine à dose moyenne et ondansétron avec corticostéroïde Figure 16: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements différés, selon les études utilisant cisplatine à dose moyenne et ondansétron avec corticostéroïde Figure 17: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements différés, selon les études utilisant cisplatine A dose moyenne et ondansétron avec corticostéroïde Figure 18: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements immédiats, selon les dtudes utilisant une chimiothérapie modérément émétique et ondansétron sans corticostéroïde.53 Figure 19: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements immédiats, selon les études utilisant une chimiothérapie modérément émétique et ondansétron sans corticostéroïde. 54 Figure 20: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements différés, selon les études utilisant une chimiothérapie modérément émétique et ondansétron sans corticostéroïde. 55 Figure 2 1 : Proportion de sujets avec contrôle compiet des vomissements immédiats, selon les études utilisant une chimiothérapie modérément émétique et ondansétron sans corticostéroïde -55 Figure 22: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements immédiats, selon les études utilisant une chimiothérapie modérernent émétique et ondansétron avec corticostérotde. 59

15 vii Figure 23 Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements immédiats. selon les études utilisant une chimiothérapie modérément dmdtique et ondansétron avec corticosttroïde.59 Figure 24: Proportion de sujets avec contrôle complet des vomissements diffdrés. selon les études utilisant une chimiothérapie modérément émétique et ondansttron avec corticostéroïde.60 Figure 25: Proportion de sujets avec contrôle majeur des vomissements diffdrés. selon les études utilisant une chimiothérapie modérément Cmétique avec corticostéroïde Figure 26: Modele conceptuel de la qualité de vie proposé par Wilson et Cleary...,..., Figure 27: Relations entre les interventions thérapeutiques et la qualité de vie Figure 28: Relation entre bien-être et revenu pour difftrents dtats de santé Figure 29: Nombre annuel d'etudes publiées ayant mesuré la propension à payer en santé selon Medline et Current Contents Figure 30: Contrôle des vomissements immédiats (jourl)..., Figure 3 1 : Contrôle des vomissements différés (jours 2 a 5) Figure 32: Contrôles des vomissements (jours 1 à 5) Figure 33: Diffdrence entre scores au jour 1 et scores pré-chirnio Figure 34: Différences entre les scores au jour 3 et les scores prd-chimio Figure 35: Extrait du questionnaire Figure 36: Caractéristiques des répondants Figure 37: Montant de propension à payer vs. score de qualité de vie globale Figure 38: Réponses individuelles; propension A payer selon la méthode des enchéres vs. score de qualité de vie (n= 652)..., Figure 39: Résultats de la régression: propension à payer vs qualité de vie et revenu Figure 40: Propension à payer observée et calculée vs- score de quaiite de vie Figure 4 1 : Propension à payer observde et calculée selon différentes sdlections de mesures

16 Remerciements Je désire remercier sincèrement les personnes suivantes qui ont contribué à la réalisation de mon doctorat: Chantal, mon épouse, qui m'a encouragé à ce retour aux études et qui m'a offert un appui sans réserve tout au long de ce parcours et mes fils Pierre-Marc et Hugo pour leurs encouragements et leur compréhension. Claudine Laurier, pour son aide précieuse, sa disponibilité et sa rigueur et pour les opportunités qu'elle m'a offertes a collaborer à différents projets de recherche. André-Pierre Contandriopoulos, pour ses judicieux conseils et l'opportunité qu'il m'a fournit de participer à l'enseignement. Robert Goyer pour ses encouragements, sa compréhension et la confiance qu'il m'a accordée. Wendy Kennedy et Daniel Reinharz pour leur aide et leurs encouragements depuis Ie tout début de ce parcours. Linda Vaillant, Elisabeth Letendre, Sophia Panopdis, GabrieI Gazze et Adrian Langleben de l'hôpital Royal Victoria pour le support qu'ils m'ont apporté à la réalisation de la partie de mon projet de recherche réalisée en oncologie. Yves Lepage et Michel Lamoureux du département de mathématiques et de statistique pour leurs précieux conseils pour l'analyse statistique des résultats.

