De OncologiK. Ce référentiel concerne le cancer du rein de l'adulte.

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1 De OncologiK. Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels du réseau de cancérologie de Lorraine, ONCOLOR conformément aux données acquises de la science au 11 mai Les professionnels des réseaux de cancérologie d'alsace (CAROL), de Bourgogne (ONCOBOURGOGNE), de Champagne- Ardenne (ONCOCHA) et de Franche-Comté (ONCOLIE), ont participé au séminaire des 11 et 12 mai 2012 ainsi qu'à la relecture du document. Ce référentiel concerne le cancer du rein de l'adulte. Les cancers du rein représentent 2 à 3 % de tous les cancers. 90 % sont des formes épithéliales. L'âge moyen au diagnostic est de 60 à 70 ans, et le sex ratio de 2/1. Son incidence est en augmentation de même que le pourcentage de petites tumeurs. Les facteurs de risque incriminés sont le tabac, l'obésité, l'hypertension. Il existe un risque accru chez les dialysés et les transplantés rénaux. Une consultation de génétique est préconisée en cas de forme bilatérale ou de diagnostic avant 40 ans (formes familiales et syndromes de prédisposition génétique comme le Von Hippel Lindau). Âge, poids, taille, état général. ATCD et traitements principaux. Eléments familiaux ou sociaux particuliers pouvant influencer la prise en charge. Résumé de l histoire de la maladie. Résultats anatomo-pathologiques et dates. Eléments cliniques particuliers pouvant influencer la prise en charge. Bilan tumoral d'extension réalisé (local, régional et à distance) Fonction rénale Si récidive ou progression, traitements déjà réalisés. Situations anatomiques ou fonctionnelles particulières : tumeurs multiples uni- ou bilatérales, récidive tumorale sur rein déjà opéré, tumeur sur rein unique, très grosse tumeur avec extension vasculaire (veine cave, cœur) ou viscérale (foie) Accès à des études cliniques (traitements médicaux et/ou chirurgicaux) Situations de 2 ème rechute et de 2 ème ligne pour accès à des essais cliniques Tumeurs sur rein greffé, tumeur du rein chez un greffé ou un immunodéprimé Histologie particulière : tumeurs chromophobes, sarcomatoïdes... Situations de polypathologies ou comorbidités particulières (insuffisance cardiaque, rénale, hémophilie, maladies de système ) Accès à des plateaux techniques et humains particuliers. Le bilan est réalisé dans le contexte d'une masse rénale sur des signes cliniques (hématurie, douleur, syndrome paranéoplasique...) ou de façon fortuite lors d'un examen d'imagerie. 1/25

2 Uro-angio-TDM abdominopelvienne ( + exploration thoracique en cas de confirmation de tumeur solide) 1 er temps : Passage sans injection de produit de contraste sur les loges rénales (recherche de calcifications, de plages graisseuses ). Cas particuliers : En cas de suspicion d'angiomyolipome (AML) du rein, des mesures de densité sur les coupes natives sont réalisées à la recherche d'une composante graisseuse. 2 ème temps : Exploration scanographique après injection de produit de contraste iodé (PCI) et avec injection de diurétique avant l'injection de PCI (en l'absence de contre-indications : allergie, insuffisance rénale...) Le débit d'injection doit être suffisant (3 cc/seconde minimum), afin de permettre un premier temps vasculaire de bonne qualité. La quantité totale de produit de contraste est adaptée au poids du patient (max 2 cc/kg). En cas d'antécédent de réaction à l'injection de produit de contraste iodé, le bilan allergologique permet de sélectionner un PCI non allergisant ou d'orienter vers une IRM. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance < 30 ml/min) il existe un risque de fibrose systémique néphrogénique à l'injection de gadolinium. L'exploration après injection de produit de contraste se fait par deux spirales, la 1 ère au temps cortical, la 2 ème au temps cortico-médullaire. L'épaisseur nominale des coupes est comprise entre 3 et 5 mm. Des reconstructions multiplanaires, et/ou de rendu volumique (VR), permettent de préciser l'anatomie vasculaire, la localisation de la tumeur dans le rein, ses rapports avec la voie excrétrice, la perméabilité des veines rénales, les rapports avec les organes avoisinants. 3 ème temps : En cas d'extension sinusale avant chirurgie partielle ou de doute sur une tumeur urothéliale, une acquisition au temps excrétoire est indiquée. 2/25

3 4 ème temps : Le temps thoracique est réalisé en cas de confirmation d'une tumeur solide sur la phase abdomino-pelvienne. Bilan biologique Dont NF, ionogramme, calcium, créatinine, et un bilan hépatique (phosphatases alcalines, transaminases, bilirubine) + LDH (si maladie métastatique). Radiographie pulmonaire N'a plus de place dans le bilan initial Echographie standard avec Doppler Inutile si TDM réalisée. Echographie avec produit de contraste ultrasonore Peut être intéressante pour certaines tumeurs à forte composante kystique ou de petites lésions, centimétriques, difficiles à caractériser en scanner et en IRM. IRM Ses indications sont principalement : les tumeurs à composante kystique, les lésions non ou mal caractérisées au scanner, l'extension veineuse, les contre-indications à l'injection de PCI et la femme enceinte. Les critères de qualité de l'irm sont moins standardisés que pour le scanner. Les séquences comprennent : une exploration en pondération T2 par une acquisition axiale et coronale (une séquence en opposition de phase peut être réalisée afin de rechercher une composante graisseuse intra-lésionnelle), une exploration en pondération T1 avant et après injection de produit de contraste, si possible en apnée et saturation de graisse. Le plan coronal est préféré au plan axial, sauf si les artefacts respiratoires sont marqués. Après une injection en bolus, les acquisitions sont répétées aux différentes phases de l'opacification vasculaire, parenchymateuse, voire excrétoire. Classification de Bosniak pour les lésions kystiques rénales : Type I (kyste simple) Type II (kyste atypique) Type II F Type III (kyste suspect) Type IV (cancer à forme kystique) Densité hydrique (-10 à 20 UH) Homogène Limites régulières sans paroi visible Absence de rehaussement (< 10 UH) Cloisons fines Fine calcification pariétale Kyste hyperdense (> 50 UH) Absence de rehaussement (< 10 UH) bénin ne nécessite aucun suivi anomalies minimes : aucune surveillance, éventuellement autres explorations pour confirmer. Sous-type créé plus récemment kystes avec atypies suffisantes pour motiver un suivi (F=follow-up) Cloisons nombreuses et/ou épaisses en l'absence de Paroi épaisse contre-indication : Limites irrégulières chirurgie exploratrice. Calcifications épaisses et/ou irrégulières Contenu dense (> 20 UH) Rehaussement de la paroi ou des cloisons Paroi épaisse et irrégulière Végétations ou nodule mural Rehaussement de la paroi ou des végétations (> 15 UH) néphrectomie partielle ou élargie 3/25

