Gliomes de grade II. Anatomopathologie et biologie moléculaire. Introduction

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1 B-20 Gliomes de grade II M-H Baron, L Bauchet, V Bernier, L Capelle, D Fontaine, P Gatignol, J Guyotat, M Leroy, E Mandonnet, J Pallud, P Peruzzi, V Rigau, L Taillandier, F Vandenbos, H Duffau La meilleure connaissance de l histoire spontanée des gliomes de grade II de l Organisation mondiale de la santé (OMS), à savoir la croissance régulière, l infiltration le long des faisceaux de substance blanche et surtout le risque de transformation anaplasique menaçant ainsi les pronostics fonctionnel et vital associée à une minimisation des risques de traitements, a transformé l attitude abstentionniste «classique» en une attitude résolument thérapeutique Le but est dorénavant de tendre vers l élaboration de véritables stratégies thérapeutiques adaptées à chaque patient, à savoir de déterminer l ordre et le moment de chacun des traitements (1 re voire 2 e exérèse chirurgicale, 1 re voire 2 e ligne de chimiothérapie, radiothérapie) en fonction de l évolution tumorale (mesurée sur les images en résonance magnétiques régulières de contrôle), de l état clinique et neuropsychologique ainsi que de l organisation anatomofonctionnelle cérébrale individuelle (étudiée grâce aux méthodes de cartographie), afin d éviter la transformation maligne le plus longtemps possible tout en préservant la qualité de vie, cette tumeur survenant le plus souvent chez des patients jeunes avec une vie familiale et une activité socioprofessionnelle normales 2008 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés Mots clés : Gliomes de bas grade ; Radiothérapie ; Chimiothérapie ; Cognition ; Qualité de vie ; Biologie moléculaire Plan Introduction 1 Anatomopathologie et biologie moléculaire 1 Histologie 1 Biologie moléculaire 4 Épidémiologie 5 Tumeurs primitives du système nerveux central (TPSNC) 5 Tumeurs gliales 5 Gliomes de bas grade 5 Présentation clinique et radiologique 6 Statut neurologique et neuropsychologique 6 Séméiologie radiologique 6 Histoire naturelle 7 Déroulement de l histoire naturelle 7 Pronostics fonctionnel et vital 7 Intérêt pronostique 7 Modélisation mathématique des GGII : présent et futur 8 Stratégies thérapeutiques 8 Chirurgie 8 Radiothérapie 9 Chimiothérapie 11 Conclusion 12 Introduction Les gliomes de bas grade, tumeurs primitives du système nerveux central développées aux dépens des cellules gliales, englobent selon la classification de l Organisation mondiale de la Santé (OMS) les gliomes de grade I et II [1] Les premiers sont représentés par les astrocytomes pilocytiques, gangliogliomes, astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes, ainsi que par les tumeurs dysembryoplasiques neuroépithéliales, d individualisation plus récente et rattachées au groupe des tumeurs mixtes glioneuronales [2, 3] Il s agit généralement de tumeurs bénignes, volontiers pédiatriques, bien délimitées par rapport au parenchyme cérébral, et dont l exérèse chirurgicale seule peut permettre une rémission complète pendant plusieurs décennies (voire une véritable guérison) À l inverse, les gliomes de grade II (GGII), du fait de leur caractère très infiltrant et de leur dégénérescence inéluctable, ont une problématique plus complexe, expliquant les nombreuses controverses quant à leur prise en charge thérapeutique, en perpétuelle évolution [4] En effet, les GGII ne doivent plus être considérés comme des tumeurs «bénignes», mais bien comme des tumeurs «précancéreuses» C est grâce à la meilleure compréhension de leur histoire naturelle que les stratégies thérapeutiques se sont radicalement modifiées ces dernières années, aboutissant actuellement à une attitude plus active Ainsi, ce chapitre est délibérément dévolu à l étude spécifique des GGII chez l adulte Anatomopathologie et biologie moléculaire Histologie Actuellement, il existe deux classifications histologiques des gliomes : la classification de l OMS [1] (Tableau 1) et la classification de l hôpital Sainte-Anne [5] (Tableau 2) Selon l origine 1

2 B-20 Gliomes de grade II Tableau 1 Classification OMS des gliomes (version 2000) Astrocytomes Oligodendrogliomes Oligoastrocytomes Grade I Astrocytome pilocytique Gangliogliome Astrocytome sous-épendymaire Grade II Astrocytome diffus Oligodendrogliome Oligoastrocytome Grade III Astrocytome anaplasique Oligodendrogliome anaplasique Oligoastrocytome anaplasique Grade IV Glioblastome Tableau 2 Classification de l hôpital Sainte-Anne Type histologique Prise de contraste en imagerie Astrocytomes Bénin : astrocytome pilocytique + Malin : glioblastome + en anneau Oligodendrogliomes Oligodendrogliome grade A - Oligodendrogliome grade B + modérée, multicentrique ou multinodulaire Oligoastrocytomes Oligoastrocytome grade A - Oligoastrocytome grade B + modérée, multicentrique ou multinodulaire présumée de la cellule gliale tumorale, les gliomes infiltrants peuvent être des astrocytomes, des oligodendrogliomes ou des tumeurs mixtes oligoastrocytaires Parmi les gliomes infiltrants, il existe des formes de bas grade de malignité qui correspondent au grade II de l OMS (ou aux oligodendrogliomes de grade A de la classification de Sainte-Anne) et des formes de haut grade de malignité qui correspondent aux grades III ou IV de l OMS (ou aux oligodendrogliomes de grade B de la classification de Sainte-Anne) Gliomes infiltrants de bas grade selon la classification de l OMS Principes de la classification de l OMS La classification actuelle de l OMS, révisée en 2000 [1] est fondée sur des critères purement histologiques et en particulier, sur le type cytologique prédominant : astrocyte ou oligodendrocyte Une fois le type histologique défini, le grade de malignité est établi à partir de cinq critères : la densité cellulaire, les atypies nucléaires, l activité mitotique, la prolifération microvasculaire et la nécrose Le grading de ces tumeurs de bas grade s établit selon les critères définis dans le Tableau 3 L hétérogénéité des gliomes, associée à l imprécision et les difficultés d utilisation de certains de ces critères engendrent un manque de reproductibilité, reproché par certains auteurs Astrocytomes diffus infiltrants Selon la définition donnée par la classification de l OMS, les astrocytomes diffus infiltrants de grade II «se caractérisent par un degré élevé de différenciation astrocytaire, une croissance lente, et une infiltration diffuse des structures cérébrales adjacentes» Ils affectent typiquement les adultes jeunes et ont tendance à progresser vers l astrocytome anaplasique (grade III), puis le glioblastome (grade IV) Sur le plan macroscopique, ces tumeurs infiltrantes sont parfois le siège de remaniements kystiques donnant alors un aspect spongieux ou gélatineux au tissu Sur le plan histologique, l OMS distingue trois variantes d astrocytomes diffus en fonction de la ressemblance avec certains types d astrocytes normaux ou réactionnels : l astrocytome fibrillaire, l astrocytome gémistocytique et l astrocytome protoplasmique Astrocytome fibrillaire Il s agit de la variante la plus fréquente Elle est fondée sur la ressemblance de la population tumorale avec les astrocytes fibreux de la substance blanche Ces cellules au cytoplasme peu abondant, souvent inapparent, ont un aspect de «noyau nu» Seule la présence d atypies nucléaires les distingue des noyaux des astrocytes normaux Astrocytome gémistocytique Cette variante est définie par la présence d au moins 20 % d astrocytes gémistocytiques néoplasiques Ce sont des cellules au corps cellulaire abondant, laqué et éosinophile, de forme globuleuse et au noyau excentré Tableau 3 Grading de la classification de l OMS Différenciation Cellularité Atypies nucléaires Mitoses Nécrose Prolifération microvasculaire Astrocytomes Grade II Bien différencié Modérément Occasionnelles Absente ou 1 mitose Absente Absente A diffus augmentée Grade III Anaplasie focale Augmentée Présentes Présentes Absente Absente A anaplasique ou diffuse Grade IV Faible Élevée Marquées Nombreuses Présente Présente Glioblastome Oligodendrogliomes Grade II Bien différencié Modérée Possiblement marquées Absentes ou occasionnelles Absente Non proéminente Grade III Anaplasie focale ou diffuse Éventuellement augmentée Éventuellement marquées Souvent nombreuses Possible Possible Oligoastrocytomes Grade II Bien différencié Modérée? Absentes ou rares Absente Absente Grade III Anaplasie des contingents astro- et/ou oligo- Éventuellement forte Éventuellement présentes Éventuellement nombreuses Possible Possible 2

3 Gliomes de grade II B-20 contenant un petit nucléole L appartenance de cette variante aux «véritables» GGII est discutée compte tenu de leur progression maligne rapide Astrocytome protoplasmique Cette variante extrêmement rare est remise en question Elle est majoritairement composée d astrocytes néoplasiques ressemblant aux astrocytes protoplasmiques de la substance grise Ils se caractérisent par un petit corps cellulaire avec des prolongements pauvres en filaments gliaux et un noyau uniformément rond ou ovale Sur le plan immunohistochimique, le filament intermédiaire GFAP (glial fibrillary acidic protein) est exprimé par les astrocytes tumoraux ou réactionnels, mais aussi dans certains oligodendrocytes Sa seule expression ne permet donc pas de distinguer les astrocytomes des oligodendrogliomes et sert essentiellement à confirmer l origine gliale d une prolifération tumorale Dans les GGII, l index de prolifération, déterminé par l immunomarquage anti-ki67, est habituellement inférieur à 5% Oligodendrogliomes Selon la définition donnée par la classification de l OMS, les oligodendrogliomes de grade II sont «des tumeurs bien différenciées diffusément infiltrantes de l adulte, typiquement localisées dans les hémisphères cérébraux et composées de cellules ressemblant morphologiquement aux oligodendrocytes» Sur le plan macroscopique, ils sont de consistance molle et de coloration gris rosé Les calcifications sont fréquentes Des formations kystiques et des remaniements hémorragiques sont possibles Sur le plan histologique, les oligodendrogliomes sont modérément cellulaires et composés de cellules au noyau rond, à chromatine dense et inhomogène, localisée au centre d un cytoplasme souvent clair, ce