17 Chapitre 1 : Introduction Nous avons par ce projet de recherche tenté de développer une approche qui faciliterait la prise de décision lorsque l'on veut prendre en compte les résultats découlant des évaluations économiques. Nous avons utilisé comme exemple d'application le traitement des vomissements induits par Ia chimiothérapie. Dans un premier temps nous avons fait un inventaire aussi complet que possible des études cliniques qui ont évalué l'efficacité et les coûts des traitements antiémétiques. Nous avons ensuite effectué une analyse coût-efficacité et une évaluation de la qualité de vie comparant des traitements antiémétiques à base d'ondansétron à des traitements a base de métoclopramide dans la pratique courante. Nous avons enfin tenté, en utilisant les changements de score de qualité de vie, de trouver une façon qui permette de convertir en valeur monétaire les résultats d'une intervention de façon a pouvoir juger de ceux-ci par rapport aux coûts de l'intervention en utilisant une base monétaire commune. L'évolution des sciences pharmaceutiques et médicales entraîne un développement considérable de nouvelles options thérapeutiques qui visent l'amélioration de la santé des populations. On est toutefois contraint à constater que les gains de santé découlant de ces options thérapeutiques sont, à la marge, généralement en décroissance. Il en est ainsi par le fait que l'on se doit de juger d'une nouvelle intervention par rapport aux interventions existantes. Ainsi une nouvelle option thérapeutique peut induire des gains de santé. mais ceux-ci doivent être considérés en terme de gains supplémentaires relatifs aux gains déjà obtenus par les options thérapeutiques existantes.

18 D'autre part, la prise de décision en matière de santé est sujette, dans un contexte de contraintes budgétaires, à un effort de rationalisation de plus en plus important. Dans cette mouvance vers des choix de santé rationnels, les seds critères d'efficacité et d'innocuité qui ont autrement toujours primé ne sont plus suffisants pour déterminer l'impact d'une intervention dans son ensemble. La recherche de choix de santé optimaux passe de plus en plus par la considération de leurs impacts économiques. Les notions d'efficacité et d'innocuité demeurent toujours importantes mais elles sont confrontées à des considérations d'ordre économique. Ainsi la décision d'adopter une option thérapeutique donnée doit passer par l'évaluation des gains de santé qu'elle apporte et des coûts qui lui sont associés, comparativement à d'autres options concurrentes. Afin d'arrimer les coûts associés à une intervention aux résultats qui en découlent, diverses approches ont été proposées. Les méthodes les plus courantes, dont l'analyse coût-efficacité et l'analyse coût-utilité, permettent de faire ressortir, pour une intervention donnée, ce qu'il en coûte de plus pour les gains supplémentaires que cette intervention apporte par rapport à d'autres options concurrentes. C'est en effet le cas, lorsque l'on doit évaluer des interventions qui procurent un gain d'efficacité par rapport à d'autres options, mais qui sont aussi plus coûteuses que ces autres options. Les analyses coût-eficacité et coût-utilité fournissent des ratios en terme de coûts par gain escompté sur lequel le décideur doit porter un jugement. En fait le décideur devrait pouvoir dire si les gains supplémentaires escomptés N valent )) au moins les coûts nécessaires pour les obtenir. Cela constitue une limite importante a l'utilisation de ces méthodes, car le décideur n'a que peu de balises pour juger de la <c valeur )) de ces gains supplémentaires.

19 D'autre part, nous constatons que de plus en plus d'interventions visent des gains de santé qui se traduisent par une amélioration de la qualité de vie plutôt qu'une augmentation de la durée de vie. Par conséquent, un arsenal d'instnunents a été développé pour tenter de la mesurer. La qualité de vie a l'avantage d'être un résultat commun de plusieurs interventions et parmi lesqueltes, les préoccupations des individus jouent un rôle central. Malgré tout, lorsque l'on veut faire l'évaluation économique d'interventions dont le résultat considéré consiste en une amélioration de la qualité de vie, on a tout autant de difficulté à juger de ces interventions à cause de la nécessité de devoir porter un jugement sur la valeur monétaire qui devrait être accordée à de telles améliorations de qualité de vie. Nous avons étudié cette problématique sous l'angle de la situation pratique que constitue le contrôle des vomissements induits par la chimiothérapie. Globalement, notre objectif de recherche consiste à explorer les approches qui faciliteraient la prise de décision face aw interventions de santé. Plus spécifiquement, nos objectifs de recherche consistent d'une part a évaluer de façon prospective, dans un contexte d'utilisation réelle, les impacts économiques et sur la qualité de vie des traitements antiémétiques utilisés pour prévenir les vomissements entraînés par des agents de chimiothérapie modérément émétiques utilisés dans le cancer du sein. Cette approche classique en évaluation économique nous amène à des résultats susceptibles de servir au décideur. D'autre part, afin de répondre aux limites de cette première approche, nous désirons estimer qu'elle serait la vaieur monétaire accordée a des améliorations de scores de qualité de vie, dans l'optique de pouvoir comparer le coût des traitements antiémétiques à leurs résultats mesurés en terme de qualité de vie et convertis sur une base monétaire commune.