4 Scintigraphie rénale (DMSA, Mag3) S'il existe un doute sur la fonction du rein controlatéral et si chirurgie envisagée. Scintigraphie osseuse Dans le bilan d'extension initial s'il existe un signe d'appel (augmentation des phosphatases alcalines, douleurs osseuses) ou présence d'autres métastases viscérales. Scanner cérébral Dans le bilan d'extension s'il existe un signe d'appel neurologique. TEP-Scan au FDG La TEP-FDG n'est pas indiquée pour caractériser une lésion rénale suspecte. Elle peut être indiquée pour la caractérisation de lésions suspectes à distance identifiées au scanner si cela peut avoir un impact sur prise en charge. Echographie trans-œsophagienne et cardiaque Indications exceptionnelles pour apprécier l'extension intra-cardiaque d'un thrombus cave. Histologie rénale pré opératoire Indications N'est utile que si elle permet d'optimiser la prise en charge thérapeutique d'un patient porteur d'une tumeur rénale. contexte de cancer extra rénal connu : distinction entre un cancer du rein primitif, une métastase ou une localisation rénale d'une maladie hématologique suspicion de cancer rénal non extirpable (localement avancé et/ou multimétastatique), cancer du rein métastatique quand une néphrectomie n est pas envisagée : apporte la preuve histologique nécessaire à l instauration d un traitement oncologique tumeurs pour lesquelles un traitement ablatif est envisagé tumeurs rénales sur rein unique ou tumeurs bilatérales dans un contexte de fonction rénale compromise ou dans toute situation où la néphrectomie partielle première est à risque de complications afin d éliminer une tumeur bénigne petites tumeurs mal caractérisées en imagerie : ou surveillance? (si <1 cm). Indications à discuter les indications de principe pour les petites tumeurs rénales solides (<4 cm) indéterminées par l imagerie restent discutées quand une néphrectomie partielle première est possible patients avec comorbidités notables : détermination du rapport bénéfice/risque d un traitement versus la surveillance active. Ne sont pas des indications de biopsie percutanée à visée diagnostique histologique les tumeurs kystiques classées Bosniak I ou II par l examen tomodensitométrique en raison du caractère bénin de ces lésions les tumeurs kystiques classées Bosniak IIf, III ou IV en raison de l absence de valeur d une biopsie lorsqu elle ne fait pas le diagnostic de malignité patients pour qui la biopsie comporte un risque non négligeable et pour lesquels un traitement chirurgical voire ablatif n'est pas envisageable. 4/25

5 Contre-indications suspicion de carcinome urothélial de la voie excrétrice supérieure : en raison du risque de dissémination tumorale de ces tumeurs suspicion d angiomyolipome forme hyper vascularisée : en raison du risque hémorragique lié à la ponction il n y a pas de contre-indication liée à la position de la tumeur par rapport au rein. Cependant, il y a parfois lieu d adapter le trajet de ponction grâce au guidage tomo-densitométrique. Moyens : biopsie réalisation sous écho ou scanner, dimension des aiguilles comprises entre 14G et 18G, prélèvement de deux échantillons si possible, fixation des échantillons dans un fixateur à base de formol. NB : un prélèvement pour congélation (biologie moléculaire et/ou immuno-histochimique) doit être réalisé chez le patient de moins de 40 ans à partir de la pièce opératoire ou d'un deuxième prélèvement biopsique chez un patient non opéré (modalités techniques à déterminer avec le médecin pathologiste référent). Tx T0 T1 T2 T3 T4 T : Tumeur primitive La tumeur primitive ne peut être évaluée Aucune preuve de tumeur primitive Tumeur limitée au rein 7 cm de grand axe T1a Tumeur limitée au rein 4 cm de grand axe T1b Tumeur limitée au rein > 4 cm mais 7 cm de grand axe Tumeur limitée au rein > 7 cm de grand axe T2a Tumeur limitée au rein > 7 cm mais 10 cm de grand axe T2b Tumeur limitée au rein> 10 cm Tumeur intéressant les veines principales ou envahissant la graisse péri-rénale ou du sinus rénal mais sans atteindre le fascia de Gerota Tumeur envahissant la veine rénale ou ses branches de division segmentaires, la T3a graisse du sinus rénal ou péri-rénale mais n atteignant pas la surrénale et ne dépassant pas le fascia de Gerota. T3b Tumeur envahissant la veine cave sous forme d un thrombus sous diaphragmatique. Tumeur envahissant la paroi de la veine cave inférieure ou thrombus s étendant au T3c dessus du diaphragme. Tumeur s étendant au delà du fascia de Gerota, incluant l envahissement de contiguïté de la surrénale homolatérale. NX N0 N1 N2 N : Envahissement des ganglions régionaux Les adénomégalies ne peuvent être évaluées Pas de métastase ganglionnaire Métastase ganglionnaire unique Plus de 1 métastase ganglionnaire Mx M0 M1 M : Métastases à distance Les métastases à distance ne peuvent pas être évaluées Pas de métastase à distance Métastase à distance 5/25