qui leur donne un aspect typique dit en «œuf sur le plat» À faible grossissement, la clarification du cytoplasme confère à la tumeur un aspect dit en «nid d abeilles» La clarification artefactuelle du cytoplasme secondaire aux procédures de fixation et d inclusion en paraffine est absente sur les étalements (smears) et sur tissu congelé Les autres caractéristiques histologiques des oligodendrogliomes sont les microcalcifications, un réseau de capillaires ramifiés et la dégénérescence myxoïde D autres types d oligodendrocytes néoplasiques, moins typiques, peuvent être associés à la prolifération oligodendrogliale classique : des minigémistocytes, ressemblant à de petits gémistocytes, des oligodendrocytes gliofibrillaires, au cytoplasme rempli de fibrilles, des cellules en «bague à chaton» et des cellules granuleuses éosinophiles En immunohistochimie, il n existe pas de marqueur spécifique reconnu de l oligodendrocyte tumoral Les minigémistocytes et les oligodendrocytes gliofibrillaires expriment la GFAP L index de prolifération Ki67 est généralement inférieur à5% Oligoastrocytomes Selon la classification de l OMS, les oligoastrocytomes de grade II se définissent par «la présence évidente de deux types cellulaires ressemblant morphologiquement aux cellules tumorales des astrocytomes et aux cellules tumorales des oligodendrogliomes de grade II» Les deux composantes astrocytaire et oligodendrogliale peuvent être distinctes (variante compacte) ou entremêlées (variante diffuse) Les caractéristiques macroscopiques et morphologiques en sont peu modifiées Gliomes infiltrants de bas grade selon la classification de l hôpital Sainte-Anne La classification de l hôpital Sainte-Anne [5] correspond à une démarche diagnostique anatomoclinique intégrant les données cliniques, radiologiques et histologiques, aboutissant à l établissement d un nouveau système de grading fondé sur l existence ou non d une microangiogenèse Bases de la classification de l hôpital Sainte-Anne (Tableau 2) La classification de l hôpital Sainte-Anne découle de l étude de biopsies stéréotaxiques étagées prélevées au niveau des différentes composantes lésionnelles observées en imagerie, permettant d établir une corrélation anatomoradiologique et de mieux comprendre le mode de croissance des gliomes ainsi que leur organisation spatiale [6, 7] Deux types de structure histologique sont ainsi individualisés : une structure tumorale solide et une structure infiltrante à cellules tumorales isolées La structure tumorale solide n est formée que de cellules tumorales, avec peu ou pas de parenchyme résiduel, s accompagnant d une microangiogenèse En imagerie, la prise de contraste étant liée à la microangiogenèse, la composante tumorale solide se traduit par une exacerbation de la prise de contraste Dans la structure à cellules tumorales isolées, le parenchyme sous-jacent est morphologiquement intact et il n y a pas de microangiogenèse Cette composante ne prend pas le contraste Selon la classification de l hôpital Sainte-Anne, les tumeurs astrocytaires, qu elles soient bénignes (astrocytomes pilocytiques) ou malignes (glioblastomes) présentent toujours une composante tumorale solide et sont donc des tumeurs très angiogéniques, prenant le contraste En revanche, les oligodendrogliomes (et les oligoastrocytomes) peuvent être purement infiltrants ou mixtes solides et infiltrants en fonction de leur stade d évolution Les oligodendrogliomes peuvent croître lentement pendant plusieurs années sous forme de cellules tumorales isolées L apparition d une microangiogenèse, liée au développement d une composante tumorale solide, est un évènement crucial dans la progression maligne de ces tumeurs, et se traduit par l apparition d une prise de contraste en imagerie L apparition de cette prise de contraste dans l évolution des oligodendrogliomes est à la base du système de grading proposé par l hôpital Sainte-Anne Système de grading de l hôpital Sainte-Anne [7] La microangiogenèse, élément clé de ce système, est appréciée à partir de deux critères qualitatifs et aisément reproductibles : la présence d une hyperplasie des cellules endothéliales ; la présence d une exacerbation de la prise de contraste : C grade A : absence d hyperplasie endothéliale et de prise de contraste, C grade B : présence d une hyperplasie et/ou d une prise de contraste La prise en compte des données de l imagerie dans le diagnostic permet de s affranchir des problèmes de représentativité du prélèvement au sein d une tumeur inhomogène L imagerie est considérée comme la macroscopie de la tumeur Dans la classification de l hôpital Sainte-Anne, les GGII correspondent au grade A et sont donc, par définition, des tumeurs qui ne prennent pas le contraste Ce sont des oligodendrogliomes de type histologique purement infiltrant, à cellules tumorales isolées Les oligodendrogliomes mixtes solides et infiltrants sont de grade B Différents types histologiques La classification de l hôpital Sainte-Anne, proposée en 2000, ne distingue parmi les gliomes de grade A, que deux types histologiques : les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes - et ne reconnaît pas l existence des astrocytomes diffus L oligodendrogliome est défini sur des critères strictement nucléaires Les oligodendrocytes tumoraux sont caractérisés par un noyau rond avec une membrane nucléaire bien contrastée et des amas chromatiniens lui donnant un aspect caractéristique en «bouton» L oligoastrocytome présente des oligodendrocytes tumoraux et des astrocytes anormaux GFAP positifs, a priori non réactionnels Sur le plan morphologique, ce groupe correspond surtout aux astrocytomes gémistocytiques décrits par l OMS Selon la classification de l hôpital Sainte-Anne, les astrocytomes gémistocytiques comportent toujours des oligodendrocytes néoplasiques D une manière générale, certains oligodendrogliomes (ou oligoastrocytomes), sont interprétés comme astrocytomes par la classification de l OMS, en raison notamment de la gliose astrocytaire associée à l infiltration tumorale La gliose étant parfois prédominante, en particulier au niveau de la substance blanche, et volontiers formée d astrocytes réactionnels dystrophiques, celle-ci pourrait masquer une infiltration oligodendrogliale à cellules isolées et faire porter ainsi le diagnostic d astrocytome Le problème d identification de l oligodendrocyte tumoral dans les formes infiltrantes pures est entretenu par 3

4 B-20 Gliomes de grade II l absence de marqueur spécifique et par l utilisation en routine diagnostique du seul marqueur astrocytaire GFAP L existence de deux classifications des gliomes souligne les limites de l analyse histologique des prélèvements infiltrés, mélange de cellules tumorales et réactives, pour lesquels il n existe actuellement ni critères morphologiques reproductibles distinguant les oligodendrocytes inclus des oligodendrocytes tumoraux ou des astrocytes tumoraux des astrocytes réactifs, ni biomarqueurs spécifiques d une de ces quatre sous-populations cellulaires intriquées Il est vraisemblable que l identification d un marqueur moléculaire spécifique des oligodendrocytes tumoraux sera la clef d un consensus vers une nouvelle classification, dans laquelle on espère pouvoir retrouver un schéma d oncogenèse tel qu il existe dans d autres organes, avec un continuum entre les tumeurs de bas grade et celles de haut grade Biologie moléculaire Oncogenèse des gliomes Le développement des tumeurs gliales résulte d une prolifération incontrôlée de cellules d origine gliale, en grande partie due au fait que ces cellules tumorales ont acquis des altérations de leur code génétique qui leur permet d échapper aux points de contrôle du cycle cellulaire et de rompre l équilibre de ce cycle L abrogation de ces points de contrôle peut résulter soit de l expression aberrante de régulateurs positifs (protooncogènes) soit de la perte de régulateurs négatifs (suppresseurs de tumeurs) [8] Dans le modèle de Knudson, l inactivation d un gène suppresseur de tumeur implique l inactivation séquentielle des deux allèles Le premier allèle serait inactivé par mutation ponctuelle (germinale ou somatique) tandis que le second le serait par une délétion ou une insertion [9] Altérations cytogénétiques et moléculaires présentes dans les gliomes [10-39] De nombreuses altérations cytogénétiques ont été retrouvées dans les gliomes, les plus fréquentes étant des délétions de 1p, 9p, 10, 13q, 17p, 19q, 22q et des gains sur le chromosome 7 [40, 41] Ces altérations sont rares dans les gliomes de bas grade, mais leur fréquence augmente avec la progression tumorale et l acquisition de caractères d agressivité biologique Certaines de ces altérations chromosomiques ont été associées à l inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs ou à l activation de proto-oncogènes appartenant à des voies impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire [1, 40-48] Voie de progression des gliomes Les altérations génétiques et moléculaires sus-décrites ne sont pas retrouvées de manière équivalente dans les différents soustypes histologiques Cette observation permet de distinguer trois grandes voies de progression tumorale [1, 40, 41, 43, 45, 49] Voie des astrocytomes de grade II puis III Ils dégénèrent en glioblastomes secondaires au fur et à mesure de l accumulation d altérations génétiques et de la perte du contrôle du cycle cellulaire Cette voie serait caractérisée par la présence précoce de mutations de p53 et d une boucle autocrine PDGF/PDGFR Des délétions ou mutations de p16/cdkn2a sont retrouvées dans les cellules des foyers anaplasiques caractéristiques du grade III La progression vers le glioblastome secondaire serait marquée par la survenue des délétions du chromosome 10 et l hyperméthylation des régions promotrices de RB1 et MGMT Voie des glioblastomes primaires ou «de novo» Distincte de celle des glioblastomes secondaires, elle serait caractérisée par l amplification d EGFR, la perte du chromosome 10, la mutation de PTEN, l amplification de MDM2, alors que les mutations de p53 y seraient rares Oligodendrogliomes Ils semblent se développer selon une voie propre, caractérisée par la fréquence de la délétion hétérozygote de 1p et 19q, bien que le ou les gènes suppresseurs de tumeurs correspondants n