20 Ainsi, pour tenter de répondre aux interrogations toujours présentes malgré les études déjà publiées, nous nous sommes intéresses aux impacts économiques et à l'effet sur la qualité de vie des traitements antiémétiques en étudiant ce phénomène dans un contexte de pratique courante auprès d'un groupe de patientes traitées pour le cancer du sein avec une chimiothérapie modérément émétique à base de cyclophosphamide. Nous présentons donc une évaluation qui nous a permis d'une part de dégager des ratios coût-efficacité pour chacune des modalités thérapeutiques étudiées et d'autre part de mesurer les changements, en cours de traitement, des scores de qualité de vie de ces patientes. Ces résultats nous permettent de porter un jugement sur chacun des traitements étudiés à la lumière de leurs ratios coût-efficacité respectifs et du ratio coût-efficacité différentiel qui en découle alors que les résultats obtenus dans l'évaluation de la qualité de vie fournissent une information complémentaire aux résultats de l'analyse coût-efficacité. On se retrouve alors dans l'impasse habituelle vers laquelle conduisent les études coût-efficacité. Comment interpréter les ratios résultant des analyses coût-efficacité lorsqu'une option est plus efficace et plus coûteuse qu'une autre option concurrente. Ainsi, pour pouvoir décider du traitement qui serait le plus approprié en se basant sur les ratios coût-efficacité estimés, il faudrait définir combien nous sommes prêts à payer pour obtenir un contrôle supplémentaire des vomissements. Ce montant pourrait être établi de façon subjective en considérant l'importance ou la gravité que nous associons à ce problème ou, en se basant, par exemple, sur les montants que nous consentons a payer pour d'autres interventions visant à résoudre des problèmes plus ou moins comparables. On pourrait aussi tenter de définir plus systématiquement qu'elle serait la valeur accordée au contrôle des vomissements. En ce sens, une évaluation de la propension à payer portant sur le contrôle des vomissements aurait

21 pu être envisagée. Les résultats d'une telle évaluation auraient toutefois une portée limitée au contrôle des vomissements. Il nous est par contre apparu opportun de considérer les changements de scores de qualité de vie comme mesure d'efficacité principale et de mesurer la valeur monétaire qui serait accordée à de tels changements. L'impact sur la qualité de vie est une dimension importante de ce problème de santé comme elle l'est aussi pour de nombreux autres problèmes. L'intérêt de travailler directement sur la valorisation monétaire de la qualité de vie plutôt que sur la valorisation du contrôle des vomissements tient aussi dans le fait que les résultats pourraient avoir une portée beaucoup plus étendue. On pourrait en effet envisager faire correspondre des valeurs monétaires aux résultats d'intewentions de santé en considérant les changements de scores de qualité de vie qu'elles induisent en autant que ceux-ci aient été mesurés de façon similaire. Nous proposons donc dans un second temps une étude visant à évaluer si, à partir d'un score de qualité de vie découlant d'un état de santé donné, il est possible de prédire la valeur monétaire accordée a une intervention permettant de passer de cet état de santé à un état de santé ayant un niveau de qualité de vie parfait. Dans cette optique nous avons entrepris d'étudier, auprès d'un échantillon de la population active, la propension à payer correspondant à différents degrés d'amélioration de la qualité de vie. L'analyse de ces données a ensuite porté sur la possibilité d'estimer la valeur monétaire correspondant à des améliorations données de scores de qualité de vie. Ceci dans le but de pouvoir éventuellement juger d'une intervention en transformant en valeur monétaire les améliorations de qualité de vie qui en découlent. L'hypothèse que nous soumettons est qu'il existe une relation directe entre les valeurs

22 monétaires accordées à des interventions qui entraîneraient des changements de scores de qualité de vie et l'importance de ces changements. Nous proposons dans le 2' chapitre une revue de l'état des connaissances qui portera sur trois thèmes principaux. Nous abordons premièrement l'efficacité clinique et l'évaluation économique de l'ondansétron et de ses comparateurs. On retrouve dans la littérature un nombre considérable d'études qui présentent des résultats d'essais cliniques qui ont porté sur l'ondansétron. Nous avons résumé et commenté les résultats de ces essais cliniques. Nous avons par ailleurs porté un regard critique sur les études qui ont évalué l'ondansétron et ses comparateurs dans le cadre d'évaluations économiques. Deuxièmement nous discutons du concept de la qualité de vie, des impacts des vomissements sur celle-ci et des travaux qui ont étudié les relations entre la qualité de vie, l'utilité et la valeur monétaire. Finalement nous discutons du concept de la propension a payer en tant que méthode utilisée pour la valorisation monétaire des interventions de santé en résumant les fondements théoriques qui la sous-tendent et les modalités de sa mise en application et en jetant un regard critique sur les travaux qui ont utilisé cette approche pour évaluer des interventions de santé. La partie empirique de cette thèse comporte deux volets qui correspondent aux deux objectifs principaux; le chapitre trois porte sur l'approche classique de l'estimation de la valeur des interventions. On y présente une évaluation coût-efficacité des antiémétiques utilisés pour le contrôle des vomissements induits par la chimiothérapie et une mesure de leurs effets sur la qualité de vie. Le chapitre quatre porte sur l'évaluation de la valeur monétaire de la qualité de vie. Pour chacun des volets empiriques nous présentons les méthodes et résultats respectifs. On trouvera au

