LES SÉRUMS ANTIVENIMEUX : CRISE ACTUELLE DE LEUR PRODUCTION ET CONSÉQUENCES *M. Goyffon INTRODUCTION : LA DÉCOUVERTE DES SÉRUMS ANTIVENIMEUX

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1 LES SÉRUMS ANTIVENIMEUX : CRISE ACTUELLE DE LEUR PRODUCTION ET CONSÉQUENCES *M. Goyffon *Attaché Honoraire, Muséum national d Histoire naturelle, Paris INTRODUCTION : LA DÉCOUVERTE DES SÉRUMS ANTIVENIMEUX La découverte des sérums antivenimeux (SAV) est française. Elle est due à Césaire Phisalix et Gabriel Bertrand (1894, Muséum national d Histoire naturelle, Paris), ensuite à Albert Calmette (1894, Institut Pasteur, Paris), qui présentèrent leurs résultats le même jour à la Société de Biologie à Paris, le 10 février La communication de Phisalix et Bertrand avait pour titre : Sur la propriété du sang des animaux vaccinés contre le venin de vipère, celle de Calmette, prononcée un peu plus tard : L immunisation artificielle des animaux contre le venin des serpents et la thérapeutique expérimentale des morsures venimeuses. Césaire Phisalix ( ), né à Mouthier Haute Pierre (Doubs) était issu d une modeste famille de vignerons de la vallée de la Loue. Il s engagea dans une carrière de médecin militaire au terme d une année passée à l Ecole d application du Val-de-Grâce, à Paris (1877). Après quelques affectations en France, il fut envoyé en Tunisie, au tout début de la guerre de conquête française (1881), où il contracta une affection intestinale chronique qui devait abréger ses jours. Il fut rapatrié sanitaire au bout de quelques mois de campagne, et resta alors constamment affecté en France, ce qui lui permit de préparer et de soutenir une thèse de doctorat ès sciences (Paris, 1885). Placé en situation de non-activité en 1884, il obtint sa mise à la retraite en Il occupa alors différents postes à l Université de Besançon, puis il fut accueilli au Muséum national d Histoire naturelle, en 1888, par Chauveau ( ), directeur du laboratoire de Pathologie générale (Brygoo, 1985). Chauveau, ancien directeur de l Ecole vétérinaire de Lyon, était une illustre personnalité scientifique de l époque qui avait connaissance des travaux scientifiques de Phisalix. Celui-ci, d abord aide-naturaliste puis assistant, devint professeur à titre personnel en 1897, titre qu il conservera jusqu à sa mort. Il fut rapidement rejoint dans ses activités par Gabriel Bertrand ( ), pharmacien-chimiste, préparateur au laboratoire de chimie organique du Muséum national d Histoire naturelle (MNHN) depuis l année 1890, et qui plus tard ira en 1900 travailler à l Institut 1

2 Pasteur de Paris où il accomplira une brillante carrière de biochimiste ( Cupillard et Videlier, 2006 ; Cupillard, 2007). L influence de Chauveau sera déterminante, de l aveu même de C. Phisalix (Brygoo, 1985). La découverte de la sérothérapie anti-tétanique et anti-diphtérique par Behring et Kitasato en 1890 avait convaincu Chauveau de la similitude des toxines de venins et des toxines microbiennes. Il demanda donc à C. Phisalix puis à C. Phisalix et G. Bertrand venu le rejoindre, de préparer un sérum antivenimeux analogue aux sérums anti-infectieux. Il leur fallut à peine trois ans pour toucher au but, même s ils coiffèrent de peu Calmette qui, semble-t-il, avait tenu le même raisonnement que Chauveau. Les protocoles d immunisation de Phisalix et Bertrand d une part, de Calmette d autre part, étaient différents. Celui de Phisalix est d une grande simplicité : le venin de vipère, Vipera aspis le plus souvent ou parfois V. berus, atténué par un bref chauffage à 75 C, est injecté une seule fois à des cobayes. Phisalix et Bertrand constatent alors que deux jours plus tard, délai minimal d attente, le sérum de l animal qui a reçu l injection de venin atténué possède une activité neutralisante et protectrice vis-à-vis du venin de vipère natif. Leur article princeps se termine avec l espoir que les modifications observées chez l animal vacciné seront suffisamment intenses pour que son sérum puisse être utilisé comme agent curatif (Bochner et Goyffon, 2007). Calmette, dans le titre de son article, met l accent sur l immunisation artificielle et fait valoir qu elle demande un délai minimal de trois semaines et une répétition des injections, quelle que soit la méthode choisie. Sur ce point, Calmette avait raison, et le protocole de vaccination des chevaux destinés à fournir le sérum antivenimeux reste de nos jours proche de celui qu avait défini Calmette. On pense aujourd hui que le protocole de Phisalix et Bertrand induit l apparition précoce et peu durable d un type particulier d anticorps neutralisants. Phisalix et Bertrand se rangèrent d'ailleurs très vite au protocole de Calmette, qui de son côté avait connu beaucoup de difficultés pour neutraliser les venins thermostables des cobras vietnamiens avec lesquels il travaillait. Au terme de nombreux essais, Calmette parvint à atténuer la toxicité de ces venins par un sel d or ou un hypochlorite : pendant quelque temps Calmette pensa même que l hypochlorite était aussi actif que son SAV pour traiter les sujets envenimés. Même s il s en est fallu de peu puisque chacun des chercheurs a présenté le résultat de ses travaux le même jour, Phisalix et Bertrand sont bien les premiers. Les contemporains ne s y sont pas trompés puisque la même année l Académie des sciences leur décerne le prix Bréant. Quatre ans plus tard, en 1898, Phisalix seul recevra de l Académie des Sciences le prix Monthyon pour la 2