aient pas encore été identifiés [50] On retrouve également une boucle activatrice autocrine PDGF/ PDGFR La dégénérescence en oligodendrogliome anaplasique s accompagnerait de la perte de p16/cdkn2a, de 10q, de RB1 et p53, et d une surexpression de l EGFR sans amplification Les oligoastrocytomes semblent être divisés en deux groupes : ceux avec des délétions 1p et 19q proches des oligodendrogliomes, et ceux avec délétion du chromosome 10 et gain du chromosome 7, plus proches des astrocytomes [45, 51] Dans la mesure où ces différentes altérations surviennent à des grades différents et/ou dans des voies différentes, certaines d entre elles ont été proposées comme marqueur pronostique des gliomes Gliomagenèse À ce jour, il est difficile de déterminer si ce sont des altérations génétiques différentes qui induisent des phénotypes histologiques différents ou si certaines altérations génétiques surviennent préférentiellement dans certains types cellulaires, déterminant alors des phénotypes histologiques différents Par ailleurs, il existe des similarités de morphologie et d expression génique entre les différents types de cellules tumorales et les cellules précurseurs gliales Il est difficile de déterminer si ces similarités sont dues au fait que les tumeurs dérivent de cellules précurseurs devenues tumorales, ou au fait que les cellules différenciées, par le biais des altérations génétiques et moléculaires, se dédifférencient et réexpriment des caractères de cellules précurseurs Durant leur processus de différenciation (gliagenèse), les cellules gliales passent par plusieurs stades correspondant à des cellules précurseurs, définies par leur morphologie et l expression de certains marqueurs [52] Le passage d un stade à l autre est contrôlé par des facteurs de croissance et leurs récepteurs : platelet derived growth factor (PDGF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor 2 (FGF2) et ciliary neurotrophic factor (CNTF) Bien que la plupart des cellules souches disparaissent à l âge adulte, des cellules progénitrices ayant gardé la capacité de se différencier ont été retrouvées dans le cerveau humain mature [54], principalement dans les régions sous-épendymaires périventriculaires et l hippocampe Les altérations génétiques précédemment décrites peuvent induire une dédifférenciation des cellules gliales précurseurs ou matures [55] Les cellules précurseurs sont cependant plus sensibles que les cellules différenciées aux effets oncogéniques [56] In vitro, la surexpression de PDGF maintient les cellules progénitrices dans un état de prolifération en les empêchant de se différencier, et pousse les astrocytes matures à se dédifférencier en progéniteur glial [53] In vivo, l induction d une boucle activatrice autocrine PDGF/PDGFR dans des progéniteurs induit la formation de gliomes de bas grade L induction de cette boucle dans des astrocytes matures induit la formation de tumeurs aux allures d oligoastrocytomes [53] Certains gliomes de bas grade pourraient donc provenir de l activation d une boucle PDGFR/PDGF dans des progéniteurs quiescents La formation d un gliome pourraient donc être due : soit à la perte de capacité de progéniteurs à se différencier, et à leur maintien à un stade donné dans un état de prolifération permanente ; soit à la survenue d altérations moléculaires oncogéniques dans des cellules gliales matures ou plus probablement dans des cellules précurseurs quiescentes, plus sensibles à ces altérations que les cellules différenciées [55] Facteurs pronostiques biologiques Index de prolifération cellulaire Il est évalué en étudiant en immunohistochimie l expression nucléaire de l antigène Ki67, en utilisant l anticorps monoclonal MIB-1 Son interprétation doit tenir compte de l hétérogénéité des tumeurs gliales L expression de Ki67 est corrélée au grade histologique, quel que soit le sous-type histologique [57] En moyenne, l index MIB-1 est respectivement de 3,8 %, 18,4 % et 31,6 % dans les astrocytomes de grades II, III et IV [57] L index MIB-1 est corrélé inversement à la survie de manière indépendante en analyse multivariée dans les astrocytomes de grade III [58] et de grade II [59] Il l est aussi dans les oligodendrogliomes de grade II et III [60, 61] Le seuil à partir duquel le pronostic est modifié varie selon les études entre 3%et8%,maisle 4

5 Gliomes de grade II B-20 pronostic continue de s assombrir avec l augmentation de l index Dans les astrocytomes de grade II, la médiane de survie était de 72 mois si l index MIB-1 est <3%et23mois s il est >3% [61] Dans une série d oligodendrogliomes de grades II et III, la médiane de survie était 1,1 et 3,4 ans en fonction d un index supérieur ou inférieur à 5 % [60] Délétion 1p et survie Plusieurs études tendent à montrer que la présence de délétion 1p, isolée [21, 62] ou associée à une délétion 19q [1, 40, 63, 64], est un facteur de bon pronostic dans les oligodendrogliomes de grade 2 et 3 La survie est plus longue en cas de délétion Le taux de survie à 5 ans est de 60 % en cas de codélétion versus 11 % en l absence de délétion 1p [65] Ces études présentaient cependant des biais majeurs Elles utilisaient des analyses univariées [51, 65, 66] ou des analyses multivariées [21, 49, 62] sans prendre en considération un ou plusieurs facteur(s) pronostique(s) reconnu(s) (étendue de la résection, volume tumoral, index de Karnofsky) ni même les traitements reçus, y compris la chimiothérapie Une seule étude, réalisée sur 80 oligodendrogliomes et oligoastrocytomes de grade 2 et 3, a analysé la survie de manière multivariée avec justification sur les facteurs pronostiques et les traitements [67] Elle a montré que les patients dont la tumeur avait une codélétion 1p19q bénéficiaient d une survie plus longue (risque relatif 4) et d un temps sans progression après chirurgie plus long (13,5 ans versus 3,6 ans) Dans les oligodendrogliomes de bas grade, l existence d une codélétion est corrélée à une survie plus longue [49] Cette corrélation apparaît beaucoup plus faible dans le cas des astrocytomes de bas grade [49, 51] La survie est généralement calculée comme le délai entre le premier symptôme (crise épileptique, déficit neurologique, hypertension intracrânienne) et le décès Or, les tumeurs avec délétions sont plus souvent révélées par une épilepsie, et celles sans délétion par un déficit neurologique [1, 68] Dans ces conditions, il est possible que la survie plus longue ne soit que le reflet d une découverte plus précoce de ces tumeurs La délétion 1p est donc probablement un facteur de bon pronostic dans les oligodendrogliomes et les gliomes mixtes Il existe cependant des patients qui ont une survie longue en dépit de l absence de délétion 1p Ceci suggère qu il existe probablement d autres phénotypes «génétiquement favorables», comme par exemple l existence de délétion isolée 19q Délétion 19q et survie Une délétion isolée en 19q apparaît comme facteur de bon pronostic dans une seule étude analysant de manière multivariée 21 tumeurs oligodendrogliales [62] Considérant que, dans les astrocytomes, la fréquence des tumeurs avec délétions 19q augmentait avec le grade, certains auteurs ont avancé que l apparition de délétions 19q pouvait être un marqueur de transformation anaplasique Si l on considère l ensemble des séries, la fréquence des délétions 19q est peu variable selon les grades (grade 2 : 13 % ; grade 3 : 24 % ; grade 4 : 24 %) et ce critère n apparaît jamais comme facteur de mauvais pronostic dans les rares séries qui ont analysé indépendamment les astrocytomes [51, 65] Épidémiologie Tumeurs primitives du système nerveux central (TPSNC) L épidémiologie des tumeurs cérébrales peut paraître complexe en raison, d une part, de la variabilité et de l évolution de la terminologie employée dans la littérature, et, d autre part, du faible nombre de registres existants Actuellement, il est généralement employé le terme de TPSNC pour définir tout processus tumoral primitif, siégeant dans l encéphale, la moelle épinière, ses prolongements, ou ses enveloppes [69, 70] L incidence des TPSNC varie dans la littérature, mais peut être estimée entre 14 et 17/ habitants/an Le registre américain (Central Brain Tumor Registry of United States, CBTRUS) comptabilise cas recensés de TPSNC (sur 18 États) entre 1998 et 2002 L incidence globale des TPSNC est de 14,8/ habitants/an, avec une discrète prédominance féminine (15,1 vs 14,5) En 2005, le nombre de nouveaux cas par an de TPSNC sur l ensemble des États-Unis a été estimé à La prévalence des TPSNC est estimée aux États-Unis à 130,8/ habitants/an (29,5 pour les tumeurs malignes, 97,5 pour les tumeurs bénignes et 3,8 pour les tumeurs dites à évolution incertaine) [69] En France, le registre Girondin des TPSNC, en recensant les cas à la fois histologiquement prouvés et suspectés sur des arguments cliniques et radiologiques, a déterminé l incidence des TPSNC à 15,5/ habitants/an chez l adulte [71] Le Recensement National des Tumeurs Primitives du Système Nerveux Central (RnTPSNC) a estimé cette incidence à 15,8/ habitants/an sur l ensemble de la population française [72] De nombreuses études semblent indiquer une augmentation de l incidence globale des TPSNC, qui semble liée à l amélioration des moyens diagnostiques ainsi qu au vieillissement de la population Cependant, il paraît exister une augmentation modeste mais significative de cette incidence [73] Tumeurs gliales Les gliomes représentent 40 à 50 % des nouveaux cas de TPSNC Le CBTRUS en dénombre : 40 %, le registre Girondin : 42,2 % et le RnTPSNC : 49 % La différence observée par le CBTRUS et le RnTPSNC s explique en partie par l inclusion des tumeurs hypophysaires dans le registre américain (6,3 % de l ensemble des TPSNC) D autre part, il semble exister des différences ethniques, les gliomes étant plus fréquents dans la population blanche que dans la population noire et intermédiaires chez les Asiatiques [74] Le nombre de nouveaux cas de gliomes peut être actuellement estimé, en France, à environ 4 250/an La répartition en pourcentage des différents gliomes en France et aux États-Unis est très concordante, à l exception du pourcentage de tumeurs oligodendrogliales Deux raisons expliquent cette différence : la série américaine est fondée sur les chiffres des années 1998 à 