23 chapitre cinq une discussion sur les résultats obtenus, leurs limites et leurs apports aux connaissances actuelles.

24 Chapitre 2 : État des connaissances Nausées et vomissements induits par la chimiotmrapie Les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie représentent un obstacle important dans le traitement du cancer. Les patients suivis en clinique d'oncologie qui reçoivent une chimiothérapie émétisante indiquent que les nausées et vomissements sont leur principale préoccupation lorsqu'on leur administre une chimiothérapie'. On rapporte que de 10 à 15% des patients devant être traités par chimiothérapie refbsent leur traitement a cause des nausées et vomissements2-'. Pour les patients pouvant bénéficier de la chimiothérapie, l'arrêt du traitement peut entraîner la progression de la maladie et résulter en une augmentation significative de la morbidité et de la mortali té4. Les vomissements se définissent par le rejet par la bouche du contenu de l'estomac provoqué par les contractions du diaphragme et des muscles abdominaux. Pour ieur part, les nausées se définissent comme un malaise ressenti de l'estomac jusqu'à la gorge et dont l'expression la plus fréquente est l'envie de vomir. Outre ces deux entités, l'on distingue aussi les "haut-le-cœur" qui sont un effort de vomissement non productif. Ils s'accompagnent de contractions du diaphragme et des muscles abdominaux, mais il n'y a pas de rejet du contenu de l'estomac. Les nausées et Ies vomissements induits par la chimiothérapie résultent d'une interaction complexe entre des neurotransmetteurs et des neurorécepteurs des systèmes nerveux périphérique et centrals? L'action de vomir est coordonnée par le centre émétique situé dans la formation réticulaire latérale du cerveau. Lorsque que le centre émétique est activé, il envoie des influx aux centres salivaire, vasomoteur et

25 respiratoire ainsi qu'aux huitième et dwéme nefi crâniens. Cew-ci par h suite, envoient des influx coordonnant les mouvements des muscles abdominaux, du diaphragme, de l'estomac et de I'œsophage pour expulser le contenu de l'estomac. Une activation indirecte du centre émétique peut se produire par la zone chémoréceptrice réflexogène, les affërents périphériques, les récepteurs de la pression intracrânienne, le cortex ümbique et l'appareil vestibulaire7. Les vomissements induits par la chimiothérapie résulteraient de l'activation de la zone chémoréceptrice réflexogène et des afeérents périphériques8 (figure 1). Fieu re 1 : Phvsiolmie des vom imemea ts i Samdsaon pa npbslquc &a or- -a deininam trsapiau & la dfjpnmg&i. isot- ds op md NK-1) Adapté dc : Conscil conailtatif dc phafmacologic. Le uaiicmeni da mu& la ndiothinpit. mise à jour. diiccmbc p. ci dcs vomizvmenls ousis par la chimiothérapie et Bien que les rehtions entre la libération des neurotransmetteurs, le lien aux sites récepteurs, le blocage des récepteurs et l'activation du centre émétique ne soient pas encore totalement éclaircis, plusieurs neurotransmetteurs ont été identifiés. Cew-ci incluent la dopamine, l'histamine, l'acétylcholine et la sérotonine. Lorsque présents, ces neurotransmetteurs produisent des vomissements. Par ailleurs, le blocage des récepteurs correspondants prévient les vomissements 4*9. De plus, des travaux récents