6 Le compte-rendu anatomo-pathologique de la pièce opératoire doit comporter : 1. Renseignements administratifs [1] Identifiant de l établissement d où vient le prélèvement Identifiant du médecin prescripteur Identifiant du patient (nom d épouse, nom patronymique, date de naissance, sexe) Renseignements cliniques [1] Type de prélèvement : néphrectomie élargie (ou radicale), néphrectomie partielle, tumorectomie, autre Côté du rein : droit ou gauche Données de l examen extemporané si réalisé Données macroscopiques L état de la pièce à sa réception (non fixée, fixée, fragmentée, etc.) Poids, taille et description de la pièce opératoire avant et après la coupe Encrer la pièce si nécessaire (marges chirurgicales d une néphrectomie partielle par exemple) Présence ou non de la surrénale Ganglions lymphatiques : site, nombre Localisation de la (ou des) tumeur(s) dans le rein : pôle supérieur, pôle inférieur, centro-hilaire, pan-rénal, autre Taille de la (ou des) tumeur(s) : plus grand diamètre en centimètres. Extension de la tumeur en deçà ou au-delà du fascia de Gérota (si néphrectomie totale ou élargie orientable). Données histopathologiques TUMEUR Type histologique de la (ou des) tumeurs selon la classification OMS, dernière édition en vigueur (préciser l année). De nombreuses entités histologiques supplémentaires sont apparues depuis la classification OMS 2004 et doivent être connues afin de ne pas les confondre avec des carcinomes de pronostic différent. Si composante sarcomatoïde, en préciser le pourcentage. Grade nucléaire de Fuhrman pour grader uniquement les carcinomes à cellules rénales. Il est recommandé de classer la composante sarcomatoïde (composante indifférenciée du carcinome) comme Fuhrman 4. Hémorragie/Nécrose (oui/non) EXTENSION TUMORALE Extension extra-rénale (graisse périrénale, graisse sinusale, fascia de Gérota, autre) Cavités pyélocalicielles, uretère : sains, envahis Surrénale : saine, envahie par contiguité, envahie par métastase Limites chirurgicales : saines, envahies Veine rénale : thrombus tumoral absent ou présent, section au contact du thrombus ou non Emboles vasculaires microscopiques (oui / non) Ganglions lymphatiques : site, nombre de ganglions envahis / nombre de ganglions prélevés Stade ptnm selon la dernière édition en vigueur (préciser l année) PARENCHYME RENAL et VAISSEAUX Sur la pièce de néphrectomie totale, à distance de la tumeur, apprécier notamment l existence ou non d une artériosclérose. 1,0 et 1,1 Le médecin pathologiste renseigne ces données comme elles lui ont été fournies par le médecin prescripteur. Télécharger ce compte-rendu en format PDF. Voir également les comptes rendus-fiches standardisés (CRFS) proposés par l'institut National du Cancer (INCa ( ), la Société française de pathologie (SFP ( ) et l'association Française d'urologie (AFU ( ). 6/25

7 Pas d'indication d'un dépistage de masse. Dépistage possible pour des populations particulières : reins natifs des insuffisants rénaux dialysés et des greffés rénaux (TDM tous les 3 ans) Von Hippel Lindau (TDM). Une recherche de mutation constitutionnelle du gène VHL ( devrait être proposée : à tout patient porteur d une tumeur évoquant une maladie VHL même en l absence d antécédent familial de cancer du rein devant un adénocarcinome à cellules claires bilatéral ou multiple à début précoce, avant 40 ans, surtout si forme kystique. Seront successivement abordés les points suivants : le traitement des formes localisées le traitement des formes métastatiques les facteurs pronostiques cliniques les traitements médicaux Le traitement chirurgical est le traitement à visée curative de référence pour les cancers du rein. Néphrectomie élargie Une néphrectomie élargie [1] est recommandée pour les tumeurs localisées du rein pour lesquelles une chirurgie partielle n'est pas réalisable. La coeliochirurgie est actuellement la voie d'abord de choix. La surrénalectomie de principe n'est pas recommandée si la surrénale est normale sur le scanner pré opératoire, en l'absence de facteurs de risques d'extension de contiguïté ou d'anomalies per opératoires. 7/25

8 1. L'intérêt thérapeutique du curage ganglionnaire est discuté : une lymphadénectomie hilaire est toujours réalisée lors de la néphrectomie élargie alors qu'il n'est pas prouvé que la lymphadénectomie régionale apporte une amélioration pronostique. en cas d'anomalies ganglionnaires radiologiques ou per opératoires (N1, N2), le curage régional est recommandé (stadification, inclusion dans un protocole adjuvant). Le terme de néphrectomie élargie (ou radicale) selon les principes établis par Robson en 1969, comportait le rein, la graisse péri-rénale, la surrénale et un curage ganglionnaire extensif. Le terme actuel désigne le rein, la graisse péri-rénale et la lymphadenectomie hilaire. Place de la chirurgie partielle Elle peut être proposée pour préserver la fonction rénale selon différentes indications : absolue : rein unique, anatomique ou fonctionnel relative : présence d'une pathologie du rein controlatéral pouvant aboutir à une insuffisance rénale à distance élective : tumeur localisée avec rein controlatéral sain. La chirurgie ouverte est la technique de référence de la néphrectomie partielle. La néphrectomie partielle coelioscopique est réalisable par des équipes entraînées. La chirurgie robotique est en cours d'évaluation, mais permettra vraisemblablement d'élargir les indications. Traitements ablatifs Différents moyens physiques sont disponibles pour détuire in situ le tissu tumoral : radiofréquence, cryothérapie, ultrasons focalisés (HIFU), radiothérapie stéréotaxique (CYBERKNIFE )... Recommandations : une biopsie per-cutanée avant le traitement ablatif est recommandée. un traitement ablatif (radio fréquence ou cryo-ablation) est une bonne option en cas de tumeur solide de petite taille (< 3 cm), chez les patients âgés ou avec comorbidités ou avec situation chirurgicale difficile si l espérance de vie est suffisante. les thérapeutiques ablatives présentent un risque plus élevé de récidive locale que la chirurgie conservatrice. un suivi urologique avec imagerie par TDM ou IRM et injection de produit de contraste est nécessaire. l extension des indications est possible pour les patients présentant un rein unique ou des tumeurs multi-ples dans le cadre d une forme héréditaire. l extension aux patients les plus âgés à forte comorbidité est à considérer avec prudence du fait de la possibilité de s'en tenir à une simple surveillance de ces patients à espérance de vie courte. Examen extemporané L'examen extemporané est rarement nécessaire du fait des progrès de l'imagerie et de la possiblité de biopsies pré opératoires. Indications : pour apprécier les limites d'exérèse lors d'une chirurgie partielle, pour apprécier si possible la nature histologique de la tumeur. Echantillon : adressé à l'état frais entre deux compresses humides, la taille doit être supérieure à 10 mm dans sa grande dimension. Ne pas prélever à l'aiguille biopsique. Tumeur bilatérale La chirurgie partielle bilatérale ou unilatérale associée à une néphrectomie élargie controlatérale est préférée à une néphrectomie bilatérale et mise en dialyse lorsque cela est possible. Une chirurgie ex situ avec auto-transplantation peut être envisagée, par des équipes entrainées. 8/25