2002, et la série française sur les chiffres des années 2004 à 2006, or la plupart des séries de la littérature notent une augmentation, ces dernières années, du nombre des tumeurs oligodendrogliales aux dépens des tumeurs astrocytaires ; les anatomopathologistes français semblent plus influencés par la classification Sainte-Anne que les anatomopathologistes américains Cette différence n est donc probablement pas due à une augmentation des tumeurs oligodendrogliales en soi, mais à une différence d interprétation histologique Gliomes de bas grade Concernant l ensemble des gliomes de bas grade et le détail des différents types de gliomes de grade II de l OMS, il est encore plus difficile de donner des chiffres précis En effet, comme il vient d être dit, les classifications histologiques utilisées varient en partie dans leurs définitions [1, 5] De fait, elles sont parfois différemment appliquées selon les anatomopathologistes en raison d un manque de critère strict de reproductibilité [75] De plus, les registres détaillant ces types de tumeurs sont peu nombreux et peuvent utiliser des méthodes de recensement parfois différentes Par ailleurs, certains registres ne différencient pas toujours les grades II des grades III Par exemple, Ohgaki et Kleihues [74] détaillent les incidences, le sex-ratio, l âge moyen au diagnostic et la survie pour ces types de tumeurs aux États-Unis (d après les données du CBTRUS et du SEER) et dans le canton de Zurich en Suisse En France, les données concernant les gliomes de grade II sont fragmentaires On peut retenir que le registre Girondin retrouve une incidence de 1/ habitants/an pour les astrocytomes, oligodendrogliomes et oligoastrocytomes de grade II, avec un sex-ratio (M/F) de 1,1 [71] Le RnTPSNC a estimé l incidence des astrocytomes diffus (fibrillaires, protoplasmiques et gémistocytiques) à 0,14/ habitants/an, celle des oligodendrogliomes (non 5

6 B-20 Gliomes de grade II anaplasiques) à 0,75 et celle des oligoastrocytomes (non anaplasiques) à 0,34 Le RnTPSNC est un travail collaboratif auquel participe la quasi-totalité des services de neurochirurgie et des laboratoires d anatomopathologie français prenant en charge les TPSNC Les données concernent les données démographiques, cliniques et chirurgicales de 670 des principaux types de GGII recensés en 2004 et 2005 Ces données concernent donc une série chirurgicale, ne prenant pas en compte les cas non opérés En résumé, les GGII de l OMS (en excluant les épendymomes de grade II et quelques tumeurs astrocytaires rares) ont une incidence d environ 1 à 1,2/ habitants/an (soit moins de 1000 nouveaux cas/an) L utilisation de classifications histologiques différentes est source de controverses, mais somme toute ce groupe est relativement homogène (à l exception peut-être des astrocytomes gémistocytiques) et est dominé par des tumeurs avec au moins un contingent oligodendroglial La présentation clinicoradiologique de ce groupe va être précisée dans le chapitre suivant Présentation clinique et radiologique Statut neurologique et neuropsychologique Les GGII sont généralement diagnostiqués chez des patients jeunes, avec une vie familiale et socioprofessionnelle normale (médiane d âge autour de 35 ans) [76] Le symptôme révélateur est dans plus de 80 % des cas une crise d épilepsie, souvent partielle, avec généralisation secondaire possible L examen neurologique est en règle normal, les déficits étant peu fréquents et minimes si présents L hypertension intracrânienne est quant à elle exceptionnelle, et ce malgré un volume tumoral parfois très important, témoignant de la lenteur de l évolution lésionnelle À souligner en revanche que la réalisation systématique récente de bilans neuropsychologiques extensifs a montré l existence très fréquente de troubles des fonctions cognitives (notamment de l attention et de la mémoire de travail), souvent modérés mais objectifs [77] En effet, depuis De Angelis [78] qui considérait que les patients porteurs de GGII ne présentaient aucun déficit neuropsychologique, quelques équipes intéressées par l impact de ces tumeurs sur le fonctionnement cognitif ont souligné l existence de perturbations cognitives dans plus de 90 % des cas [79, 80] et leur(s) répercussion(s) sur la qualité de vie des patients [77, 81, 82] Rees notait d ailleurs que les patients porteurs de GGII montrent des difficultés cognitives à la fois objectivées par le bilan neuropsychologique mais aussi rapportées à l anamnèse Toutefois, dans la majorité des études, les difficultés rencontrées ne semblent pouvoir être définies finement dans la mesure où : les échantillons ne sont pas homogènes (bas grades et hauts grades ± autres types de tumeurs [83-85] ); les évaluations cognitives sont trop restreintes comparativement à la finesse des déficits (seulement une heure de bilan [77] ); les outils sont peu adaptés, comme souligné par Klein et al [86] Effectivement, le mini mental state examination (MMSE), s adressant aux personnes âgées dans le cadre de dépistages de pathologies dégénératives [87], a pourtant fréquemment été appliqué aux GGII [82, 88, 89] Ces éléments permettent donc peu d optimiser la prise en charge neuropsychologique des GGII De plus, bien que la nécessité d obtenir une référence cognitive de base (ie avant toute thérapeutique) ait été soulignée par Brown et al [89] ou qu Armstrong et al [84] aient insisté sur le fait que la survenue d une altération des fonctions supérieures pouvait représenter un facteur prédictif précoce de récidive dans les études neuropsychologiques longitudinales, les travaux se sont le plus souvent intéressés à l impact des traitements sur le (dys)fonctionnement cognitif [88, 90-92] Ainsi, dans les GGII, l examen neuropsychologique permet à la fois la surveillance de l état neurologique, cognitif et/ou comportemental, et une aide à la stratégie thérapeutique, voire potentiellement un indice précoce d évolution de la tumeur, avant même sa mise en évidence par l imagerie [84, 92] Dans notre expérience d environ 60 patients n ayant encore suivi aucun traitement, auxquels a été administré un bilan neuropsychologique cognitif sans a priori (évaluation du niveau général, des dissociations interhémisphériques, des capacités mnésiques, phasiques, praxiques gestuelles/constructives/mélokinétiques, de calcul, visuospatiales, «frontales», attentionnelles), nous avons pu documenter principalement des déficits sous-corticocorticaux relativement communs aux localisations les plus fréquentes de ce type de lésion (touchant préférentiellement les régions frontales, au niveau de l aire motrice supplémentaire et insulaires, ± temporales) Ainsi, ont été régulièrement relevées des difficultés de récupération en mémoire, ceci relativement à la latéralisation hémisphérique («dominante» : mémoire épisodique verbale, «mineure» : mémoire visuospatiale), de planification (organisation dans la vie quotidienne comme reproduction libre d une figure complexe) mais surtout de mémoire de travail [93] De même, une labilité attentionnelle chronique a été notée tout au long de l évaluation, parfois documentée par des tests standardisés mais constamment observée sur les performances aux tests faisant appel à cette fonction À souligner qu il s agissait là de la principale plainte à l anamnèse Il existe également souvent des difficultés d accès au lexique et d autogénération, bien souvent latéralisées, comme pour la mémoire De plus, s ajoutent parfois, selon les localisations, des déficits plus spécifiques (troubles praxiques et des fonctions de calcul lors d un GGII pariétal gauche) nécessitant un approfondissement de l évaluation «standard» proposée, par des outils plus spécifiques du domaine perturbé Pour terminer, les patients porteurs de GGII semblent présenter des difficultés neuropsychologiques concernant la sphère comportementale, affectant leur qualité de vie et son évaluation [94], avec le plus couramment retrouvés dans la littérature des troubles anxiodépressifs dits réactionnels pouvant, certes, être déterminés par leurs caractéristiques prémorbides [81] mais aussi majorés par la localisation cérébrale de la lésion [95-99] Séméiologie radiologique Concernant le diagnostic radiologique, même si le scanner crânien peut objectiver une image assez évocatrice (hypodensité spontanée habituellement non rehaussée après injection d iode, parfois associée à des calcifications), l imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale est actuellement l examen de référence dans les GGII Elle permet de retrouver un hyposignal T1 généralement homogène, et un hypersignal à la fois T2 et FLAIR En revanche, alors qu il a longtemps été clamé qu une prise de contraste était inéluctablement synonyme de tumeur de haut grade, de récentes études ont démontré que près de 30 % des GGII pouvaient en fait être rehaussés après injection de gadolinium (même si généralement de façon peu intense et/ou punctiforme) [100] Le volume des GGII est souvent déjà important lors du diagnostic, évalué en moyenne entre 60 et 70 ml [101] À noter que ces tumeurs sont fréquemment localisées en régions cérébrales fonctionnelles, notamment frontale (en particulier au niveau de l aire motrice supplémentaire, à savoir juste en avant de la région rolandique) et insulaire, contrairement aux glioblastomes, plus volontiers postérieurs (spécialement au niveau du carrefour) Bien que l explication de ce tropisme ne soit pas encore connue, des causes développementales, cytoarchitectoniques et fonctionnelles ont été évoquées [102] Enfin, il faut souligner que les progrès en imagerie métabolique (tomographie par émission de positrons, et plus récemment spectroscopie IRM ainsi qu IRM de diffusion et perfusion) sembleraient être à même d apporter des informations indirectes quant à l agressivité tumorale [100, 103] Ainsi, la mesure des volumes sanguins cérébraux régionaux par IRM de perfusion peut donner des informations physiologiques sur la néovascularisation et l angiogenèse, données qui semblent être corrélées au grade du gliome C est ce chapitre concernant l histoire naturelle et l implication de sa connaissance dans l évaluation des facteurs pronostiques qui est développé ci-après 6