26 indiquent que les neuroquinines et à la substance P seraient aussi impliqués dans le réflexe émétique Io. Les conséquences des nausées et vomissements sont nombreuses. Elles peuvent être d'ordre physique (fatigue, tension musculaire, lésions esophagiemes, hernie gastrique), métabolique (perte de potassium et de sodium, alcalose) et psychologique (aversion a la nourriture, vomissements d'anticipation)i '. Ils peuvent aussi entraîner des conséquences d'ordre économique (système de soins, patient). Types de nausées et vomissements. On différencie trois types de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie: immédiats, différés et d'anticipation. Les nausées et vomissements immédiats sont les plus fréquents. Ils débutent généralement 1 à 2 heures après l'administration de la chimiothérapie, atteignent un sommet dans les 4 à 10 heures et peuvent persister 12,13 jusqu'à une période de 12 à 24 heures. Le syndrome associé au cyclophosphamide constitue une exception puisqu'il débute généralement dans les 9 à I 8 heures suivant l'administration du cyclophosphamide~4. Les vomissements immédiats sont généralement associés a une fréquence et un degré de sévérité élevés. Les nausées et vomissements différés se produisent dans la période de 1 a 5 jours suivant l'administration de la chimiothérapie et atteignent un sommet dans les 48 a 72 heures. Ils durent généralement plus longtemps, mais sont habituellement moins sévères que les nausées et les vomissements immédiats15. Contrairement à ceux de type immédiat ou différé, les nausées et vomissements d'anticipation ne sont pas associés à un moment spécifique après l'administration de

27 la chimiothérapie. Ils sont plutôt un réflexe conditionné qui se manifeste avant la chimiothérapie ou suite à un déclencheur rappelant l'expérience passée laissant croire qu'une expérience de nausées et vomissements est imminente. Ils sont souvent associés a un mauvais contrôle lors de chimiothérapies antérieures. La chimiothérapie elle-même peut provoquer ce type de réponse, non pas par un stimulus chimique, mais par un facteur psychologique. Ces nausées et vomissements peuvent se produire à tout moment. On rapporte notamment, la vue du centre de traitement ou du personnel soignant comme facteurs déclenchants. Il semble que plus fort est le potentiel émétique et plus faible en est le contrôle, plus grandes sont les chances de développer subséquemment des nausées et des vomissements d'anticipationi8. L'incidence et l'importance des nausées et des vomissements seront plus ou moins grandes selon le type de chimiothérapie administrée. On divise les traitements de chimiothérapie en groupes selon leur potentiel émétique et à chacun de ces groupes est associée une incidence de vomissements, correspondant au pourcentage de patients qui auront des vomissements suite à l'administration de la chimiothérapie sans antiémétique. Différents regroupements ont été proposés. Une classification couramment utilisée divise les agents de chimiothérapie selon qu'ils sont fortement, modérément ou faiblement émétisants (tableau 1).

28 Tableau 1: Potentiel émétique des antinéoplasiques (probabilité de vomissement d'après les critères du groupe d'essais clinique de I'Institut national du cancer du canada)" * Hautement émétique >90 A Actinomycine r Cisplatine > 50mg/m2 Cyclophosphamide > l dmz 8 Cytarabine > 1 g/m2 i Dacarbazine >500mg/m2 Lomustine > 60 mg/m2 8 Méchlorétharnine Streptozocine Modérément émétique 3040% Chplatine >300mg/mz Cisplatine 20 A 50mg/m2 Cyclophospharnide < 1 g/m2 Doxorubicine r Épirubicine Fluorouracil Ifosfamide Méthotrexate Faiblement émétique GOY0 Bléomycine Chlorambucil Cyclophosphamide (oral) Étoposide Hydroxyurée Interféron Melphalan Méthotrexate Tamoxifène Vinblastine Vincristine Les classifications tiennent généralement compte du potentiel émétique des agents lorsqu'ils sont utilisés seuls. Par contre, en réalité, ceux-ci sont très souvent utilisés en association. On décrit alors le potentiel émétique de l'association selon le potentiel émétique de l'agent le plus émétique de l'association. Pour tenir compte de l'effet émétique additif des agents combinés, Hesketh et ~oll.'~ ont récemment proposé un algorithme permettant d'estimer le potentiel émétique d'une combinaison. Ainsi cinq niveaux de potentiel émétisant ont été définis. Le potentiel émétisant de chaque agent lorsqu'ii est utilisé seul correspond à un de ces niveaux (tableau 2). Selon le niveau auquel appartient l'agent, on a établi son influence sur le potentiel émétisant de la combinaison a laquelle il est associé (tableau 3). Ainsi lorsque par exempie on associe un agent de niveau III avec un agent de niveau 1, la combinaison aura un niveau émétogène de III. Par contre l'association de deux agents de niveau III résultera en une combinaison de niveau IV et ainsi de suite (tableau 4).