3 découverte du SAV et l ensemble de son œuvre scientifique. Cependant, seul le nom de Calmette est généralement cité dans la découverte des SAV, en France comme à l étranger. Quelles peuvent être les raisons de cette erreur? Initialement, Calmette lui-même, contestant la découverte de Phisalix et Bertrand, fit durer inutilement une querelle de priorité. L essentiel n est pas là. Comme le remarque Brygoo (1985) : alors que Phisalix et Bertrand étaient tout aussi convaincus que Calmette de l importance de leur découverte [ ] seul ce dernier sut mettre en œuvre les moyens pour la faire connaître. Phisalix était handicapé depuis son séjour en Tunisie (1881) par une affection intestinale chronique qui hâtera sa fin : à partir de 1895, il semble avoir cessé toute participation à des congrès se tenant hors de France. Calmette au contraire, très dynamique, se déplaça en Grande-Bretagne, en Allemagne, publia ses résultats en anglais et en allemand et fit connaître rapidement ses travaux. Actuellement presque seul (avec certains pays d Amérique latine), l Institut Butantan de Sao Paulo (Brésil), créé en 1901 continua (et continue) à rappeler à juste titre l antériorité de Phisalix et Bertrand. Dans presque tous les autres pays, y compris en France, Calmette est considéré comme l inventeur des sérums antivenimeux. Il est vrai qu il fut le premier à produire en 1896 un sérum anti-ophidien à usage médical. Pourtant, à l opposé de Phisalix et surtout de Vital Brazil qui démontrera la spécificité des SAV (Bochner, 2009), Calmette pensait à tort que son sérum antivenimeux était efficace contre toutes les morsures de serpents venimeux. La découverte des sérums antivenimeux (SAV) survenait trois ans après celle des sérums antitétanique et antidiphtérique immédiatement utilisés en thérapeutique médicale dans le traitement de ces toxi-infections (tétanos et diphtérie) avec une remarquable efficacité. Chauveau, convaincu de la parenté chimique des toxines bactériennes et des toxines des venins, n avait eu que très partiellement raison mais raison sur un point essentiel : dans les deux cas, il s agit de toxines de nature protéique à partir desquelles il est possible d obtenir des anticorps neutralisants spécifiques, qui permettent donc de vacciner un animal moyennant une atténuation préalable de la toxine. Venant peu après la découverte de la sérothérapie anti-infectieuse, la découverte de la sérothérapie antivenimeuse, et tout spécialement la sérothérapie anti-ophidienne eut un retentissement considérable. A la suite de la découverte française, les instituts préparant des sérums antivenimeux fleurirent dans le monde, et pas seulement dans les pays tropicaux. En France même, sous l'impulsion de Calmette, l'institut Pasteur de Paris fabriqua des sérums antivenimeux : Calmette, en 1896, fut même le premier à préparer un SAV d'usage médical. Il alla en Grande-Bretagne puis en Allemagne faire connaître ses résultats. A Londres notamment, l'accueil fut enthousiaste. Puis 3

4 naquirent coup sur coup l Institut de Philadelphie (1899) et l'institut Butantan, à Sao Paulo, Brésil, en 1901 qui préparèrent à leur tour des SAV. Suivirent encore les naissances des Instituts de Johannesbourg, Afrique du Sud (1903), de Mumbai, Inde (1904), de l Institut Pasteur de l Inde à Kasauli (1904), de Sydney, Australie (1906), de Tokio, Japon (1907), parmi d autres. A l'heure actuelle quelle est l'importance des envenimations dans le monde en matière de santé publique? Et la sérothérapie est-elle encore réellement indispensable? Ces deux questions méritent une réponse, avant même d'analyser les causes et les conséquences de la pénurie de SAV qu'éclaire pour une bonne part l'évolution historique des sérothérapies. LES ENVENIMATIONS PAR MORSURES DE SERPENTS DANS LE MONDE ÉPIDÉMIOLOGIE L'évaluation de la capacité de nuisance des animaux venimeux pour l homme dépend en premier lieu du critère retenu. Si le critère principal est la fréquence des accidents d envenimation indépendamment de leur gravité, le groupe le plus nuisible pour l homme est celui des insectes. Si le critère majeur est la létalité (nombre de décès rapporté au nombre d envenimations), les serpents sont de loin les animaux les plus dangereux pour l homme puisqu ils sont responsables de plus des trois quarts des décès consécutifs aux envenimations. Les scorpions, responsables de 10 à 15 % des décès par envenimation, sont nettement moins importants. Le reste de la faune venimeuse et notamment la faune marine, riche de nombreuses espèces venimeuses appartenant à des embranchements variés, compte très peu en comparaison des serpents (fig. 1). Emplacement figure 1 C'est la raison pour laquelle l'essentiel de la production de SAV est consacré aux SAV antiophidiens, une petite part aux SAV antiscorpioniques, et très peu, voire pas du tout, au reste de la faune venimeuse. Aussi seules seront prises en compte dans cette étude les productions de SAV anti-ophidiens dans le traitement des envenimations par morsures de serpents et les conséquences de leur pénurie. Le tableau I détaille à l échelle du globe le nombre de morts annuels consécutifs aux morsures de serpents venimeux. La létalité est de l ordre de 3 % des envenimations. Ces valeurs sont tirées d enquêtes médicales auprès des formations de santé, rétrospectives ou plus rarement prospectives. Un biais inévitable en ressort : la plupart d entre elles s'appuyant sur des relevés hospitaliers, 4

5 nombre de patients échappent à toute statistique parce que les victimes de morsures de serpents ne rejoignent pas ou ne peuvent pas rejoindre une formation de santé. Ce biais peut être en partie atténué par des enquêtes dites enquêtes de ménage (house surveys) qui fournissent des données fiables. Menées par des équipes comprenant au minimum un médecin, un infirmier et un ethnologue, leurs résultats qui ont pu être validés permettent en effet d évaluer les victimes ayant échappé au circuit hospitalier, mais aussi de connaître les suites d une envenimation (séquelles ou guérison, décès). En pratique, on estime que le total des décès par envenimation ophidienne est sous-estimé, ce qui est hautement vraisemblable, sans toutefois que le degré de sous-estimation ait pu être déterminé. On remarquera que le tableau I ne prend en compte ni les complications parfois mortelles notamment les complications infectieuses, ni les séquelles invalidantes. Cependant, ces chiffres sont suffisamment importants pour que l OMS ait classé récemment, en 2008, les envenimations dans la liste des premières priorités en matière de santé publique, liste dont les envenimations avaient disparu en 1983 à l'occasion du développement planétaire du SIDA. Tableau I La figure 2 indique l incidence des morsures de serpents venimeux à l échelle du globe. Sans surprise, on notera que l incidence est élevée là où les densités des populations humaines et celles des serpents venimeux sont élevées. Le plus souvent, les morsures de serpents ne sont pas aléatoires. Les occasions de rencontre homme-serpent sont volontiers liées à une activité professionnelle, agricole en général ou pastorale, incluant les activités de récolte du bois et la chasse ou parfois la pêche. Ainsi peut-on comprendre que la majorité des victimes soit constituée d adultes jeunes, hommes plutôt que femmes, et que celles-ci et les enfants soient en pratique moins exposés au risque. La sévérité des envenimations, leur évolution, leur pronostic dépendent de la quantité de venin injecté et de sa toxicité (estimée par la dose létale 50 % ou DL 50 chez la souris), mais aussi du sujet (âge, corpulence, tares organiques pré-existantes) et de la rapidité de la prise en charge médicale. D une façon générale, le risque est inversement proportionnel à l âge du sujet, mais tend à réaugmenter chez les sujets âgés (courbe en U), un constat qui vaut pour toutes les envenimations. Par leur gravité fréquente, en raison aussi des difficultés parfois insurmontables de leur prise en charge médicale et de leur traitement, les envenimations par morsures de serpents en zone intertropicale constituent un réel problème de santé publique trop souvent ignoré ou négligé. Le faible retentissement en France de cette situation préoccupante en Afrique francophone 5