7 Gliomes de grade II B-20 Histoire naturelle En raison de l absence d étude longitudinale de cohorte de patients sans traitement oncologique, l histoire naturelle des GGII reste très mal connue Les séries de «gliomes de bas grade» rapportées dans la littérature présentent des résultats assez hétérogènes, voire contradictoires, du fait de nombreux biais, notamment en termes de critères d inclusion (âge, localisation, classification histologique), de critères d étude (survie sans progression, survie globale) et de critères d évaluation des différentes modalités thérapeutiques (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) Qui plus est, malgré la correction de nombreux facteurs confondants dans les études les plus récentes, il persiste une variabilité intrinsèque du comportement biologique de ces tumeurs [104] Les GGII ont longtemps été considérés comme des tumeurs «bénignes», peu voire non évolutives En conséquence, le «primum non nocere» a été la règle pendant de nombreuses années, ce d autant qu il s agissait de patients jeunes, sans déficit neurologique et dont la symptomatologie se résumait à des crises d épilepsie [ ] Différents travaux ont souligné l évolutivité constante des GGII en démontrant que ces tumeurs : présentent une croissance spontanée continue ; infiltrent le parenchyme cérébral au-delà des anomalies de l imagerie ; se transforment inéluctablement en gliome de haut grade Ainsi, la notion de bénignité des GGII a été abandonnée [110] Déroulement de l histoire naturelle L histoire naturelle des GGII, telle qu elle peut être observée, montre deux phases principales distinctes : une première phase, correspondant au grade II histologique, où l on individualise une période occulte puis une période de visibilité clinique et radiologique ; une deuxième phase, correspondant aux grades III ou IV histologiques, pendant laquelle le GGII subit des modifications aboutissant à sa transformation maligne Au-delà de cette vision dichotomique, qui s appuie sur une classification histologique fatalement tranchée, il semble exister en fait un continuum entre ces phases évolutives, durant lequel l acquisition des caractéristiques génotypiques et phénotypiques de malignité est progressive La difficulté est d apprécier, pour un patient donné à un instant donné, à quel niveau il se situe dans la transition grade II grade III La «date de naissance» du GGII n est pas connue Il semble exister une très longue période initiale de développement tumoral, qui reste totalement occulte compte tenu de son caractère asymptomatique et de sa non-visualisation radiologique (en l absence d imagerie de dépistage) On ne dispose donc d aucune donnée concernant sa durée, l existence d éventuels facteurs déclenchant ou favorisant l émergence clinique L analyse de rares cas de GGII de découverte fortuite montre qu ils présentent des caractéristiques d évolution radiologique et une révélation clinique ultérieure similaires à celles des GGII symptomatiques La première phase se caractérise histologiquement par des plages tumorales de faible densité cellulaire, sans néovascularisation, qui infiltrent le parenchyme cérébral [6] Ce sont d ailleurs ces zones d infiltration qui, dans le cortex, semblent être à l origine des crises d épilepsie Ces trois points cardinaux histologiques ont chacun une traduction radiologique En effet, il apparaît que : les GGII présentent une croissance radiologique spontanée continue et linéaire de leur diamètre tumoral moyen, le taux moyen avoisinant les 4 mm par an [111, 112] et variant d un patient à l autre [112] ; il n y a classiquement pas de prise de contraste ; les cellules gliales migrant le long des voies axonales, l infiltration tumorale suit avant tout les faisceaux de substance blanche intrahémisphériques et/ou interhémisphériques selon leur localisation initiale mais aussi les voies longues comme le faisceau pyramidal [ ] Il en résulte une asymétrie de la croissance tumorale qui est illustrée par celle des GGII de topographie paralimbique par exemple, dont l évolution se fait préférentiellement le long des faisceaux unciné et arqué [116] Enfin, ces caractéristiques histologiques et radiologiques expliquent le caractère longtemps asymptomatique des GGII ainsi que la rareté, ou à tout le moins, l extrême discrétion des troubles fonctionnels neurologiques [117] En effet : l infiltration du parenchyme cérébral par des cellules tumorales isolées permet l existence de tissu fonctionnel au sein de la tumeur [117, 118] ; la lenteur de l évolution tumorale autorise la mise en place d une adaptation cérébrale par des phénomènes de plasticité permettant une réorganisation dynamique des réseaux fonctionnels envahis par la tumeur [117] Les GGII évoluent de façon inexorable vers l anaplasie Son installation peut être observée cliniquement et radiologiquement comme étant rapide ou lente, soulignant encore la diversité biologique des GGII et expliquant la possibilité de les diagnostiquer à des stades intermédiaires (ne rentrant pas parfaitement dans les grades II ou III/IV ou II avec foyers d anaplasie) Les mécanismes exacts impliqués dans la transformation anaplasique ne sont pas connus actuellement, empêchant donc de prédire sa survenue à l échelon individuel [4, 76, 119], même si des modifications génétiques sont volontiers associées Histologiquement, on observe une augmentation de la prolifération cellulaire tumorale associée à une néoangiogenèse avec apparition de microvaisseaux néoformés, engendrant des plages de tissu tumoral destructeur au sein du tissu cérébral [6] Cliniquement, les conséquences fonctionnelles sont majeures avec l installation de déficits, d une hypertension intracrânienne, d une modification et/ou d une aggravation de l épilepsie S y associent radiologiquement une accélération de la croissance tumorale ainsi qu une apparition d une prise de contraste, d œdème, d effet de masse et de possible nécrose Cette transformation anaplasique aboutit invariablement au décès avec une médiane de survie globale des GGII autour de 10 ans Pronostics fonctionnel et vital La mise en jeu du pronostic fonctionnel résulte de l atteinte d une zone fonctionnelle par trois mécanismes, qui peuvent s associer : une vitesse de croissance tumorale supérieure aux capacités de plasticité cérébrale ; une augmentation de l effet de masse sur les zones fonctionnelles jouxtant la tumeur et préalablement recrutées par des phénomènes de plasticité ; une destruction des réseaux axonaux infiltrés par la tumeur et jusque-là préservés La mise en jeu du pronostic vital résulte essentiellement de deux mécanismes : l installation d un effet de masse lié à la seule évolution volumétrique, essentiellement dans les localisations du tronc cérébral ou sus-tentorielles profondes ; la transformation anaplasique qui représente le principal facteur de risque vital et dont l incidence augmente avec le temps d observation, les courbes de survie déclinant en fonction du temps [104] À noter qu il est exceptionnel d observer une transformation anaplasique pour des GGII de petit volume (inférieur à 50 ml) Par ailleurs, le pronostic vital peut être mis en jeu dans de rares cas d hémorragies intratumorales ou d états de mal épileptique Intérêt pronostique L amélioration des connaissances sur l histoire naturelle des GGII est indispensable pour optimiser leur prise en charge thérapeutique Ainsi, différents facteurs statiques (définis à un moment donné) cliniques, morphologiques et histologiques, liés à l hôte et à la tumeur, sont déjà reconnus comme ayant une valeur pronostique Sur une étude européenne multicentrique [120], cinq facteurs déterminés au moment du diagnostic sont corrélés de façon indépendante en analyse multivariée au pronostic : l âge, la présence d un déficit neurologique, la taille 7

8 B-20 Gliomes de grade II de la tumeur, le dépassement de la ligne médiane et le diagnostic histologique d astrocytome Le fait que l âge élevé (> 40 ans) soit un critère pronostique est cohérent avec l idée générale selon laquelle la fréquence des grades élevés augmente avec l âge On peut considérer schématiquement deux âges charnières, vers 20 ans et vers ans, en notant que la grande majorité des cas rencontrés se situe entre ces deux valeurs Avant 20 ans, l évolutivité apparaît lente, tandis qu au-delà de ans, la transformation anaplasique survient volontiers plus vite [ ] Comme nous l avons vu, la présence d un déficit neurologique est souvent associée à une transformation anaplasique La taille de la tumeur, appréciée par le plus grand diamètre tumoral (> 6 cm) et indirectement par le dépassement de la ligne médiane, est un critère pronostique On peut ainsi penser que l association d un grand volume tumoral à une longue durée de suivi et à un âge élevé augmente le risque de transformation anaplasique en concourant à augmenter la probabilité de survenue et d accumulation d anomalies génétiques clonales lors des divisions cellulaires successives D autre part, une étude récente [112] a mis en évidence un facteur morphologique dynamique (déterminé sur un suivi longitudinal de la tumeur) qui aide à réduire la variabilité biologique persistante au sein des GGII histologiquement prouvés En effet, il apparaît que le taux de croissance tumorale spontanée, apprécié par la mesure du diamètre tumoral moyen sur des IRM successives avant tout traitement, constitue un facteur pronostique individuel chez les patients porteurs de GGII : la médiane de survie est supérieure à 15 ans pour un taux de croissance inférieur à 8 mm/an et elle chute autour de 5 ans pour un taux de croissance de 8 mm/an ou plus Ainsi, la reconnaissance précoce des GGII à transformation anaplasique imminente peut aider à optimiser leur prise en charge thérapeutique Modélisation mathématique des GGII : présent et futur Au cours des 10 dernières années, la modélisation de la croissance tumorale a connu un véritable regain d intérêt La modélisation biophysique des gliomes s applique à prendre en compte les deux phénomènes biologiques qui sous-tendent leur croissance à l échelle cellulaire : la division et la diffusion Ainsi, en un point donné, l augmentation de la concentration cellulaire (qui est la variable de l équation) est le résultat soit d une prolifération cellulaire (caractérisée par un paramètre q, propre à chaque tumeur), soit d une diffusion cellulaire