29 Tableau 2: Potentiel Cmétisant des principaux antin6oplasiquu en monothérapie Niveau 1 (~10%)~ 1 Busulfan Thioguanine (oral) Ch lorambucil (oral 0 Vinblastine Fludarabine VincB'stine Hydroxyurée 0 Vinorelbine Docetaxel Étoposide 0 5-Fluorouracil< 1,00Omg/m2 Paclitaxel Gemcitabine Niveau III (30-60%)* Méthotrexate mg/m2 Mitomycine Cyclophosphamide c150mglmz Idmbicine Cyclophospharnide (oral) Ifosfamide Doxorubicine 20-60rng/m2 Méthotrexate 250-1,000rng/m2 Épimbicine 90mg/m2 Mitoxantrone < 15mg/m2 Hexaméthylmélamine (oral) Niveau IV (60-90%)* Carboplatine Cytarabine > 1 ghn' Carmustine < 250rnglm2 0 Doxorubicine >60mg/m2 Cisplatine <50mg/m2 Méthotrexate > 1 g/m2 Cyclophosphamide 750-1,50Orng/m2 Procarbazine (oral) Niveau V (>90%)* Carmustine >250mg/m2 Cisplatine 7 50mg/m2 Cyclophospharnide > 1,5g/m2 Dacarbazine Méchlordthamine Streptozoçine ' Pourccnwge dc patient qui auront des vomisxmcnts suite A I'adminisiration dc la chirniothérapic, sans antikmttique. Adapté de Hesketh et al, 1998 Tableau 3: Effet d'un agent sur le potentiet émétisant d'une association commenant cet anent CI Niveau émétisant en monothlrapie Ne modifie pas 1 1 II III et IV V I Influence sur le potentiel émétisant de l'association Ajout de 1 seul niveau pour I ou plusieurs agents Ajout de 1 niveau par agent Niveau maximal atteint Adapte de Conseil consultatif de phmrcologic. Lc iraitcmcnt dcs nausccs ct der vomisserncnis causes p u la chimioihkrapic ci ' la radiothérapie, mise A jour. décembrc ~.

30 I Tableau 4: Exemples de niveaux émétisants d'association antinéoplasiqucs Niveau Cméthnt des agents en monothérapie Niveau tmétisant de l'association II + II ou III+I ou II+II+II 111 III + II ou III+lI+II ou III+III I IV III + III + III ou III+IV I v AdapiC dc Hcskcui ct al En général, les agents associés a une plus grande incidence de nausées et de vomissements sont aussi ceux qui causent les plus sévères. On note que des différences dans l'incidence et la sévérité des nausées et vomissements existent d'un patient a l'autre et même d'un cycle de traitement à l'autre chez le même patient ". Certaines caractéristiques du patient peuvent avoir une influence sur l'incidence des vomissements. Certaines études ont indiqué que les nausées et vomissements sont plus facilement contrôlés chez les patients qui ont une histoire de consommation chronique d'alcoo~~~~? Lorsque les nausées et les vomissements ont été mal contrôlés lors de chimiothérapies antérieures, les patients sont plus à risque de résultats insatisfaisants lors de chimiothérapies ~ubsé~uentes*~. Par ailleurs, plusieurs études ont suggéré que le contrôle des nausées et vomissements était plus difficile chez les femmes que chez les hommes25. On retrouve au Tableau 5 une liste de facteurs associés aux nausées et vomissements au cours d'une chimiothérapie.

31 Tableau 5: Facteurs associés aux nausées et aux vomissements au cours d'une chimiothérapie Facteurs liés à la chimiothérapie Potentiel émétisant de l'antinéoplasique Durée de la perfiision Nombre de cycles de chimiothérapie reçus Sudation lors du dernier traitement Bouffées de chaleur lors du dernier traitement Sensations de goûts anormaux lors de l'administration Vertiges et étourdissements après le traitement Gravité des nausées et vomissements après le traitement Nausées et vomissements différés Facteurs psyc hogéniques a Anxiété Susceptibilité au mal des transports Symptômes de détresse sociale, de troubles de l'humeur ou d'adaptation Troubles de perception autonome Autres facteurs Sexe féminin Age < 50 ans Histoire d'alcoolisme (facteur négatif) Tiré dc : Conseil consultatif dc pharmacologie. Lc traiicmcnt des naustes ct des vomisscmcnls causb par la chimiothdnpie et la -adiothcrapic. mise A jour. dtcembrc p. Une étude par ~soba~~ effectuée auprès de 832 patients naïfs a la chimiothérapie recevant une chimiothérapie modérément ou fortement émétique a permis d'identifier six facteurs qui influencent le risque de vomissements induits par Ia chimiothérapie. Ces facteurs comprennent l'obtention d'un faible score, dans les sept jours précédant la chimiothérapie, sur l'échelle fonctionnement social» d'un instrument de mesure de Ia qualité de vie (QLQ-C30), la présence de nausée avant la chimiothérapie, le genre féminin, la non consommation chronique d'aicool, l'émétogénicité de la chimiothérapie et la non administration d'un antiémétique d'entretien. L'analyse de ces facteurs de risque indique que l'incidence des vomissements passe de 20% chez ceux qui n'ont aucun facteur de risque, à 76% chez ceux qui ont quatre de ces six facteurs.