6 subsaharienne en particulier, mais aussi dans une grande partie du continent africain, en Asie du sud-est et en bien des régions de l Amérique latine n a pas manqué d être souligné dans un certain nombre de publications (Chippaux, 2002a, 2002b ; Goyffon et al, 2008). emplacement figure 2 LES SERPENTS VENIMEUX Au sein des reptiles, les serpents appartiennent au sous-ordre des squamates qui réunit avec les serpents les lézards et les amphisbènes. Les serpents comptent environ 2500 espèces dont 20 % sont venimeuses au sens classique du terme c est à dire munies d une glande à venin et de crochets venimeux canaliculés ou rainurés en relation anatomique directe avec la glande à venin (Goyffon et Heurtault, 1995 ; Mebs, 2006). Trois principaux types d appareils venimeux sont décrits (fig. 3), dont les deux premiers possèdent des crochets en position frontale : - un appareil de type solénoglyphe : les crochets venimeux, longs le plus souvent (jusqu à 5 cm), mobiles, sont fixés sur un petit maxillaire mobile. Ils permettent une injection profonde du venin, parfois même dans les masses musculaires. Les Vipéridés (vipérinés et crotalinés) et les Atractaspididés font partie de cette catégorie. Les crochets venimeux des Vipéridés, insérés sur un maxillaire très court et mobile, se replient le long du palais chez l animal à gueule fermée, en position de repos, et se déploient à l ouverture de la gueule. La vipère se projette sur sa victime gueule ouverte et plante ses cochets souvent profondément, piquant plutôt qu elle ne mord. Souvent, elle se retire à courte distance aussitôt après qu elle a mordu d un geste très rapide, se mettant ainsi à l abri d une réaction violente de la victime. Elle revient ensuite sur une proie devenue inerte et facile à ingurgiter. La rapidité de la morsure ne donne à la vipère que peu de temps pour inoculer son venin. De ce fait, une petite fraction seulement du contenu de la glande à venin passe dans le corps de la victime, alors même que les glandes venimeuses des Vipéridés sont de grande taille. Les crochets venimeux les plus longs et les glandes à venin les plus volumineuses se trouvent chez les grosses vipères africaines du genre Bitis. Les Vipéridés sont absents de l Australie. A cette exception près, ils se rencontrent partout ailleurs dans le monde et jusque dans des zones froides. La petite vipère européenne et sibérienne Vipera berus (vipère péliade) vit jusqu au cercle polaire. Le genre Atractaspis, de la famille des Atractaspididés, possède aussi un appareil inoculateur de type solénoglyphe, différent cependant de celui des Vipéridés (Ducancel et Goyffon, 2008). Les 6

7 espèces de ce genre vivant en Afrique et au Proche-Orient présentent un certain nombre de particularités anatomiques liées à leur mode de vie fouisseur. De petite taille (90 cm au maximum), elles ont des crochets venimeux fins et longs qui se logent dans un repli jugal. L animal est incapable de mordre et de planter simultanément ses deux crochets venimeux dans sa proie. Un seul crochet se dégage lorsque le serpent tourne la tête d un côté ou de l autre. Ainsi, dans un terrier au contact du serpent, la proie va-t-elle se piquer elle-même sur le crochet dégagé de sa loge et recevoir du venin. L homme doit éviter d empoigner le serpent par le cou (prise dite de sécurité pour toute autre espèce de serpent), car il se fera piquer la main lorsque le serpent tournera la tête et dégagera son crochet venimeux. Or avec les espèces d'atractaspis les plus grandes, la quantité de venin inoculée peut être suffisante pour entraîner un décès en très peu de temps, en moins d une heure exceptionnellement. - un appareil de type protéroglyphe : les crochets de petite taille (quelques mm) sont implantés à l avant d un maxillaire étroit et fixe. Ces crochets caractérisent la famille des élapidés : najas (Afrique, Asie), bongares (Asie), mambas (Afrique), micrures ou serpents-corail (Amérique), et celle des hydrophidés (serpents marins) parfois rattachée aux élapidés. Les élapidés sont présents dans toute la ceinture intertropicale du globe. Ils sont les seuls serpents venimeux présents en Australie. Les serpents marins sont typiques de l océan Indo-Pacifique. Les najas (ou cobras) maintiennent volontiers leur morsure de sorte qu'une fraction importante du contenu de la glande à venin (la moitié ou davantage) peut être injectée à la victime. Comme leurs glandes à venin sont petites, la quantité injectée ne diffère pas beaucoup de la quantité injectée par un vipéridé. Les serpents cracheurs des élapidés (Naja nigricollis, Hæmachatus hemachatus) possèdent des crochets à orifice subterminal qui leur permet de projeter le venin à distance (2 m ou plus) avec force et précision. Il est utile de se protéger les yeux par une paire de lunettes pour éviter tout contact avec le venin, toujours très douloureux. - un appareil de type opisthoglyphe : ce type d appareil inoculateur s observe de façon aléatoire chez un certain nombre de genres de la superfamille des colubroïdés, ancienne famille des colubridés sensu lato maintenant démembrée en de nombreuses familles. Les crochets venimeux, souvent assez longs, sont implantés à l arrière du palais et dirigés vers l arrière. Ils fonctionnent à la manière d une crémaillère empêchant la régurgitation de la proie. Ces serpents sont souvent considérés comme inoffensifs parce qu ils paraissent incapables de planter leurs crochets venimeux lorsqu ils mordent. Cependant, certaines espèces possèdent un venin puissant et il arrive aussi que les crochets soient implantés en position peu reculée. Dans un tel cas, les morsures venimeuses 7