depuis une zone adjacente et de concentration supérieure (caractérisée par un paramètre individuel, D) L équation générique s écrit alors : c = ρc + (D c) t Cette équation, initialement proposée pour les gliomes de haut grade [121, 122], a été adaptée aux GGII [123] En effet, il est connu que les cellules gliales migrent préférentiellement le long des axones des faisceaux de substance blanche [113, 114], D étant 5 à 10 fois plus élevé dans la substance blanche que dans la substance grise Ce phénomène microscopique biologique se traduit macroscopiquement sur IRM par des formes tumorales asymétriques, reflétant l anatomie des faisceaux [112, 116] Cette anisotropie de diffusion a été incorporée dans la modélisation en introduisant un tenseur de diffusion cellulaire anisotrope, construit à partir du tenseur de diffusion de l eau (mesuré en IRM par la méthode de DTI) Les équations sont simulées sur un cerveau virtuel 3D, constitué d une image T1 segmentée (gris/ blanc/liquide céphalorachidien), sur laquelle est recalée une image en tenseur de diffusion Malgré tout, même si ce modèle tient compte à la fois des phénomènes biologiques cellulaires et des données anatomiques millimétriques, il reste très simple et réducteur, avec de nombreuses limites D un point de vue pratique, la résolution approchée de l équation montre que l on attend une croissance linéaire du diamètre tumoral moyen mesuré sur l IRM Cette prédiction est en accord avec les données issues de patients suivis radiologiquement avant traitement oncologique, où l on retrouve un taux de croissance du diamètre tumoral moyen de 4 mm/ an [111, 112] Il est remarquable de noter comment - alors que seuls étaient utilisés en oncologie les temps de doublement volumétrique - c est la modélisation qui a introduit l idée de mesurer l évolution linéaire du diamètre, débouchant sur un intérêt pronostique La résolution numérique des équations permet d obtenir une succession de cartographies 3D de la densité cellulaire En faisant l hypothèse que seules les zones de densité tumorale supérieure à une valeur-seuil de 8000 c/mm 3 sont visibles sur l IRM, on peut comparer le contour simulé avec les images réelles de patients, et donc déterminer les valeurs de D et q donnant une simulation au plus proche de l évolution du patient Si pour le moment la détermination de ces paramètres se fait par «tâtonnements» itératifs, il sera possible dans un futur proche de les calculer automatiquement à partir de deux ou trois images successives Ces paramètres individuels auront sans aucun doute un rôle important à jouer dans la prise en charge des GGII, aussi bien en recherche fondamentale (corrélation aux profils génétiques moléculaires) qu en pratique clinique (valeur pronostique, orientation de la stratégie thérapeutique) En synthèse, les GGII ne doivent donc plus être considérés comme des tumeurs «bénignes», mais bien comme des tumeurs «précancéreuses» C est grâce à la meilleure compréhension de leur histoire naturelle que la stratégie thérapeutique s est radicalement modifiée ces dernières années, aboutissant à présent à des attitudes plus actives, qui vont être détaillées ci-dessous Notons qu aucun autre type de tumeur cérébrale n a probablement jamais autant bénéficié de l apport des données non histologiques pour guider cette prise en charge, qu il s agisse de la clinique, de la radiologie, de la biologie moléculaire ou même des modèles biomathématiques Stratégies thérapeutiques En effet, l abstentionnisme a longtemps été prôné, à la fois du fait d une méconnaissance du potentiel évolutif réel des GGII, mais aussi en raison des risques inhérents aux différents traitements Une thérapeutique symptomatique antiépileptique avec surveillance simple était le plus souvent instaurée, à la suite d une biopsie permettant de confirmer histologiquement le diagnostic de GGII suspecté devant le tableau clinicoradiologique initial Toutefois, la démonstration de l existence d un pronostic fonctionnel puis vital engagé en moins d une décennie chez des patients jeunes menant une vie normale lors du diagnostic, doublée de progrès méthodologiques ayant permis une minimisation des risques thérapeutiques, a débouché sur une prise en charge plus interventionniste des GGII Plusieurs traitements sont ainsi à considérer résection chirurgicale, radiothérapie, chimiothérapie non pas tant isolément, mais plutôt en association, dans une optique de stratégies thérapeutiques à adapter en fonction de chaque patient, et aussi pour un patient donné au fur et à mesure des différentes phases de l histoire tumorale (le GGII étant par définition évolutif dans son agressivité biologique) Le but d une telle attitude est double : la préservation, voire l amélioration de la qualité de vie, et l augmentation de la durée de survie en tentant de retarder la transformation anaplasique Chirurgie Problématique Les indications de la chirurgie d exérèse sont conditionnées par le ratio bénéfice/risque [124] Optimiser ce rapport implique d une part de tendre vers l exérèse lésionnelle la plus large possible, dans le but de majorer les chances d impact sur l histoire naturelle de la tumeur En effet, malgré de nombreuses controverses initiales dans la littérature, liées à une estimation subjective de la qualité de la résection, plusieurs séries chirurgicales récentes, fondées sur une évaluation objective du volume résiduel tumoral sur des IRM postopératoires répétées, ont démontré que seules les résections qualifiées de totales (aucun 8

9 Gliomes de grade II B-20 signal anormal persistant sur les iconographies de contrôle) et à un moindre degré de subtotales (résidu de moins de 10 ml) permettaient de retarder significativement la transformation anaplasique [101, 125, 126] D un autre côté, il est impératif de minimiser les risques de déficits neurologiques définitifs postopératoires, spécialement lorsque la lésion est localisée en régions cérébrales fonctionnelles Il faut de plus tenir compte de l existence d une importante variabilité interindividuelle anatomofonctionnelle physiologique, majorée lors de la croissance d une tumeur : il s agit du processus de plasticité cérébrale, ie de réorganisation des aires «éloquentes», expliquant le peu de déficit lors du diagnostic, malgré l envahissement fréquent de régions classiquement considérées comme fonctionnelles [117] Développements méthodologiques De récents développements ont permis la réalisation de véritables cartographies cérébrales, visant à étudier l organisation fonctionnelle dynamique du système nerveux de chaque patient, afin d adapter l intervention spécifiquement à l individu Ainsi, l imagerie neurofonctionnelle rend désormais possible, de façon non invasive, la détection en préopératoire des aires fonctionnelles impliquées dans une tâche donnée (mouvement, langage), et l évaluation de leur proximité par rapport à la tumeur [117] De plus, l identification directe de ces régions fonctionnellement cruciales pendant l acte opératoire fait dorénavant partie de la pratique neurochirurgicale routinière, via le réveil des patients avant toute résection (le cerveau étant indolore) Le principe repose sur l utilisation de stimulations électriques directes non délétères (courant biphasique, fréquence de 60 Hz, trains d ondes avec impulsion de 1 ms, intensité de 2 à 6 ma sous anesthésie locale jusqu à 18 ma sous anesthésie générale pour une cartographie exclusivement motrice) Lorsque ces dernières sont délivrées au parenchyme, via une sonde bipolaire évitant toute diffusion, si le site cérébral stimulé est essentiel pour la fonction, une réponse fonctionnelle est induite de façon très reproductible, ie mouvement involontaire lors de stimulation des structures motrices, dysesthésie lors de stimulation des structures somatosensorielles, et blocage transitoire lors de stimulation des structures cognitives (impliquées notamment dans la parole, la compréhension, la lecture, l écriture, le calcul, la perception visuospatiale, etc) Ces électrostimulations représentent ainsi une méthode très fiable pour l identification tout au long de la résection des zones tant corticales que souscorticales à respecter impérativement afin d éviter tout déficit neurologique postopératoire permanent et donc préserver la qualité de vie des patients [117, 124] De telles corrélations anatomofonctionnelles en temps réel ne sont toutefois possibles que grâce à une collaboration de chaque instant avec les anesthésistes, neuropsychologues et orthophonistes [127] Apport de l orthophonie Ainsi, un bilan des fonctions cognitives est systématiquement effectué avant, pendant et après l opération [128] Le but est de réduire les risques opératoires, mais aussi de caractériser et d analyser quantitativement et qualitativement les déficits potentiels afin de mieux les rééduquer En préopératoire, ce bilan permet de juger précisément le retentissement de la croissance et/ou de l infiltration tumorale ainsi que de l indication de l intervention en situation «éveillée» Ce critère diagnostique concerne les patients ayant des tumeurs situées dans l hémisphère dominant En peropératoire, ce bilan permet de tester plus rigoureusement les fonctions cognitives grâce à l utilisation de tests adaptés à chaque patient, la moindre perturbation détectée par l orthophoniste (et analysée qualitativement) devant conduire à interrompre la résection Enfin, en postopératoire (48 heures puis 3 mois), ce bilan permet d une part de mieux objectiver et classifier le(s) déficit(s) potentiel(s) (sémiologie/intensité/durée), et d autre part d en inférer les axes de rééducation orthophonique afin d optimiser les chances de récupération Sur un plan pratique, ce bilan vise au minimum à tester toutes les modalités du langage dans ses deux versants (oral et écrit) et comprend : un test de latéralité (test d Edimbourg) ; un test de dépistage des troubles aphasiques (Boston Diagnostic Aphasia Examination, BDAE) [129] ; une épreuve de dénomination orale (DO 80) [130], indispensable pour compléter la dénomination du BDAE, pas assez précise pour ce type d étiologie Au cours d une conversation libre, d un récit et/ou d une description d image, l examinateur va tenter d objectiver les capacités langagières du patient, de déceler un manque du mot, de