32 Le traitement antiémétique traditionnel est généralement a base de métoclopramide. Le métocloprarnide constitue le seui représentant des benzamides disponible au Canada, alors que I'alizapride est disponible en Europe. Aux doses usuelles, il possède une action périphérique antidopaminergique et anticholinergique. A des doses élevées de 1 3 mgkg, il exerce également une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques de type III (~-HT~)". Disponible depuis plusieurs années, le rnétocloprarnide est distribué par plusieurs fabricants et son prix est peu élevé pour une dose courante. Son utilisation, particulièrement à doses élevées, s'accompagne de plusieurs effets secondaires au niveau du système nerveux central dont des réactions extrapyramidales, de la dystonie aiguë, de I'akathésie et de la dyskinésie tardive. L'incidence de ces effets indésirables est étroitement liée aux doses de métocloprarnide administrées2'. La diphenhydrarnine est parfois utilisée conjointement pour réduire la dystonie aiguë et I'akathisie qu'il peut provoquer. La dexarnéthasone est aussi utilisée pour son activité antiémétique qui semble résulté d'un mécanisme différent de celui des autres antiémétiques. Ses effets secondaires sont relativement faibles. La dexarnéthasone serait particulièrement efficace dans le contrôle des nausées et des vomissements différés2'. Parmi les phénothiazines, le prochlorpérazine et la chlorpromazuie sont parfois utilisés, particulièrement le prochlorpérazine. Certains canabinoïdes, tels que le nabilone et le dronabinol exercerait une activité antiémétique. Le lorazépam, un dérivé benzodiazépine a des propriétés antiémétiques limitées, mais ses effets anxiolytiques seraient bénéfiques29. L'emploi de combinaison d'antiémétiques est favorisé. En effet, compte tenu de la diversité des récepteurs impliqués dans le processus de vomissement, le blocage des

33 récepteurs à plusieurs niveaux différents du processus conduirait à une activité antiémétique augmentée3*. Dans la foulée des recherches sur la sérotonine et dans la tentative d'élucider son rôle dans les nausées et vomissements causés par la chimiothérapie, de nouveaux agents antiémétiques ont été développés. Des antagonistes de la sérotonine sont disponibles depuis le début des années L'ondansétron, le granisétron et le dolasétron sont actuellement commercialisés au Canada. Le tropisétron fait aussi partie de ce groupe, mais n'est pas encore disponible au Canada. L'ondansétron est un carbazole qui exerce un antagonisme sélectif et puissant de la transmission sérotoninergique aux récepteurs de la sérotonine-3 (5-HT3). L'indication principale de I'ondansétron est la maitrise des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie. Plusieurs études ont démontré que I'ondansétron permet une meilleure maîtrise des nausées et des vomissements que les antiémétiques traditionnels et que son emploi est généralement accompagné de moins d'effets indésirables. De plus par son efficacité à contrôler les nausées et les vomissements et par sa faible incidence d'effets indésirables, l'ondansétron produirait un impact favorable sur la qualité de.ie Le coût d'acquisition de l'ondansétron est plus important que celui des antiémétiques traditionnels tels que le métoclopramide ou le prochlorpérazine. Compte tenu de son coût d'acquisition élevé mais de son efficacité supérieure, le Conseil Consultatif de Pharmacologie du Québec l'a placé sur la liste des médicaments d'exception et a restreint son remboursement à l'utilisation pour des patients recevant des chimiothérapies hautement émétiques ou à ceux ne répondant pas adéquatement aux