9 Possibilités de transplantation rénale après néphrectomie de rein unique? Un recul de deux ans est le délai admis avant inscription sur une liste de transplantation. Chaque cas est discuté en fonction du stade TNM et de l'histologie de la tumeur. Thrombus cave La hauteur du thrombus peut être appréciée avec précision au scanner ou à l'irm. L'extension à la paroi veineuse est plus difficilement identifiable. Un thrombus flottant sous-diaphragmatique peut être opéré par voie abdominale ; une extension pariétale cave ou sus-diaphragmatique nécessite une chirurgie spécialisée avec possibilité de CEC. Place de la radiothérapie locale L'irradiation préopératoire ainsi que l'irradiation adjuvante n'ont pas d'intérêt. Traitements médicaux néo-adjuvants Leur intérêt n'a pas été démontré. Ils ne doivent pas être proposés en dehors de protocoles de recherche. Traitements médicaux adjuvants L'immunothérapie et la chimiothérapie adjuvantes n'ont pas d'intérêt. L'intérêt d'une thérapie ciblée adjuvante est en cours d'évaluation (envisager l'inclusion dans un protocole de recherche). 9/25

10 Groupes pronostiques de Motzer Facteurs de risque pronostique d'évaluation de la survie selon la classification du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), publiée par R.J. Motzer. Groupes pronostiques de Motzer 1 Indice de Karnofsky <80 % 2 Taux sérique élevé de LDH (>1,5 fois la limite supérieure de la normale) 3 Faible taux d'hémoglobine (<limite inférieure de la normale) 4 Taux de calcium corrigé > normale (>100mg/L) 5 Délai entre le diagnostic initial et le traitement <1 an Références Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol Aug;17(8): ( Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol Jan 1;20(1): ( Groupes pronostiques cliniques En rajoutant aux groupes pronostiques de Motzer le facteur de risque : présence d'au moins 2 sites métastatiques, les patients peuvent être classés en 3 groupes pronostiques cliniques suivants : Bon pronostic = patient présentant 0 facteur de risque Pronostic intermédiaire = patient présentant 1 à 2 facteurs de risque Pronostic défavorable = patient présentant 3 à 6 facteurs de risque. Intérêt de la néphrectomie en maladie métastatique? Une néphrectomie peut être proposée en cas de maladie métastatique, avant traitement général, en particulier en cas de tumeur rénale symptomatique (douleurs, hématuries non contrôlées...) (validation RCP de principe et privilégier la réalisation du traitement dans le cadre d'un protocole de recherche : ex : protocole Carmena) Chirurgie des métastases En cas de métastase métachrone une métastasectomie sur métastase unique et avec une bonne probabilité de résection complète doit être considérée, en particulier en cas d'intervalle libre supérieur à 12 mois. 10/25

11 En cas de métastase cérébrale unique une chirurgie d'exérèse suivie de radiothérapie est recommandée ; en cas de métastase cérébrale unique inférieure à 3 cm inopérable, une irradiation stéréotaxique peut être envisagée, En cas de métastase unique synchrone discuter l'indication de néphrectomie et de métastasectomie dans le même temps ou en deux temps. Chirurgie d'exérèse Chirurgie d'exérèse des métastases après traitement systémique et réponse objective au traitement : indication éventuelle d'exérèse d'une ou plusieurs métastases, en particulier pulmonaires. Il n' y a aucune indication à un traitement systémique adjuvant après néphrectomie chez les patients quel que soit le risque de rechute, y compris après exérèse d'une métastase unique, hors étude clinique. La seule indication des traitements systémiques est la forme métastatique : les adénocarcinomes rénaux sont des tumeurs non chimio-sensibles, l'immunothérapie garde comme seule indication la maladie métastatique pulmonaire (seul site métastatique) chez un patient en très bon état général (OMS=0). plusieurs molécules ou associations thérapeutiques ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement des adénocarcinomes rénaux (plus particulièrement dans la forme classique prédominante des carcinomes à cellules claires). Ces molécules appartiennent à deux familles thérapeutiques : les anti-angiogéniques et les inhibiteurs de m-tor : antiangiogéniques : sunitinib (SUTENT ), sorafenib (NEXAVAR ), bevacizumab (AVASTIN + IFN en association avec l interféron) inhibiteurs de m-tor : temsirolimus (TORISEL ), everolimus (AFINITOR ) D autres molécules ont été développées et sont en attente d AMM en Europe : pazopanib (VOTRIENT ), axitinib. Un algorithme décisionnel a été établi pour le traitement des formes métastatiques tenant compte du groupe pronostique et de la ligne thérapeutique : 1 ère ligne 2 ème ligne Groupes Traitement standard Traitement optionnel Favorable et intermédaire Défavorable Cytokine première ligne Inhibiteur de VEGF première ligne Inhibiteur de m-tor première ligne sunitinib pazopanib [1] bevacizumab + IFN-α temsirolimus sunitinib sorafenib pazopanib [1] everolimus étude clinique immunothérapie (IL2 bolus) étude clinique sunitinib ou bevacizumab axitinib étude clinique 1. 1,0 et 1,1 non disponible en France Il est recommandé de traiter ces patients dans le cadre de protocoles de recherche clinique. 11/25

12 Références Atkins et al. ASCO 2006 Plenary session. Atkins M, Regan M, McDermott D, Mier J et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res May 15;11(10): ( Cho D, Signoretti S, Regan M, Mier JW et al. The role of mammalian target of rapamycin inhibitors in the treatment of advanced renal cancer. Clin Cancer Res Jan 15;13(2 Pt 2):758s-763s ( Escudier B. Advanced renal cell carcinoma: current and emerging management strategies Drugs. 2007;67(9): ( Escudier et al, Abstract 5020 ASCO Figlin RA. Newly approved therapies for RCC and their effect on the standard of care. Clin Adv Hematol Oncol Jan;5(1):35-6, 66 ( Motzer et al. Abstract LBA5026, ASCO Sternberg et al, J Clin Oncol Elle a pour but de dépister les complications post opératoires, de surveiller la fonction rénale, de détecter les éventuelles récidives locales ou controlatérales et les métastases. Le pronostic est évalué en fonction du stade TNM, du grade de Furhmann et du performance status. Premier contrôle A 4-6 semaines pour examen clinique (éliminer une éventuelle complication chirurgicale) et examens biologiques (NF, créatinine pour apprécier la récupération des pertes sanguines et la fonction rénale résiduelle). A distance Après néphrectomie élargie 12/25