8 peuvent être dangereuses (Goyffon et Ineich, 2008). Quelques rares accidents mortels ont été signalés : pour Trape et Mané (2006), les morsures venimeuses de ces serpents surviennent toujours lors d une manipulation ou d'une capture, et sont typiquement des "morsures illégitimes" selon la terminologie des auteurs anglophones. Les espèces dangereuses pour l homme ne sont pas encore toutes recensées. Il arrive que le mode de vie caché ou discret d une espèce rende rare un contact direct homme-serpent, notamment pour des espèces venimeuses arboricoles de petite taille. La rareté des morsures ne donne pas une idée exacte du risque réel qui peut être reconnu dans diverses circonstances, soit à l'occasion d'une étude d un venin encore très peu étudié, soit le plus souvent par l observation de quelques morsures graves chez des éleveurs imprudents ou ignorant le danger réel de l espèce puisqu on ne dispose pasou très peu de données permettant une mise en garde. C est ainsi (Warrell, 2008a) que le danger des espèces africaines du genre Atheris et surtout des genres voisins Proatheris et Montatheris a été tout récemment signalé en raison des suites difficiles (nécessité d une transplantation rénale) qu ont connues certains éleveurs malchanceux. En outre, en raison de la rareté de leurs morsures, aucun SAV n'est fabriqué ni même n'a jamais été fabriqué pour pouvoir s en protéger. Les travaux récents ont profondément modifié la vision classique des serpents venimeux. Il apparaît désormais que presque tous les serpents possèdent une glande venimeuse, et pas seulement les 20% de serpents venimeux classiques. En particulier, la glande de Duvernoy présente chez environ 90% des colubridés sensu lato est maintenant considérée comme une glande venimeuse à la suite des travaux de Fry et al. (2008). Sont également considérés comme venimeux les varans, et d autres familles de squamates classés maintenant dans un clade (ensemble commun des descendants d un même ancêtre hypothétique), celui des Toxicofera (Vidal et Hedges, 2005 ; Fry et al., 2006). Précisons d emblée que le qualificatif de venimeux ne signifie pas "dangereux (Vidal, 2010). Cependant les morsures de serpents considérés comme non venimeux, car dépourvus de crochets venimeux mais non d une denture toujours présente ni d une glande équivalente à une glande venimeuse (glande de Duvernoy) ne sont que très exceptionnellement suivies d une envenimation (Ineich et al., 2006 ; Fry et al., 2008). On ne peut pas et on ne doit pas médicalement les prendre en compte de la même manière que les serpents venimeux vrais (vipéridés, atractaspididés, élapidés). En conclusion, il sera bon de retenir que toute manipulation d un serpent à mains nues expose potentiellement à une morsure venimeuse et qu il faut être prudent face à tout serpent même considéré comme inoffensif, ce qui va de soi pour une très large majorité de personnes! 8

9 LES VENINS DE SERPENTS La grande majorité des composés toxiques contenus dans les venins de serpents est de nature protéique (Goyffon et Chippaux, 2011) : ainsi ces toxines se prêtent-elles théoriquement bien à la préparation d'anticorps dont une fraction sera apte à neutraliser leurs effets. Le fait que la glande à venin soit à l origine dérivée d une glande salivaire annexe du tube digestif permet de comprendre la richesse des venins de serpents en enzymes notamment protéolytiques qui effectueront une véritable pré-digestion (Chippaux, 2002a). En fait, la structure et la fonction de nombreux composants du venin restent inconnues ou mal connues. La classification des toxines est délicate, certaines d entre elles étant multifonctionnelles. Schématiquement, les venins d élapidés (protéroglyphes) sont à dominante neurotoxique, ceux de vipéridés à dominante hémotoxiques et vasculotoxiques. Les envenimations elles-mêmes présentent des tableaux très divers à l image de la complexité de la composition des venins et des effets des toxines dont les quantités en valeur absolue comme en valeur relative peuvent varier sous l effet de facteurs endogènes (Chippaux et al., 1991) ou exogènes (Daltry et al., 1996). On peut avec Ménez (1995) distinguer trois grands groupes de toxines : a) toxines du système neuromusculaire : elles sont présentes avant tout dans les venins d élapidés, mais certaines d entre elles se trouvent dans les venins de vipéridés. Elles sont classées en diverses catégories : neurotoxines curarisantes (alpha-neurotoxines) : elles sont réellement caractéristiques des venins de cobra. Leur masse molaire est faible, de l ordre de 7 kda. Leur mode d action, leur effet paralysant (paralysie flasque) sont analogues à ceux des curares dont elles sont structurellement très différentes : elles se fixent sur les récepteurs post-synaptiques de la jonction neuromusculaire, empêchant la transmission de l influx nerveux. Les inhibiteurs de cholinestérase (ou anticholinestérasiques), exercent indirectement un effet antagoniste (décurarisation) sur les effets paralysants des alpha-toxines : leur utilisation a parfois été recommandée dans le traitement des morsures de cobra (Meier et White, 1995 ; Mebs, 2006), neurotoxines paralysantes non-curarisantes (bêta-neurotoxines) : elles entraînent aussi une paralysie flasque, mais celle-ci est liée à mécanisme présynaptique encore mal connu, insensible aux effets antagonistes indirects des anticholinestérasiques. Ces neurotoxines appartiennent à la superfamille des phospholipases A2 (ou PLA2), 9

10 myotoxines : leur activité protéasique s'exerce sélectivement sur les muscles squelettiques. La myotoxine contenue dans les fibres musculaire est libérée et va colorer les urines en rouge. Certaines myotoxines sont aussi des PLA2. La myolyse (destruction des fibres musculaires), toujours douloureuse, peut être à l'origine d'une hyperkaliémie dangereuse pour le muscle cardiaque, cytotoxines nécrosantes : elles sont responsables de nécroses cutanées locales souvent observées après une morsure de serpent venimeux, et peu sensibles au sérum antivenimeux. Chez les élapidés, elles sont en outre cardiotoxiques. b) toxines agissant sur la coagulation sanguine (hémotoxines) : Elles n agissent pas seulement sur la coagulation sanguine, mais parfois aussi sur la perméabilité des vaisseaux capillaires. Elles sont caractéristiques des venins de vipéridés. La plupart d'entre elles sont des protéases spécifiques agissant sur les étapes successives de la coagulation. Le résultat final de leurs actions complexes est une coagulopathie de consommation, c est à dire une destruction excessive des protéines intervenant dans la formation d un caillot, et en conséquence une incoagulabilité sanguine majeure contre laquelle la sérothérapie constitue le seul traitement efficace. les protéases sont des enzymes hydrolysant des protéines. Elles peuvent directement "digérer" et activer les protéines intervenant dans la cascade de la coagulation qui aboutit normalement à la formation d'un caillot. Mais cette "digestion" (protéolyse) peut avoir pour effet de reproduire plus ou moins bien l'action des enzymes physiologiques activant la coagulation. Selon le point d'impact des protéases, on parle d activité procoagulante ou anticoagulante, mais le résultat global aboutit le plus souvent à une incoagulabilité sanguine majeure par consommation rapide de tous les facteurs protéiques de la coagulation. Cette action est si intense que l'organisme n'arrive pas à synthétiser assez rapidement la quantité de protéines participant à la formation du caillot et à rétablir une capacité de coagulation normale du sang. Parfois, en fonction de la nature du venin, les résultats sont sensiblement différents. Les micro-caillots qui se forment sont de nature imparfaite et, véhiculés dans la circulation sanguine, vont obstruer les capillaires de certains viscères, notamment dans les poumons (insuffisance respiratoire transitoire mais parfois importante) et les reins (insuffisance rénale grave et définitive conduisant souvent dans un deuxième temps à une transplantation rénale). Beaucoup plus rarement, de gros caillots se forment et obstruent de gros vaisseaux, veines ou artères, avec les conséquences les plus graves lorsqu il s agit de vaisseaux cérébraux ou cardio-pulmonaires : les envenimations par morsures du crotalidé de Martinique 10