noter le type de paraphasies produites, mais aussi de voir si le patient est capable d appréhender toute la scène de façon synthétique ou s il se contente d énumérer les différents éléments présents sur l image L étude du langage spontané permet également d apprécier certains caractères de l expression orale qui échappent à une quantification objective : la prosodie (qui regroupe l ensemble des éléments mélodiques de l expression orale), la longueur des phrases, l articulation, la syntaxe et le contenu informatif De plus, les épreuves de fluence verbale consistent à faire évoquer oralement le plus de mots possible en un temps limité (1 ou 2 minutes selon les versions) Elles sont proposées à l oral et peuvent être de trois types : catégorielles (noms d animaux le plus souvent), phonémiques (mots commençant par un phonème donné) ou encore littérales (mots commençant par une lettre donnée) La tâche de fluence verbale renseigne sur l organisation des connaissances sémantiques et sur les processus d exploration des éléments d un même lexique L accès au stock lexical se fait tout d abord par un processus d évocation automatique, pour les items lexicaux les plus fréquents ; puis par des processus de recherche plus contrôlés pour élargir l exploration des champs sémantiques non encore sollicités [131] Enfin, l épreuve de dénomination compte parmi les plus importantes de l examen aphasiologique Elle consiste à faire trouver le mot correspondant à une représentation imagée d un concept (objets, actions, couleurs, parties du corps, lettres et nombres) Cette épreuve permet d évaluer les capacités lexicales d un sujet, l étendue et la variété de son vocabulaire actif et permet de situer le sujet par rapport aux personnes de même âge et même sexe Si le manque du mot est discret, il arrive qu on ne puisse le mettre en évidence qu en sollicitant l énoncé de mots plus précis, d usage moins fréquent ou prenant en compte la vitesse de dénomination [132, 133] Résultats Ces méthodes ont ainsi permis d optimiser le ratio bénéfice/ risque de la chirurgie, à savoir à la fois de réduire le risque de séquelles à moins de 5 % (malgré une extension des indications en zones classiquement considérées comme «inopérables»), tout en optimisant la qualité de la résection donc l impact sur l histoire naturelle des GGII [101] Par ailleurs, la réalisation plus systématique d une rééducation fonctionnelle spécifique à la suite de toute chirurgie en région «éloquente» a également participé à l amélioration de la qualité de vie postopératoire, qui plus est en potentialisant la réorganisation des cartes fonctionnelles, le cas échéant permettant une seconde exérèse plus étendue que la première et pourtant sans séquelle [96-98, 117, 124] Radiothérapie La place de la radiothérapie dans le traitement des GGII reste une question largement débattue Si la plupart des équipes s accordent sur l absence d indication en cas d exérèse chirurgicale complète, les attitudes restent controversées en cas d inopérabilité, de résection partielle, ou de réévolution tumorale non accessible à un second geste d exérèse Efficacité de la radiothérapie Bien que la radiothérapie soit utilisée depuis les travaux de Bouchard et al [134], son efficacité et surtout le moment de sa réalisation demeurent discutés Les résultats de différentes séries rétrospectives sont discordants [135, 136] Aucun essai prospectif n a par ailleurs et à ce jour, clairement montré une augmentation de la survie après une radiothérapie postopératoire Ces 9

10 B-20 Gliomes de grade II discordances sont essentiellement liées à la grande hétérogénéité des types histologiques et des différents facteurs pronostiques associés Radiothérapie immédiate ou différée? L essai prospectif EORTC [137, 138] a randomisé, de 1986 à 1997, 311 patients porteurs d un GGII documenté entre radiothérapie immédiate versus surveillance et irradiation différée en cas d évolution Avec un suivi médian de 7,4 ans, il existe un bénéfice de survie sans progression à 5 ans, en faveur de la radiothérapie immédiate (55 % vs 34,6 %), mais pas de bénéfice sur la survie globale (68,4 % vs 65,7 %) La médiane de survie sans récidive est de 3,4 ans en l absence d irradiation, contre 5,3 ans après radiothérapie postopératoire immédiate Mais la survie après traitement de la rechute est de 3,4 ans après RT différée, contre 1 an après radiothérapie immédiate La radiothérapie différée semble donc pouvoir «récupérer» les récidives Le recul est cependant trop court pour conclure définitivement à l absence d impact sur la survie globale Il est important de noter que malgré le nombre important de centres participant (24), plus de 10 ans ont été nécessaires pour inclure 311 patients, durée pendant laquelle les techniques de radiothérapie (y compris l IRM pour la détermination du volume tumoral) se sont largement améliorées La principale critique vis-à-vis de ces études est de considérer les GGII comme une entité homogène et ainsi de ne pas pondérer les résultats par certains facteurs pronostiques comme l âge, l indice de Karnofsky, l existence d une prise de contraste, l épilepsie [140] si ce n est le volume, la pente ou de nouveaux facteurs biologiques intervenant dans la constitution de sousgroupes pouvant réellement tirer bénéfice de ce type de traitement Détermination du volume-cible La détermination du volume-cible anatomoclinique à irradier est une étape extrêmement importante, et doit tenir compte de l extension microscopique infiltrant le parenchyme cérébral, avec l aide de l imagerie, mais aussi de la plasticité cérébrale après intervention chirurgicale Le GTV (gross tumor volume) correspond au volume tumoral macroscopique Le CTV (clinical target volume) intègre l extension microscopique infiltrante au-delà du GTV, dont l importance est corrélée au grade histologique Le PTV (planning target volume) élargit le CTV d une marge prenant en considération les mouvements possibles du volume cible pendant l irradiation [141] La spectro-irm et la TEP au 18 FDG ne permettent pas à ce jour de mieux le définir D autres traceurs sont actuellement à l étude [139] Pour un GGII non opéré, le volume cible doit être défini en IRM Il est représenté par l hypersignal sur les séquences IRM pondérées en T2 ou FLAIR Une marge de 5 mm au-delà de l hypersignal FLAIR, permet d établir le CTV En effet, Pu et al [142] ont montré que toutes les rechutes après radiothérapie conformationnelle étaient observées dans la zone d hypersignal en T2 Une marge supérieure à 5 mm semblerait donc inutile Pour un GGII opéré, il importe avant tout de déterminer la qualité de l exérèse et d identifier le volume tumoral résiduel Là aussi, l IRM doit être utilisée Reporter, ad integrum, le volume tumoral préopératoire est bien évidemment excessif L utilisation de la séquence IRM T2/FLAIR postopératoire permet d appréhender la cavité et le résidu, auxquels est ajoutée une marge de 5 à 10 mm,tenant compte de l extension microscopique le long des fibres blanches L irradiation conformationnelle permet, par définition, de se conformer au plus près du volume-cible à irradier, dans le but d épargner le parenchyme sain avoisinant et de réduire les séquelles à long terme Cet aspect est d autant plus important pour les GGII que les patients sont potentiellement de longs survivants Les structures à risque «classiques» telles que le tronc cérébral ou les nerfs optiques, pour lesquelles les doses maximales tolérables sont maintenant bien connues, sont facilement identifiées par l imagerie et intégrées dans le calcul des doses reçues lors de l irradiation tumorale, par le biais d histogramme dose volume (HDV) L appréhension des zones fonctionnelles par l imagerie dans la détermination de la balistique d irradiation est encore balbutiante Elle devrait cependant connaître un essor considérable avec : l apport des logiciels de fusion d images multimodales [143] ; le développement de l IRM, ie IRM fonctionnelle, spectro- IRM, IRM de perfusion ; mais aussi avec l évolution des techniques de segmentation d images qui, à partir d atlas neuroanatomiques et grâce à des systèmes de type «réseaux artificiels de neurones» devraient améliorer la délinéation des structures cérébrales critiques et des volumes tumoraux [144] Dose totale et fractionnement Deux études randomisées prospectives ont évalué l efficacité en fonction de la dose, en conservant le fractionnement classique de 1,8 à 2 grays (Gy) par séance Shaw et al [145], pour les North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group et Eastern Cooperative Oncology Group, ont montré que le taux de survie à 5 ans était diminué lors d une irradiation de 64,8 Gy par rapport à 50,4 Gy, et que le taux de nécrose était corrélé à la dose Pignatti et al [120], pour l EORTC, n ont pas observé de différence en termes de progression ou de survie entre une irradiation focalisée de 45 Gy versus 59,4 Gy avec un suivi médian supérieur à 6 ans Dans cette étude, la qualité de vie est apparue meilleure pour le groupe 45 Gy Cet essai reste cependant discuté [146] et les doses administrées en pratique demeurent de l ordre de 54 Gy en 27 fractions Aucun essai n a par ailleurs montré la supériorité d un fractionnement autre que le fractionnement classique de 1,8 à 2 Gy par séance [147, 148] Effets positifs et secondaires de la radiothérapie Nous savons que la radiothérapie peut cliniquement améliorer le statut de l épilepsie, voire les signes neurologiques focaux lorsqu ils existent À l inverse, les symptômes cliniques «négatifs» les plus fréquemment rapportés après irradiation cérébrale focalisée sont l asthénie (pendant et immédiatement après) et l altération des fonctions cognitives (à distance) Les importantes réactions œdémateuses, souvent constatées pour les gliomes malins, sont par ailleurs exceptionnelles La toxicité de l irradiation cérébrale a souvent été étudiée sous l angle de la nécrose, évaluée par imagerie Rares sont les études ayant intégré les notions de qualité de vie ou d évaluation neurocognitive longitudinale, y compris dans les essais les plus récents comme l essai EORTC [138] En revanche, cet essai a montré que la radiothérapie précoce n induisait pas de transformation vers un grade histologique plus élevé Dans une étude comparant une population présumée «saine» à celle de patients porteurs d un GGII parmi lesquels certains étaient irradiés, il a été montré que les gliomes entraînaient en soi une altération des fonctions cognitives, et que celle-ci n était majorée par une irradiation que si la dose par fraction était supérieure à 2 Gy Des facteurs prédictifs de troubles neurocognitifs ont par ailleurs pu être déterminés : topographie lésionnelle, épilepsie, durée de la maladie, etc Ces facteurs sont apparus plus délétères que la radiothérapie si celle-ci était délivrée de façon conventionnelle La stabilité des fonctions neurocognitives après radiothérapie selon un schéma classique est ainsi retrouvée dans deux séries [88, 149] La toxicité reste néanmoins volume, fractionnement et dose dépendante Le consensus actuel, en dehors d essais spécifiques, est de délivrer une dose de 54 Gy par fraction de 1,8 à 2 Gy/j, en utilisant une technique de radiothérapie conformationnelle Dans une étude prospective récente, Shaw et al [150] ont rapporté une amélioration de la qualité de vie et des fonctions cognitives pour des patients porteurs d un gliome irradié, grâce à l administration de donépézil, habituellement utilisé dans les démences de type Alzheimer Un essai de phase III est en cours 10