13 Examen clinique, TDM thoraco-abdomino-pelvienne, créatininémie : tumeurs de faible risque : à 6 mois, puis tous les ans pendant 5 ans, puis tous les 2 ans tumeurs de risque intermédiaire : tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans pendant 2 ans puis tous les 2 ans. tumeurs de haut risque : tous les 6 mois pendant 5 ans, puis tous les ans pendant 5 ans, puis tous les 2 ans. Après néphrectomie partielle Scanner de référence à 3 mois, puis suivi à 6 mois, puis tous les ans pendant 5 ans, puis tous les 2 ans (examen clinique, biologie, scanner TAP). Après traitement ablatif Suivi semestriel (clinique, biologie et TDM thoraco-abdomino-pelvien) pendant 5 ans, puis annuel pendant 5 ans, puis tous les 2 ans. Surveillance selon symptômes et localisation des métastases sauf cas particulier de patients traités dans un protocole de recherche. Protocole adjuvant SORCE : Etude multicentrique, randomisée de phase III en double aveugle, versus placebo, évaluant l efficacité et la tolérance du Sorafenib (NEXAVAR ) chez des patients atteints d un carcinome rénal primaire réséqué partiellement ou totalement, ayant un risque élevé ou intermédiaire de rechute. Centre ouvert aux inclusions en Lorraine : Centre Alexis Vautrin (Vandoeuvre-lès-Nancy), investigateur principal : Dr Lionnel Geoffrois, co-investigateur : Dr Mathilde Deblock. Télécharger le synopsis de l'étude SORCE. Protocole CARMENA : Essai randomisé de phase III évaluant l'intérêt de la néphrectomie chez les patients atteints d'un cancer du rein métastatique d'emblée et traités par anti-angiogénique. Centres ouverts aux inclusions en Lorraine : Centre Alexis Vautrin (Vandoeuvre-lès-Nancy) associés à deux centres chirurgicaux : service d'urologie CHU Brabois à Vandoeuvre-lès-Nancy (Pr Hubert) et service d'urologie hôpital Saint André à Metz (Dr Pellerin). Télécharger le synopsis de l'étude CARMENA. Protocole PROTECT : Essai de phase III, randomisé, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la tolérance du pazopanib en traitement adjuvant, chez des patients ayant un carcinome rénal. Pas d'inclusions en Lorraine pour le moment. Accéder au synopsis de l'étude PROTECT (registre des essais cliniques, INCa) ( /recherche-clinique/registre-des-essais-cliniques/registre-des-essais-cliniques/details-etude?idfiche=1640). Première ligne Groupe de bon pronostic sunitinib une gélule à 50 mg chaque jour, pendant 28 jours suivis de 14 jours de pause (4 semaines de traitement 2 semaines de pause) 13/25

14 bevacizumab + IFNα2a : bevacizumab administration IV, 10 mg/kg/injection, tous les 15 jours (J1-J15) + IFNα2a sous-cutané 9MUI/injection X 3 par semaine (lundi mercredi vendredi) cytokines : IFN ou IL2 : très bon EG, OMS = 0, métastases pulmonaires exclusives : en théorie si cytokines : IL2 (aldesleukine) hautes doses IV bolus (non réalisé en Europe) Pronostic intermédiaire idem groupe de bon pronostic (pour sunitinib et bevacizumab + IFNα2a) mais pas d'indication aux cytokines. Pronostic défavorable Temsirolimus administration IV, 25 mg par injection chaque semaine (patient présentant au moins 3 des 6 facteurs de risques pronostiques). Deuxième ligne Après cytokine : sorafenib : administration orale, 2 cp à 200 mg matin et soir à 12 heures d intervalle soit 800 mg par jour, tous les jours Après inhibiteur tyrosine kinase (sunitinib ou sorafenib) : everolimus, 1 cp à 10 mg chaque jour, en continu. Récupérée de « Catégories : Référentiel Appareil urinaire Référentiels Oncolor OncologiK Oncolor 14/25

15 17. Rein DONNÉES D IDENTIFICATION DU DOSSIER PATIENT RATTACHÉES AU COMPTE RENDU ANATOMOPATHOLOGIQUE Établissement autorisé où a été effectué le prélèvement* Nom de l établissement et n FINESS Identifiant patient (l établissement autorisé où a été effectué le prélèvement a la responsabilité de fournir ces données au pathologiste)* Nom de famille (de naissance ou d adoption) Prénom Nom d usage (par exemple nom d épouse) Date de naissance (JJ/MM/AAAA) (en l absence de date de naissance et par défaut : âge) Sexe Identifiant national de santé (INS) du patient s il existe Identifiant permanent du patient (IPP) attribué par l établissement autorisé où a été effectué le prélèvement Code postal de résidence Identifiant médecin demandeur (l établissement autorisé où a été effectué le prélèvement a la responsabilité de fournir ces données au pathologiste)* Nom du préleveur Date de prélèvement COMPTE RENDU ANATOMOPATHOLOGIQUE DONNÉES MINIMALES À RENSEIGNER POUR UNE TUMEUR PRIMITIVE REIN (C64) PIÈCES OPÉRATOIRES Identifiant médecin pathologiste N de compte rendu Nom de la structure d anatomie et cytologie pathologiques et n FINESS Signataire du compte rendu Date de signature du compte rendu Compte rendu de la pièce opératoire Description de la pièce opératoire (sous la responsabilité du préleveur)* Type de prélèvement Néphrectomie élargie/néphrectomie partielle/tumorectomie/autre Organe/région anatomique Rein Côté Droit/gauche Localisation de la/des tumeur(s) dans l'organe Pôle supérieur/pôle inférieur/centro-hilaire/pan-rénal/autre Description histopathologique Type histologique 1 Carcinome à cellules rénales claires/carcinome tubulo-papillaire de type 1/carcinome tubulo-papillaire de type 2/carcinome à cellules rénales chromophobes/carcinome des tubes collecteurs de Bellini/carcinome médullaire/autre Grade histopronostique 1 Grade de Fuhrman Mise à jour 2011 des comptes rendus d anatomopathologie : données minimales à renseigner pour une tumeur primitive > > > D é c e m b r e /25