11 Bothrops lanceolatus ont pour caractéristique peu courante d entraîner la formation de caillots volumineux qui donnent lieu à des complications thrombotiques très graves avec de lourdes séquelles possibles (Malbranque et al., 2008). les hémorragines sont des métalloprotéases qui altèrent le revêtement intérieur des vaisseaux capillaires et modifient leur perméabilité. Ces enzymes sont responsables d œdèmes, mais aussi d hémorragies en nappe d apparence spontanée si le sang est devenu incoagulable. les phospholipases A2 (PLA2) : par définition, les phospholipases hydrolysent les phospholipides libres ou membranaires en acides gras et lysophospholipides aux propriétés hémolytiques (c'est-àdire détruisant les globules rouges), mais elles interagissent en outre avec d'autres cibles protéiques (Chippaux, 2002a ; Faure et Goyffon, 2010). Les effets des enzymes de cette superfamille sont en effet très variés. On a vu (cf supra) que certaines d'entre elles sont neurotoxiques ou myotoxiques, mais d'autres PLA2 peuvent perturber l hémostase à la phase initiale de la coagulation sanguine (le clou plaquettaire), ou encore avoir des effets inflammatoires. Les PLA2 des venins sont parfois constituées d une seule chaîne protéique de masse molaire réduite (environ 15 kda). Elles sont plus souvent constituées de deux ou plusieurs chaînes et sont alors plus volumineuses. les petites molécules vaso-actives ne sont pas des protéines, mais des molécules de faible masse molaire constituées de courtes chaînes d'amino-acides ou dérivées d'amino-acides ("amines biogènes"). Elles agissent souvent sur le diamètre des capillaires et exercent le plus souvent une action hypotensive marquée en augmentant leur calibre et en réduisant leur tonicité (bradykinine). C'est à partir de l'étude des propriétés du venin d'un crotaliné local que des équipes brésiliennes sont parvenues à mettre au point la fabrication d'une famille d'hypotenseurs, actuellement la famille de médicaments la plus vendue au monde (inhibiteurs d'enzyme de conversion ou IEC). c) toxines spécifiques d activité ciblée : certaines toxines aux effets particuliers ne sont présentes que dans le venin d une ou de quelques espèces du même genre. Les sarafotoxines des venins d Atractaspis sp. en sont le meilleur exemple. Leur structure est analogue à celle des endothélines, médiateurs physiologiques vaso-constricteurs de l endothélium des capillaires. Les sarafotoxines ont elles aussi une puissante action vaso-constrictrice à tropisme cardiaque, et peuvent entraîner une mort rapide par ischémie myocardique (Ducancel et Goyffon, 2008). On peut encore citer les dendrotoxines des venins de mambas, serpents africains, qui facilitent la libération de l acétylcholine au niveau des synapses, et les fasciculines des mêmes venins qui bloquent l acétylcholinestérase et par conséquent l hydrolyse de ce neurotransmetteur : c est un bel exemple de synergie des effets de deux toxines d un même venin. 11

12 TOXICITÉ DES VENINS DE SERPENTS La toxicité des venins est généralement évaluée par la mesure de leur DL50 (= Dose Létale 50%) chez la souris, c est à dire la détermination de la dose qui tue la moitié de l effectif testé. C est donc l effet mortel du venin qui est évalué. Dans des conditions expérimentales standardisées, les résultats sont reproductibles et fiables. Toutefois, ils ne sont pas toujours aisément transposables à l homme, soit que l animal soit particulièrement sensible à tel ou tel type de venin, soit que l homme soit particulièrement sensible au venin, beaucoup plus que les animaux d expérimentation (cas exceptionnel). Il peut arriver aussi que certaines populations d animaux venimeux produisent en grande quantité une toxine particulièrement puissante soit chez l animal testé, soit au contraire chez l homme alors plus sensible que les espèces animales testées : ce dernier cas est rare chez les serpents, non exceptionnel chez d autres espèces venimeuses (scorpions, araignées). Chez les serpents venimeux dangereux, la DL 50 évaluée sur la souris est généralement comprise entre 0,2 mg/kg pour les espèces les plus dangereuses (serpents venimeux australiens) et 2 mg/kg, et il existe bien un parallélisme entre les résultats expérimentaux et les observations cliniques. La composition des venins et leur toxicité dépendent avant tout de l espèce en cause, mais il existe bien d autres facteurs de variation spécifiques ou individuels (Chippaux et al., 1991) : l âge de l animal (le venin des jeunes sujets est plus toxique que celui des adultes ce qui peut être considéré comme une forme d adaptation à la capture des proies), les populations, l adaptation parfois de la composition du venin aux proies le plus souvent consommées qui conduit le serpent à produire davantage les toxines auxquelles elles sont sensibles (variation adaptative, Daltry et al., 1996). L existence de variations intrinsèques de la composition des venins est un facteur particulièrement gênant dans la préparation des SAV. Il semblerait en effet que les processus évolutifs de la composition des venins soient rapides et observables à l échelle humaine. Telle pourrait être la conclusion des observations de Thomas et al. (2006) qui ont constaté en Martinique la baisse d efficacité clinique du SAV spécifique du venin de l espèce venimeuse locale, Bothrops lanceolatus. Ce SAV est préparé à l aide d un stock de venins lyophilisés résultant d un mélange du venin de plusieurs serpents. L une des hypothèses émises pour expliquer la perte d efficacité apparente du SAV, celle d une évolution rapide de la composition des venins, a été retenue en premier lieu par l équipe soignante avec comme conséquence, si cette hypothèse est vérifiée, le renouvellement du stock de venins utilisés pour la préparation du SAV spécifique. 12