34 antiémétiques classiques et pour des durées relativement courtes, soit uniquement avant l'administration de la On retrouve au tableau suivant une liste des principaux antiémétiques regroupés selon la classe pharmacologique à laquelle ils appartiennent. Tableau 6: Principaux antiémétiques Classe Méâicamen ts Marques de commerce usuelles Antagoniste des récepteurs 5- HT3 de la sérotonine Antihistaminique Benzamides Dolasétron Granisétron Ondansdtron Diphenhydramine Métoclopram ide Benzodiazépines 1 Lorazépam I 1 Ativan Butyrophenones Canabinoides Corticostéroïdes Phénothiazines 1 1 Dompéridome Dropéridol Dronabinol Nabilone Dexamdthasone Méthy Iprednisolone Ch lorpromazime Prochlorpérazine Anzemet Kytri 1 Zofran Benadry l Maxeran Motilium lnapsine Marino1 Cesamet Décadron Solu-médrol Largacti 1 Stémétil Adapte de : Conscil consultatif dc pharmacologic. Lc traiicmcnt des nausées ct dcs vomissements causds par la chimiothcrapie ct la radiothknpic, mise d jour, dfumbrc ~. 1 Etficacitd clinique des antiem&tiques L'efficacité clinique des antiémétiques est généralement mesurée en considérant le contrôle des nausées et des vomissements résultant de leur utilisation. Dans l'évaluation de l'efficacité des antiémétiques, il est essentiel de considérer le type de chimiothérapie qui est administré. Généralement, on évaluera un antiémétique en fonction d'une chimiothérapie ayant un potentiel émétique donné. Les critères d'efficacité les plus répandus sont ceux proposés par ~ralla~~. Les résultats d'efficacité sont répartis en fonction des quatre niveaux de réponse suivants :

35 Contrôle complet Contrôle majeur Contrôle mineur Échec aucun vomissement 1 à 2 vomissements 3 à 5 vomissements plus de 5 vomissements L'efficacité d'un antiémétique est par ailleurs considérée par rapport au contrôle des vomissements immédiats etlou dierés. L'évaluation du contrôle des vomissements immédiats se fait en comptant pour chaque patient le nombre de vomissements se produisant dans les 24 premières heures suivant l'administration de la chimiothérapie. On présente généralement la proportion de patients se retrouvant à chacun des quatre niveaux de réponse décrits précédemment. Pour le contrôle des vomissements différés, on considère généralement la période des 2 à 5 jours après les 24 premières heures faisant suite à la chimiothérapie. En général, on compte le nombre total des épisodes de vomissements survenus durant toute cette période. Toutefois on procède parfois en considérant, pour chaque patient, le nombre de vomissements qui se sont produits durant la pire journée de cette période. L'évaluation de I'efficacité par rapport au contrôle des nausées est quant à elle beaucoup plus subjective. Elle s'effectue généralement à l'aide d'une échelle visuelle analogue. Efficacité clinique de I'ondans4tron et de ses corn~amteurs. Plusieurs études ont évalué l'eficacité clinique de I'ondansétron. Ces études ont porté sur des contextes d'utilisation très variés, selon le type de cancer, le type de chimiothérapie administrée et les modalités d'utilisation des antiémétiques. Une recherche dans Medline de 1966 a décembre 1998 en utilisant ondansétron comme mot clé et mot de texte et le croisement des références a permis d'identifier 286 articles. La révision des titres et des résumés a permis de sélectionner 130 articles

36 présentant des résultats d'efficacité clinique. II a été impossible de retrouver 10 d'entre eux. Par ailleurs, 12 articles présentaient des résultats déjà publiés dans d'autres articles déjà retenus (références # 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46) et 4 étaient des articles de revue et ne présentaient aucun résultat original (références # 47, 48, 49, 50). Douze articles présentaient des résultats incomplets ou présentés de façon non courante (références # 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62), 6 portaient sur des chimiothérapies administrées en doses fiactionnées (références # 63, 64, 65, 66, 67, 68) et 4 portaient sur des patients réfractaires (références # 69, 70, 71, 72). Les études de ces trois derniers groupes sont décrites à partir de ta page 68. Quatre-vingt-deux études présentaient des résultats d'efficacité clinique, présentés de façon usuelle. Toutes ces études étaient faites chez l'adulte pour des chimiothérapies modérément ou fortement émétiques. Les résultats de chacune de ces études ont été colligés de façon systématique en considérant le devis de l'étude (randomisation et insu), les sujets à 1 ' étude (type de cancer, naïveté, chimiothérapie administrée), l'intervention (antiémétiques administrés et mode d'administration) et les résultats d'efficacité pour le contrôle complet etlou majeur des vomissements immédiats et/ou différés. Par ailleurs, pour assurer une comparabilité des contextes d'utilisation, des sous-groupes distincts ont été établis en tenant compte du degré d'émétogénicité de la chimiothérapie et de l'utilisation concomitante d'un corticostéroïde. Un grand nombre d'études ont été effectuées avec des chimiothérapies fortement émétiques à base de cisplatine. Puisque la dose de cisplatine influence l'émétogénicité, les études avec chimiothérapie fortement émétique ont été catégorisées en celles utilisant une dose moyenne de cisplatine égale ou supérieure à 70mg/m2 et celles utilisant une dose moyenne inférieure à 70mg/m2. La dose de 70mg/m2 a été choisie pour établir la