16 Extension tumorale Extension extra-rénale : oui/non Si oui, préciser si possible : graisse péri-rénale/graisse sinusale/fascia de Gérota/autre Voie excrétrice : saine/envahie Surrénale : présente ou absente/saine/envahie par contiguïté/envahie par métastase Limites chirurgicales : saines/envahies Thrombus tumoral dans une section veineuse : oui/non Si oui, préciser : veine rénale/veine cave sous-diaphragmatique/veine cave sus-diaphragmatique Autres facteurs pronostiques et/ou prédictifs Emboles vasculaires : non/oui Critères permettant de déterminer le pt/pn Critères relatifs à la tumeur : Taille de la tumeur maligne la plus volumineuse État de l extension tumorale Critères relatifs aux ganglions : Ganglions régionaux : nombre de ganglions envahis (si prélevés) pt/pn 2 Notes * Le pathologiste ne peut renseigner ces données que si elles lui ont été transmises. Un «/» dans le texte équivaut à «ou». 1 Selon la classification OMS en vigueur. En son absence, la classification utilisée est à préciser. 2 L année de la classification UICC utilisée est mentionnée dans le texte à la suite du ptnm. Mise à jour 2011 des comptes rendus d anatomopathologie : données minimales à renseigner pour une tumeur primitive > > > D é c e m b r e /25

17 Compte-rendu anatomo-pathologique d une pièce opératoire pour une tumeur primitive du rein Renseignements administratifs * - Identifiant de l établissement d où vient le prélèvement - Identifiant du médecin prescripteur - Identifiant du patient (nom d épouse, nom patronymique, date de naissance, sexe) Renseignements cliniques * - Type de prélèvement : néphrectomie élargie (ou radicale), néphrectomie partielle, tumorectomie, autre - Côté du rein : droit ou gauche Données de l examen extemporané si réalisé Données macroscopiques - L état de la pièce à sa réception (non fixée, fixée, fragmentée, etc.) - Poids, taille et description de la pièce opératoire avant et après la coupe - Encrer la pièce si nécessaire (marges chirurgicales d une néphrectomie partielle par exemple) - Présence ou non de la surrénale - Ganglions lymphatiques : site, nombre - Localisation de la (ou des) tumeur(s) dans le rein : pôle supérieur, pôle inférieur, centrohilaire, pan-rénal, autre - Taille de la (ou des) tumeur(s) : plus grand diamètre en centimètres. - Extension de la tumeur en deçà ou au-delà du fascia de Gérota (si néphrectomie totale ou élargie orientable) Données histopathologiques A - Tumeur - Type histologique de la (ou des) tumeurs selon la classification OMS, dernière édition en vigueur (préciser l année). De nombreuses entités histologiques supplémentaires sont apparues depuis la classification OMS 2004 et doivent être connues afin de ne pas les confondre avec des carcinomes de pronostic différent. Si composante sarcomatoïde, en préciser le pourcentage. - Grade nucléaire de Fuhrman pour grader uniquement les carcinomes à cellules rénales. Il est recommandé de classer la composante sarcomatoïde (composante indifférenciée du carcinome) comme Fuhrman 4. - Hémorragie / Nécrose (oui/non) B - Extension tumorale - Extension extra-rénale (Graisse périrénale, graisse sinusale, fascia de Gérota, autre) - Cavités pyélocalicielles, uretère : sains, envahis - Surrénale : saine, envahie par contiguité, envahie par métastase - Limites chirurgicales : saines, envahies - Veine rénale : thrombus tumoral absent ou présent, section au contact du thrombus ou non - Emboles vasculaires microscopiques (oui / non) - Ganglions lymphatiques : site, nombre de ganglions envahis / nombre de ganglions prélevés - Stade ptnm selon la dernière édition en vigueur (préciser l année) C - Parenchyme rénal non tumoral et vaisseaux Sur la pièce de néphrectomie totale, à distance de la tumeur, apprécier notamment l existence ou non d une artériosclérose. * Le médecin pathologiste renseigne ces données comme elles lui ont été fournies par le médecin prescripteur. 17/25

18 ESSAI RANDOMISE DE PHASE III EVALUANT L'INTERET DE LA NEPHRECTOMIE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DU REIN METASTATIQUE D EMBLEE ET TRAITES PAR UN ANTI-ANGIOGENIQUE (SUNITINIB) ESSAI CARMENA CAncer du Rein Métastatique et Evaluation de la Néphrectomie à l ère des Antiangiogéniques P_ version 10 du 27 avril 2011 Promoteur: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Direction de la Recherche Clinique et du Développement Hôpital Saint Louis 1, avenue Claude Vellefaux, Paris : / : Référent projet : Dr Zakia IDIR Investigateur Coordonnateur : Pr Arnaud MEJEAN. Service d urologie Hôpital Necker- HEGP Responsable Scientifique Unité de recherche 20 rue Leblanc ; Paris cedex 15 : : arnaud.mejean@egp.aphp.fr Pr Alain RAVAUD. Service d oncologie médicale et de radiothérapie. Hôpital Saint André. 1 rue Jean Burguet Bordeaux. : : alain.ravaud@chu-bordeaux.fr Unité de Recherche Clinique Paris Centre Hôpital Necker 149, rue de Sèvres ; Paris Référent projet : Colas Sandra : / : : sandra.colas@nck.aphp.fr 18/25

19 Titre Promoteur Investigateur Coordonnateur : Responsable Scientifique : Objectifs de la recherche Critère de sélection (inclusion et non inclusion) Essai randomisé de phase III évaluant l'intérêt de la néphrectomie chez les patients atteints de cancer du rein métastatique d emblée et traités par un anti-angiogénique Assistance Publique Hôpitaux de Paris Pr Arnaud MEJEAN Pr Alain RAVAUD. Evaluer l intérêt de la néphrectomie première pour des patients présentant un cancer du rein métastatique et traités par un antiangiogénique CRITERES D INCLUSION : Obtention du consentement éclairé signé Age 18. Espérance de vie 3 mois Indice ECOG 0 à 1 Biopsie (tumeur primitive ou métastase) confirmant le diagnostic de carcinome à cellules claires Maladie métastatique documentée Absence de traitement systémique antérieur pour cancer du rein (notamment AA) Tumeur accessible à une néphrectomie (partielle ou totale), selon l avis du chirurgien urologue responsable du patient. Les patients présentant une thrombose cave inférieure peuvent être inclus. Patients pour lequel l indication de Sutent est retenue conformément au RCP du produit. La prescription de Sutent dans les circonstances de cette étude est considérée comme un standard Plaquettes 100 x 10 9 /L, hémoglobine > 9 g/dl, neutrophiles >1.5 x 10 9 /L; Bilirubine < 2 mg/dl, aspartate transaminase (ASAT) et alanine transaminase (ALAT) 2.5 fois la limite supérieure de la valeur normale ou 5 fois la limite supérieure de la valeur normale en présence de métastases hépatiques Patients en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception Souhait et possibilité pour le patient de suivre les contraintes du planning de consultations et d examens du suivi de l essai et des procédures de l étude. Affilié à un régime de sécurité sociale CRITERES DE NON INCLUSION Traitement systémique antérieur pour cancer du rein (notamment Antiangiogénique (AA)) Cancer du rein bilatéral Patients ayant reçu un traitement par biphosphonate par voie intraveineuse Patientes enceintes ou allaitant Coronaropathie non stabilisée ou épisode d infarctus du myocarde ou angor sévère ou Version 10 du 27/04/ /25