13 EFFETS DES VENINS DE SERPENTS ENVENIMATIONS La grande diversité des effets des venins de serpents reflète celle de la diversité de leur composition (Ménez, 2002). Ces effets sont dépendants de la quantité de venin injectée, des réactions individuelles des victimes (Mion et al., 2010), et aussi de la variabilité qualitative et quantitative des composants toxiques (Chippaux, 1991 ; Daltry et al., 1996). Il est habituel de distinguer les envenimations cobraïques à dominante neurotoxique (Larréché et al., 2008a) des "envenimations vipérines", à dominante vasculo- et hémotoxiques (Mion et Goyffon, 2000 ; Chippaux, 2008a ; Larréché et al., 2008b). Injectés dans un organisme, les venins de serpents atteignent en quelques heures leur concentration maximale dans le sang circulant (Audebert et al., 1994), ce qui explique l apparition relativement rapide des premiers signes cliniques (Choumet, 2010). Des concentrations sanguines élevées de venin vont persister de quelques heures à deux ou trois jours puis diminuer ensuite progressivement. L'envenimation cobraïque est dite "dose-dépendante" : la précocité et l'intensité des signes sont directement proportionnelles à la quantité de venin injectée. Les morsures sont peu douloureuses, l'œdème reste local. Les premiers signes sont l'apparition rapide, en un délai de 30 min à 2 heures, d'une paralysie flasque qui débute par les des muscles de la face : chute des paupières (ptosis), effacement des rides du visage (visage lisse), troubles de l'élocution (dysphonie) et de la déglutition (dysphagie). Cette paralysie flasque s'étend aux autres groupes musculaires : musculature des membres, puis de l'abdomen, et enfin du thorax. La mort peut survenir en quelques heures par paralysie respiratoire, lorsque le diaphragme est atteint. Le malade reste conscient tout au long du développement de la paralysie (Chippaux, 2008b). On estime qu'il n'y a plus de risque vital passé vingt-quatre heures, sauf éventuelle complication infectieuse, pulmonaire en particulier : pendant la phase de paralysie extensive, il importe de maintenir une ventilation assistée mécanique ou manuelle. Cependant, une morsure de Naja sp. peut être mortelle en une heure ou moins : on admet dans ces cas très rares que l'inoculation du venin et sa diffusion se sont produites par voie intraveineuse. Une sérothérapie d'urgence est alors impérative. Certaines morsures de Naja peuvent s accompagner de nécroses cutanées locales peu sensibles à la sérothérapie. L'évolution du syndrome vipérin est plus complexe (Larréché et al., 2008b). On parle d envenimation chrono-dépendante, non que le facteur quantitatif soit négligeable, mais parce que les effets majeurs du venin sur la coagulation vont s aggraver peu à peu et atteindre leur 13

14 maximum au bout de vingt-quatre heures ou parfois davantage. La réaction locale ou loco-régionale est alors intense : douleur vive, œdème extensif gagnant parfois tout le corps, pouvant être à l origine d'une chute tensionnelle voire d'un état de choc. L'œdème s accompagne fréquemment d'hémorragies sous-cutanées, hématomes ou petites taches purpuriques, ou encore d'une réaction inflammatoire douloureuse, parfois sur le trajet de vaisseaux lymphatiques avec alors apparition d adénopathies satellites. Le risque principal est celui d'une incoagulabilité sanguine complète due à une "coagulopathie de consommation", les principaux agents protéiques de la coagulation normale étant détruits ("consommés") par une protéolyse, véritable digestion ciblée des facteurs de la coagulation par les protéases du venin. Lorsque le revêtement intérieur des vaisseaux capillaires est touché, peuvent alors se produire des hémorragies en nappe responsables d'une grande partie des décès par morsure de vipéridés. Seule la sérothérapie peut stopper la coagulopathie de consommation : les transfusions sont inefficaces car le sang injecté devient lui-même incoagulable sous l'effet du venin (Mion et Goyffon, 2000). Les venins de vipéridés qui contiennent des hémorragines et des myotoxines vont détruire les muscles dits squelettiques et laisser de graves séquelles musculaires invalidantes, les muscles digérés ne pouvant plus se reconstituer. Les venins de vipéridés ont généralement une action cutanée nécrosante. Actuellement, sauf en Australie pour certaines espèces dangereuses de ce continent, il n'existe pas de technique courante de dosage de la quantité de venin présente dans le sang ou l'urine, car celle-ci est en général aux limites du seuil de sensibilité des tests immunologiques (tests ELISA). Dans les laboratoires de recherche, ces tests sont donnent des résultats fiables. LES SÉRUMS ANTIVENIMEUX (SAV) ACTUELS Les SAV constituent la seule thérapeutique spécifique des envenimations en général, des envenimations ophidiennes en particulier. Bien que leur administration précoce soit recommandée, ils peuvent être actifs même en cas d'utilisation relativement tardive (Larréché et al., 2011). Cependant, les SAV et la sérothérapie vont subir les effets d une double pression qui peut expliquer, au moins en partie, la situation actuelle de pénurie. D une part, d importantes améliorations de la thérapeutique symptomatique vont tendre à se substituer à la sérothérapie. D autre part, si la réduction de la production des SAV n a pas empêché des progrès dans leur fabrication, chaque amélioration technique a eu un coût qui rend le produit inaccessible aux pays en 14

15 voie de développement, c est à dire aux pays qui en ont le plus besoin. Chacune de ces évolutions qui ne sont ni contradictoires ni liées sera successivement développée. PROGRES THÉRAPEUTIQUES : IMPACT SUR LA SÉROTHÉRAPIE Il devint peu à peu évident que la sérothérapie dans le traitement des maladies infectieuses, surtout les maladies infectieuses épidémiques, tout efficace qu'elle fut, n'était qu'un pis aller : pourquoi vacciner un cheval et non directement l'homme? Encore fallait-il disposer de toxines suffisamment atténuées pour être inoffensives pour l'homme, et assez peu dénaturées pour induire l'apparition d'anticorps identiques, captés à la fois par la toxine dénaturée et par la toxine native. Ce qui pouvait apparaître comme un tour de force fut résolu de la manière la plus simple par Ramon (1924). Il observa que des toxines traitées par le formol dans des conditions normalisées anéantissait le pouvoir toxique de la molécule mais laissait intact son "pouvoir immunogène" c'est-à-dire la capacité de faire apparaître dans l'organisme des anticorps neutralisant la toxine native. Ramon appela "anatoxines" ces toxines formolées ayant perdu toute toxicité mais utilisables pour la vaccination non seulement d'un cheval mais de l'homme. Le terme d'anatoxine qui peut prêter à confusion tend actuellement à être remplacé par un anglicisme, le "toxoïde". Ramon fut aussi le premier à préparer des vaccins mixtes antidiphtériques et antitétaniques à usage médical et vétérinaire. Ramon créa encore les vaccins multiples qui conduisirent, vers 1935, aux vaccinations obligatoires (Chippaux, 2009). L'ensemble de la population étant vacciné contre plusieurs maladies infectieuses, il suffisait de garder un stock minimal de SAV pour le traitement des patients insuffisamment ou non vaccinés. En quelques années, la quantité de sérums anti-infectieux fabriquée décrut dans le monde d'une façon considérable. Le savoir-faire de la préparation d un sérum anti-infectieux après immunisation d équidés disparut dans certains pays, et la sérothérapie en général devint en pratique réservée à la médecine hospitalière. Il ne resta plus, avec le temps, et encore de nos jours, que les sérothérapie antivenimeuse et antirabique à rester indispensables. Actuellement, le meilleur choix possible d'antigènes purifiés permet d'améliorer les rendements en anticorps spécifiques. Notons encore que la vaccination antivenimeuse a été proposée et testée, mais la diversité des venins a empêché la mise au point d une vaccination antivenimeuse, dont du reste quelques essais se sont montrés peu concluants. 15