20 Traitement à l étude Nombre de patients Durée de la recherche Durée de participation de chaque instable dans les 6 derniers mois ainsi qu un diabète sévère avec artériopathie périphérique sévère ou phlébite profonde ou thrombose artérielle dans les 3 derniers mois Anticoagulants à visée curative Perturbations médicales, générales ou psychiatriques incompatibles avec l étude Métastase cérébrale Antécédents de pathologie gastrique ou de l intestin grêle, syndrome de malabsorption pouvant compromettre l absorption des AA Traitement expérimental dans les 28 jours avant l inclusion Autre cancer dans les 5 ans précédents l inclusion (à l exclusion des carcinomes cutanés in situ et des cancers de prostate localisé traités à PSA indétectables) Bras A : Néphrectomie suivi d un AA Bras B : AA seul Cet essai est un essai de non-infériorité et il a été construit selon une méthodologie adaptée aux essais de non-infériorité avec une option pour pouvoir tester une éventuelle supériorité (Freidlin B e al, Randomized Clinical Trial Design for Assessing Noninferiority When Superiority Is Expected, JCO 2007). Ce plan d expérience a conduit à prévoir l inclusion de 576 patients. La modification du nombre de patients (576 patients prévus initialement) a été faite d après de nombreuses discussions avec nos homologues britanniques, qui sont intéressés à participer à cet essai. Néanmoins, il contestait l option d une éventuelle supériorité du bras expérimental (thérapie ciblée) par rapport au bras contrôle (néphrectomie), ce qui a conduit à modifier le plan d expérience pour l ensemble de l étude toutefois le nombre de patients à inclure en France demeure inchangé. En raison du point discuté ci-dessus suite à l ouverture à l international, il faut donc inclure 1134 patients (dont 576 en France, comme prévu initialement) : Le nombre de su jets nécessaires est de 1134 Avec un recrutement mensuel attendu de 24 patients, il faut inclure 1134 patients en environ 4 ans pour observer les 769 décès nécessaires. Ce plan prévoit 3 analyses (dont deux analyses intermédiaires) réparties de manière inégale après l observation de 192 décès (25% du total après 27 mois et 657 patients inclus) et 384 décès (50% du total après 41 mois et 984 patients inclus). L analyse finale est prévue 69 mois après le début des inclusions, soit 22 mois après l inclusion du dernier patient. Sous l hypothèse alternative, des frontières séquentielles de O Brien-Fleming seront utilisées pour aider dans la décision d un éventuel arrêt précoce de l essai à la première analyse intermédiaire. 6 ans (dont 4 ans pour les inclusions) 2 ans Version 10 du 27/04/ /25

21 patient Méthodologie Critère d évaluation principal et critères secondaires Etude multicentrique, en ouvert, randomisée de phase III Critère d évaluation principal : Le critère principal est la survie globale. Elle est calculée par le délai entre la date de randomisation et la date du décès pour les patients décédés quelque soit la cause, sinon entre la date de randomisation et la date des dernières nouvelles pour les patients en vie aux dernières nouvelles. Critère d évaluation secondaire : Les critères secondaires sont évalués par l investigateur selon les critères RECIST et reposent sur la PFS (la survie médiane sans progression) tels que déclarés par l investigateur. La réponse objective (complète ou partielle) est évaluée selon les critères RECIST (version 1.1 Update)(Annexe II). Le bénéfice clinique (réponse complète, partielle ou stable pendant au moins 12 semaines). La survie sans progression est calculée par le délai entre la date de randomisation et la date de progression ou la date de début d un traitement de deuxième ligne. Les patients décédés d autres causes sont censurés à la date du décès. Les patients en vie sans progression aux dernières nouvelles sont censurés à la date de la dernière visite. La non-compliance aux traitements AA est évaluée dans le bras A (néphrectomie + AA) par le pourcentage de patients ne pouvant débuter le Traitement par AA dans les 6 semaines post opératoires et dans le bras B (AA seul) par le pourcentage de patients nécessitant une néphrectomie. La morbidité post opératoire est évalué selon les échelles Clavien (Annexe V). La mortalité post opératoire est évalué par le pourcentage de décès dans les 30 jours suivant la néphrectomie. L évolution de la fonction rénale au cours du temps est évaluée par des méthodes statistiques appropriées qui seront détaillées dans le plan d analyse statistique. Analyses Statistiques Le niveau de survie et les intervalles de confiance à 95% seront estimés par Kaplan-Meier. Les bras de traitements seront comparés avec un test de logrank. Les niveaux de toxicité seront comparés entre les bras de traitements avec un test statistique de Kruskal-Wallis. L évolution de la fonction rénale au cours du temps sera évaluée par un modèle mixte de log-linéaire. Version 10 du 27/04/ /25

22 SORCE - SYNOPSIS TITRE INDICATION THERAPEUTIQUE PROMOTEUR NUMERO DE L'ETUDE Etude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, versus placebo évaluant l'efficacité et la tolérance du sorafénib (Nexavar ) chez des patients atteints d un carcinome rénal (CCR) primaire réséqué partiellement ou totalement ayant un risque élevé ou intermédiaire de rechute. Carcinome rénal réséqué Medical Research Council (UK) MRC Centre London, 2 nd Floor Stephenson House ; North Gower Street, London N EudraCT : VERSION ET DATE N 3 SEPTEMBRE 2010 INVESTIGATEUR- COORDONNATEUR TYPE D ETUDE RATIONNEL Dr Bernard ESCUDIER Pr Arnaud MEJEAN Institut Gustave Roussy Hôpital Necker, Service d'urologie Rue Camille Desmoulins, 149 rue de Sèvres VILLEJUIF Cedex Paris bernard.escudier@igr.fr arnaud.mejean@nck.aphp.fr CENTRE DE COORDINATION POUR LA FRANCE: Dr David PEROL Unité de Biostatistiques et d Evaluation des thérapeutiques Centre Léon Bérard 28 rue Laënnec, Lyon cedex 08 Etude de phase III randomisée, contrôlée, multicentrique, en double aveugle en première ligne de traitement du cancer du rein réséqué, avec 3 bras parallèles : - Bras A : 3 ans de placebo ; - Bras B : 1 an de sorafénib suivi de 2 ans de placebo - Bras C : 3 ans de sorafénib. 903 patients avec un carcinome à cellules rénales résistant à une thérapie standard ont été randomisés pour recevoir soit un traitement oral continu par sorafénib (à la dose de 400 mg deux fois par jour) soit du placebo : 451 patients ont reçu du sorafénib et 452 du placebo. L'objectif principal était la survie globale. Une unique analyse prévue de la survie sans progression en janvier 2005 a montré un bénéfice statistiquement significatif du sorafénif par rapport au placebo. Par conséquent, un cross-over du placebo au sorafénif a été autorisé à partir de mai La médiane de survie sans progression était de 5,5 mois dans le groupe sorafénib et de 2,8 mois dans le groupe placebo (données censurées en janvier 2005 hazard ratio pour la progression dans le groupe sorafénib, 0,44; IC à 95 %, 0,35 à 0,55; p<0,01). La première analyse intermédiaire de la survie globale en mai 2005 a montré que le sorafénib réduisait le risque de décès par rapport au placebo (HR=0,72 ; IC 95 %, 0,54 à 0,97 ; p=0,02), bien que ce bénéfice ne soit pas statistiquement significatif selon le seuil de O'Brien-Fleming. Des réponses partielles ont été reportées comme meilleure réponse chez 10 % des patients sous sorafénib et 2 % des patients sous placebo (p<0,001). Compte-tenu des résultats prometteurs du sorafénib utilisé dans le cas de maladie avancée, un essai en adjuvant paraissait opportun et digne d'intérêt. Une analyse récente par Leibovich de 1671 patients ayant subi une néphrectomie radicale pour CCR localisé entre 1970 et 2000 a démontré qu'en utilisant un système simple de cotation, impliquant le stade TNM, le grade et la présence de nécrose, il était possible d'identifier une cohorte à haut risque (374 patients ou 22 % de l'échantillon) qui avait une survie sans métastase à 3 ans de 80 %. Un bénéfice important de système de cotation est qu'il représente peu de travail supplémentaire pour l'anatomo-pathologiste, à part connaître ces facteurs et leurs définitions. D'où la décision d'utiliser ce score dans cette étude SORCE. 22/25

23 OBJECTIFS DE L ETUDE CRITERES D'EVALUATION NOMBRE DE PATIENTS NOMBRE DE CENTRES TRAITEMENT DE L ETUDE Les objectifs de SORCE sont de répondre à 2 questions : (i) un traitement d'au moins 1 an de sorafénib augmente t'il la survie sans rechute (DFS) par rapport au placebo? (ii) Durée de traitement : DFS augmentée avec trois ans de traitement par rapport à 1 an? Objectif principal Comparer la survie sans rechute (DFS) après au moins un an de sorafénib par rapport au placebo et après 3 ans de sorafénib par rapport à un an de sorafénib. Objectifs secondaires pour les 3 stratégies thérapeutiques : Estimer le temps jusqu'au décès dû au CCR Estimer la survie globale Evaluer leur profil de tolérance Etudier les caractéristiques biologiques des CCR réséqués Evaluer le coût Corroborer le score de pronostic de Leibovitch Critère principal Le critère de jugement principal est la survie sans rechute (DFS) (c'est-à-dire le délai entre la randomisation et l apparition d une progression locale ou de métastases à distance ou du décès lié au CCR). Critères secondaires Survie sans métastase (MFS) : délai entre randomisation et 1 ère apparition des métastases ou décès dû au CCR Temps de survie spécifique au CCR : délai entre randomisation et décès dû au CCR Survie globale : délai entre randomisation et décès quelle qu'en soit la cause Toxicités Rapport coût/efficacité évalué par un questionnaire EQ-5D Caractéristiques biologiques de la tumeur primitive réséquée : marqueurs VHL, VEGFR2, FGF2, B-RAF, MEK, ERK (TRANSORCE) Corrélation avec le score de pronostic de Leibovich 120 pour la France (1656 au total : 414 bras A, 621 bras B et 621 bras C) 25 en France Les patients sont randomisés selon un ratio 2 : 3 : 3 entre les 3 bras suivants : - Bras A : 3 ans de placebo - Bras B : 1 an de sorafénib puis 2 ans de placebo - Bras C : 3 ans de sorafénib Les patients prendront 400 mg de Sorafénib (2*200 mg) ou de placebo une fois / jour pendant 21 jours. A la visite de la 3 ème semaine, augmentation de la dose à 400 mg deux fois par jour, sauf si toxicité dermatologique >grade 1, ou si toute autre toxicité > grade 2, ou si contre-indication pour l'investigateur (par exemple, plusieurs toxicités de bas grade). Si reportée, l escalade de dose devra être envisagée à la visite de la 6 ème semaine. Ensuite les doses peuvent être réduites ou suspendues en fonction du type et de la gravité des toxicités. La ré-escalade de doses est permise mais non obligatoire. En général, il n'est pas attendu de suspension de traitement supérieur à 3 semaines. Si une période de récupération plus longue semble nécessaire, contacter le MRC pour avis. En cas de chirurgie majeure planifiée, il est recommandé d'arrêter le traitement 48h avant et pendant 4 semaines après la chirurgie. Les patients qui reçoivent du placebo (Bras A ou B) et qui progressent dans les 3 ans qui suivent le début du traitement pourront recevoir du sorafénib jusqu à nouvelle progression ou toxicité. Ceci sera considéré pendant toute la durée du protocole comme une administration de sorafénib en ouvert. Durée du traitement : Au maximum de 3 ans pour tous les bras pendant la période en double-aveugle 23/25