16 L'apparition des antibiotiques qui favorisa ultérieurement le développement de la réanimation médicale dans le milieu des années porta indirectement un nouveau coup à la sérothérapie antivenimeuse. Les antibiotiques permirent d'abord de maîtriser des surinfections fréquentes puisque toute morsure est septique. Mais surtout, la réanimation va prendre une place de plus en plus importante dans le traitement non spécifique des envenimations. Devenu indispensable, le traitement symptomatique conduira un certain nombre de praticiens à mettre en question l intérêt de la sérothérapie antivenimeuse, ou même à la récuser. A partir de la décennie 1970, bien des médecins affirmèrent que le traitement symptomatique était suffisant, et que la sérothérapie antivenimeuse, non dénuée d'incidents et d'accidents variés, pouvait être plus dangereuse que le venin, une ineptie parfois encore entendue. Mais on se rendit vite compte que les troubles majeurs de la respiration dus aux effets curarisants des venins de cobras, que les troubles gravissimes de la coagulation consécutifs à la morsure de certaines vipères ne pouvaient être rapidement corrigés que par la sérothérapie. Outre qu'elle n'est pas toujours suffisante pour mener à la guérison d'une envenimation, la ventilation assistée risquait bien souvent d être mise en œuvre trop tardivement. La décennie faillit voir la disparition, au moins en France, de la sérothérapie antivenimeuse. Au début de la décennie 70 du siècle dernier une herpétologiste, bien connue maintenant, fut victime d'une grave morsure au visage due à un crotaliné et soignée dans un hôpital où l hématologiste conseilla après bilan un traitement par l'héparine, substance anticoagulante, pour parer à la coagulopathie de consommation. Le traitement s'avéra efficace, la malade guérit rapidement, aucune cicatrice séquellaire ne persista sur son visage. Cet excellent résultat poussa le corps médical en France à recommander l'héparinothérapie en première intention, destinée dans l esprit de ses promoteurs à supplanter et même à supprimer la sérothérapie. Cette attitude thérapeutique restera propre à la France où l'héparine sera pendant quelque temps considérée comme un antivenin, ce qu'elle n'est pas en réalité : à l'origine, elle est prescrite pour corriger un aspect particulier des troubles de la coagulation engendrés par certains venins de vipéridés. Il s'ensuivit en France une quasi-complète désaffection pour la sérothérapie antivenimeuse qui aurait pu entraîner l arrêt en France de toute production de SAV. Cependant, compte tenu du maintien et des résultats de la sérothérapie à l'étranger, quelques auteurs français recommandèrent la prudence et montrèrent que dans les troubles graves de la coagulation, le SAV est d'une efficacité irremplaçable (Mion et Goyffon, 2000 ; Chippaux et Goyffon, 2000 ; Mion et al., 2010). A partir de 1990, diverses voix s élevèrent pour contester l héparinothérapie de première intention, aujourd hui 16

17 abandonnée (mais non en seconde intention). Au terme d une décennie qui faillit voir l arrêt complet de toute fabrication de SAV en France, un retour à la sérothérapie se produisit d autant plus aisément que les progrès dans la préparation des SAV et surtout de leurs fragments actifs fournit des produits remarquablement bien tolérés. La diminution de la production globale des SAV dans le monde est très nette depuis une trentaine d'années. Dans le même temps, la nécessité d une sérothérapie pour notamment corriger les graves troubles de la coagulation provoqués par les venins de vipéridés ou les paralysies respiratoires dues aux venins d élapidés apparaîtra progressivement comme une évidence, toute tentative de correction uniquement symptomatique connaissant des échecs. AMÉLIORATIONS DES SAV : IMPACT SUR LA TOLÉRANCE DU PRODUIT Les progrès dans la prise en charge médicale des envenimations ophidiennes, la tentation de se satisfaire d un traitement symptomatique, n'empêchèrent pas des progrès notables dans la préparation des SAV, qui devinrent à la fois mieux tolérés et plus efficaces. Une des principales critiques portées aux SAV tenait à une fréquence d incidents et d accidents jugée trop élevée, et donc à un rapport bénéfice/inconvénients contestable. En dépit de l amélioration globale de la prise en charge médicale qui poussa au cours des décennies du siècle dernier le corps médical à négliger peu ou prou la sérothérapie, la préparation des SAV (et celle des sérums anti-infectieux) fut l'objet de continuels progrès qui ont accru considérablement leur efficacité et leur tolérance. A l origine, le mode de préparation était des SAV était simple. Il consistait à immuniser des chevaux à l'aide de toxines ou de venins empiriquement atténués par des moyens physiques (chaleur) ou chimiques (substances diverses), et à prélever le sérum de l'animal immunisé (en général, le cheval) pour l'injecter au patient après élimination des produits figurés (globules sanguins) par centrifugation. Seul le sérum était conservé, mais le sérum brut n'était pas toujours bien toléré. Dès 1893 un premier progrès d importance apparut, le recueil des globulines actives par précipitation sélective au sulfate d ammonium, l albumine et une fraction des globulines non protectrices restant dans le surnageant. La fraction contenant les globulines protectrices ayant précipité est ensuite redissoute : la préparation obtenue est à la fois plus efficace et bien mieux tolérée (Nguyen, 2010). La première grande amélioration consista donc à se débarrasser de l'albumine sérique qui n'intervient pas dans le pouvoir protecteur du sérum, mais au contraire peut déclencher de sérieuses manifestations d'intolérance, depuis une simple réaction fébrile avec ou 17

18 sans éruption de toute nature jusqu'au choc parfois gravissime : l'élimination de l'albumine du SAV fut un premier et incomparable progrès. C est ensuite la découverte par Ramon en 1926 de l intérêt des adjuvants de nature variée mélangés à la toxine neutralisée : ils provoquent une réaction inflammatoire locale d importance variable qui favorise la réponse immunitaire de l animal et permet d obtenir un taux élevé d anticorps neutralisants (Chippaux, 2009). Aujourd hui encore les techniques d immunisation, au moins expérimentalement, emploient des adjuvants dont le rôle commence seulement à être bien compris. Puis vient ensuite l amélioration de la technique de la précipitation des anticorps, c est à dire des immunoglobulines G ou IgG par Felton en 1932 (Chippaux, 2010), qui permet d accroître notablement l activité spécifique du SAV (pouvoir protecteur par mg de protéines). emplacement Fig. 4 Il faut attendre encore une trentaine d'années pour la découverte, capitale du point de vue thérapeutique, de la protéolyse ménagée des anticorps par Pope (1963). Ce procédé permet d obtenir des fragments actifs de masse molaire inférieure à celle des anticorps natifs, relativement plus actifs (activité spécifique par mg de protéine augmentée) et surtout mieux tolérés (Chippaux, 2010) : l élimination du fragment Fc des anticorps est un progrès capital car ce fragment possède un récepteur du complément qui peut être à l origine d un choc. Deux types de fragments sont actuellement disponibles : les gros fragments, ou (Fab ) 2, de masse molaire de Da environ, et les petits fragments, ou Fab, de masse molaire de l ordre de Da (fig 4). Les petits fragments Fab sont éliminés dans l urine, ce qui diminue leur temps de résidence dans la circulation sanguine et modifie leurs modalités d administration, alors que les F(ab ) 2 ont un temps de résidence assez proche de celui des anticorps natifs et ne nécessitent pas de perfusion prolongée. Actuellement, la préférence semble aller aux fragments F(ab ) 2 (tableau II). Des essais cliniques récents ont confirmé l excellente tolérance de ces fragments. Le résultat de cette protéolyse sera bien compris grâce aux travaux préalables de Porter (1958), qui avait élucidé la structure complète d une IgG. Enfin, les techniques de stérilisation par chauffage à 60 suivies d une ultra-filtration et d'une dialyse se sont peu à peu imposées à partir des années 1970 (Chippaux, 2010 ; Nguyen, 2010). Emplacement Tabl.II En résumé, l efficacité et l excellente tolérance des SAV produits actuellement n'est plus contestée. Leur durée de validité est de trois ans au réfrigérateur pour les SAV sous forme liquide, de cinq ans 18

19 pour les SAV lyophilisés, forme qui tend actuellement à être privilégiée. La sérothérapie est indispensable lorsque la morsure est infligée par une espèce vraisemblablement dangereuse d après l évolution de la symptomatologie, ou reconnue comme telle : une apparition précoce des premiers signes d'envenimation et leur accentuation rapide laissent présager une envenimation grave. La nécessité de la sérothérapie dans de tels cas fait maintenant l'objet d'un consensus. Toutefois, si la sérothérapie est capitale eu égard au pronostic vital, elle est d'un faible secours dans le traitement des nécroses locales. En dépit des progrès considérables de la thérapeutique symptomatique et de la réanimation, un consensus s est donc dégagé pour reconnaître la nécessité d une sérothérapie dans les envenimations graves ou potentiellement graves (morsure par un serpent dont la dangerosité est établie [cf liste en annexe I]). Leur efficacité en cas de menace vitale comme dans la prévention de séquelles graves a été soulignée à maintes reprises et n est plus contestée actuellement (Bon et Goyffon, 1996 ; Chippaux et Goyffon, 1998 ; Thomas et al., 1998 ; Mion et Goyffon, 2000 ; Theakston et al., 2003 ; Gutierrez et al., 2006 ; Goyffon, 2010a ; Goyffon, 2010b ; Gutiérez, 2012). Pour conclure, la sérothérapie est indispensable dans le traitement des envenimations graves ou à potentiel de gravité et ce point de vue fait l unanimité. Ses indications sont maintenant clairement définies. ADMINISTRATION DES SAV Habituellement les SAV sont administrés en perfusion par voie intraveineuse, plus ou moins dilués dans un liquide physiologique en fonction du poids corporel. La quantité de SAV injectée dépend théoriquement de la quantité inoculée du venin qui ne peut pas en pratique être mesurée. Elle est évaluée cliniquement, d après la précocité d'apparition et l intensité des signes cliniques car les techniques usuelles de mesure (tests immunologiques ELISA principalement) ne sont pas entrées dans la pratique courante. L'objectif est d'administrer une quantité de SAV capable de neutraliser la quantité de venin contenue dans une glande à venin. La quantité de SAV utilisée dépend donc de la quantité de venin supposée qu'a reçue la victime et non de son poids corporel. De façon empirique, on sait aussi qu un titre protecteur élevé du SAV est indispensable pour obtenir un effet thérapeutique chez l homme : des SAV de titre protecteur inférieur à 20 DL50 par ml de SAV ont peu d effet thérapeutique, quel que soit l animal venimeux en cause. La quantité totale de SAV injectée à un patient au cours des vingt-quatre heures suivant la morsure venimeuse a peu de signification clinique. Un titre protecteur spécifique élevé en mg de venins neutralisés par mg de 19

20 protéines ou par ml de SAV est le bon critère, et non pas le contenu neutralisant global de l ampoule de SAV. Les perfusions de SAV peuvent être renouvelées dans le cas d'une réapparition des signes cliniques d envenimation, ce qui peut se produire lorsque des fragments "légers" Fab sont utilisés, puisque ceux-ci sont régulièrement éliminés par le rein et que leur concentration sanguine diminue assez vite avec le temps (Tabl. II). Avec les produits actuels, incidents et accidents sont rares et généralement bénins : érythème local autour du site d injection ou de perfusion, parfois précoce et sans gravité. Plus tardivement, le patient se plaint parfois d'une sensation de malaise, rarement accompagnée de frissons. La perfusion peut alors être interrompue (c est le grand avantage de cette voie d introduction), et reprise sous couvert d une injection de corticoïdes. Le choc parfois dit "anaphylactoïde" est devenu exceptionnel, mais il peut engager le pronostic vital. Il est en général bien maîtrisé par l'administration d une perfusion de liquide physiologique et de catécholamines, adrénaline ou dopamine. Des accidents tardifs peuvent aussi s observer après sérothérapie, souvent appelés "maladie du 9 ème jour", mais qui peuvent se manifester au bout de quatre ou cinq jours. Ils sont caractérisés par l'apparition d'une température élevée et d'une éruption érythémateuse d aspect variable, parfois accompagnées de douleurs articulaires. Ce type d accident qui relève d une corticothérapie ne contre-indique pas une éventuelle autre sérothérapie dans le cas d'une nouvelle envenimation. ÉVOLUTION DE LA SÉROTHÉRAPIE La désaffection progressive à l égard des SAV tient pour une bonne part à des raisons historiques : diminution et même quasi disparition de la sérothérapie en infectiologie, méfiance vis-à-vis de la sérothérapie en général en raison d'incidents ou d'accidents estimés trop fréquents et parfois alarmants, mise en doute non seulement de la bonne tolérance des SAV mais aussi de leur efficacité. Dans le même temps, la médecine d urgence et la réanimation se sont développées, ainsi que l antibiothérapie de principe en cas de morsure. Des tentatives de valorisation de traitements substitutifs (héparine) sont apparues mais surtout le coût de la sérothérapie est allé croissant. Ce dernier facteur, le plus récent, a conditionné en grande partie la réduction de la fabrication, puis une véritable pénurie en SAV en dépit de leur excellente tolérance et de leur efficacité accrues. La pénurie aura en plus des conséquences indirectes dommageables qui lui donnent la figure d un véritable cas d école. 20