11 Gliomes de grade II B-20 pour confirmer ces résultats D autres substances telles que les anti-inflammatoires ou le méthylphénidate ont également montré un intérêt [151] Conclusions et perspectives Les récents progrès technologiques de la radiothérapie (technique conformationnelle, logiciels de fusion d images multimodale) ont indéniablement amélioré la qualité de l irradiation et ainsi diminué sa toxicité Sa place exacte pour certains sous-groupes de patients reste néanmoins à déterminer Les perspectives se tournent vers la poursuite de l amélioration balistique, voire vers l apport de nouvelles particules (protons, ions légers) Par ailleurs, et comme détaillé dans le paragraphe suivant, sa place par rapport à la chimiothérapie reste à définir (essai EORTC en cours randomisant radiothérapie et chimiothérapie) Chimiothérapie À ce jour, la place de la chimiothérapie dans le traitement des GGII, et donc avant transformation anaplasique, reste difficile à préciser [152] Si l on ne considère que les études randomisées de phase III [153], il n y a, à ce jour, aucune indication à la prescrire [154] Néanmoins, depuis quelques années, sa place s est précisée [155], dans un premier temps lors de situations pouvant rationnellement justifier une telle orientation (progression chez des patients non opérables déjà traités par radiothérapie) [156], puis, plus ou moins systématiquement [4] Seront ainsi discutées les attentes, les résultats rapportés, la chimiothérapie en pratique, les spécificités de l évaluation radiologique de la réponse, les facteurs prédictifs de réponse et les questions encore débattues Attentes Qu attend-on d un traitement oncologique en général? Qu il améliore la qualité de vie et, le cas échéant, la survie des patients souffrant de l affection concernée C est ainsi que pratiquement, pour les GGII, ces attentes reposent sur la prolongation de la survie (en retardant au maximum le moment de la transformation anaplasique) mais aussi sur une réduction de la fréquence des crises épileptiques (avec potentiellement un allègement du traitement dédié) associée à une amélioration du statut neurologique/neurocognitif - l ensemble ne pouvant concourir qu à une meilleure insertion sociale et par ce biais à un «mieux-être» individuel En cas d efficacité, la chimiothérapie pourrait aussi permettre de différer la radiothérapie [157, 158], en raison de sa potentielle neurotoxicité même si celle-ci est discutée [91, 159, 160], voire de son impact éventuellement négatif sur la plasticité [117] Résultats disponibles et futurs Études de phase III La première étude randomisée conduite par le Southwestern Oncology Group a comparé la radiothérapie à une association radiothérapie et lomustine Aucun bénéfice n a été mis en évidence L essai, dont les conditions méthodologiques restent discutables, a été prématurément stoppé [153] Autres études (phase II, séries rétrospectives) MacDonald a le premier évoqué la possibilité d obtention d une réponse objective pour ces GGII au sein d une série d oligodendrogliomes «agressifs» [161] L association PCV (Cf infra) était alors de mise Paleologos et al [162] puis Mason et al [163] ont rapporté leur expérience, rapidement suivis par Soffietti et al [164], Buckner et al [165], Lebrun et al [166] ou Stege et al [167] : tous ont confirmé l intérêt de cette association, mais qui présentait par ailleurs une toxicité hématologique, si ce n est neurologique cumulative Après divers travaux s étant intéressés au témozolomide en seconde intention, après l association PCV [168] pour des oligodendrogliomes anaplasiques, Brada [169] a été le premier à rapporter l intérêt de cette molécule dans l indication GGII Les rapports de Pace et al [170], Quinn et al [171] ou Hoang-Xuan et al [172] ont précisé la place de cette molécule et ont souligné son excellente tolérance D aucuns ont même discuté son indication en situation néoadjuvante vis-à-vis de tumeurs «non opérables» en termes de résection au moins subtotale, dans le but de tendre secondairement vers une extirpabilité possible (chirurgie subtotale ou totale) dont on connaît l impact sur la survie [101] Essais en cours L essai du RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) est une phase II concernant les patients considérés à haut risque (âge de plus de 40 ans, tumeur de plus de 6 centimètres de diamètre ou dépassant la ligne médiane, composante astrocytaire prédominante, altération du statut général ou neurologique) et non traités précédemment Elle propose une radiothérapie (54 Gy en 30 fractions) associée à du témozolomide concomitant à la dose de 75 mg/m 2 suivie de 12 cycles de témozolomide à posologie conventionnelle avec comme critères d analyse la tolérance/ toxicité, la survie globale à 3 ans et la survie sans progression L EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) propose actuellement un essai de phase III pour des patients considérés comme «évolutifs» La randomisation se fait entre radiothérapie (50,4 Gy en 28 fractions) et 12 cures de témozolomide (75 mg/m 2 de j1 à j21 avec des cycles de 28 jours) Une stratification sur le statut 1p, l âge (± de 40 ans), la prise de contraste et le PS OMS est par ailleurs prévue Le principal critère d analyse est la survie sans progression Enfin l essai de l ECOG/NCCTG (Eastern Cooperative Oncology Group/North Central Cancer Treatment Group) est également une phase III concernant les patients symptomatiques et/ou les tumeurs radiologiquement «évolutives», qui randomise radiothérapie (50,4 Gy en 28 fractions) avec ou sans témozolomide concomitant (75 mg/m 2 ) suivie de témozolomide à posologie conventionnelle Il existe aussi une stratification sur le statut 1p/19q, l âge (± de 40 ans), le diamètre tumoral (± de 5 cm) et le PS OMS Les critères d analyse sont la survie sans progression, la survie globale et la qualité de vie Chimiothérapie en pratique Procarbazine, cecenu et vincristine (PCV) Ce schéma repose sur l administration de procarbazine, cecenu et vincristine [4] Conventionnellement, la procarbazine est administrée à la dose de 60 mg/m 2 de j8 à j21, le cecenu/ Lomustine à la dose de 110 mg/m 2 à j1 et la vincristine à la dose de 1,4 mg/m 2 (avec un maximum de 2 mg par injection) à j8 et j29 Les cycles théoriques sont de 6 semaines et le plus souvent limités en raison de la toxicité à un total de 6 La toxicité hématologique est certaine, cumulative et relève fréquemment d une adaptation de dose ou de délais On note de même une toxicité potentielle sur le plan neurologique (vincristine) avec des manifestations périphériques (abolition des réflexes ostéotendineux, paresthésies quadridistales) mais aussi viscérales (constipation opiniâtre, voire iléus paralytiques) Nombre de patients allèguent l existence d une asthénie marquée avec un amaigrissement notoire De rares fibroses pulmonaires ont été signalées (cecenu) La toxicité gonadique est certaine sous la forme de ménopause chimio-induite ou de stérilité (deux sexes) La procarbazine induit par ailleurs une potentielle inhibition de la monoamine oxydase et relève de certaines restrictions alimentaires Témozolomide Le témozolomide (proposé hors AMM rappelons-le) est un alkylant oral, rapidement absorbé et transformé en son métabolite actif, possédant une bonne distribution intranévraxique Sa principale activité repose sur l alkylation en O 6 et en N 7 de la guanine induisant, lors des réplications suivantes de l ADN, des mésappariements avec la thymidine à défaut de la cytidine Les cellules ont la possibilité de restaurer une guanine normale par le biais de l O 6 -méthylguanine-dna méthyltransférase ou «MGMT» dont l activité est saturable Une haute activité endogène de «MGMT» au sein des cellules tumorales peut leur conférer un phénotype de résistance À l inverse, la méthylation du promoteur du gène de la MGMT, empêchant l expression de 11

12 B-20 Gliomes de grade II cette enzyme, a été associée avec une plus grande efficacité thérapeutique, conférant ainsi une survie prolongée en ce qui concerne les gliomes malins [173, 174] Le schéma classique repose sur une administration orale à distance des repas (pris concomitamment, ils peuvent entraîner une réduction modérée de l aire sous la courbe de 10 %), quotidienne à la dose de 200 mg/m 2 /j, 5 jours tous les 28 jours (ou 150 mg/m 2 /j en cas de chimiothérapie antérieure) La tolérance de cette drogue, administrée sous ce schéma, est des plus satisfaisantes : prise à domicile, absence de toxicité capillaire, faible toxicité digestive, toxicité hématologique dans moins de 10 % des cas et non cumulative (administration prolongée possible), faible toxicité hépatique, rares céphalées ou éruptions cutanées Des leucémies secondaires ont été exceptionnellement rapportées [ ] Il n existe pas de donnée claire quant à la toxicité gonadique (étude coordonnée par le Réseau d étude des gliomes «REG» en cours) D autres schémas visant à augmenter la déplétion en «MGMT» et/ou la dose/intensité ont été proposés : administration toutes les 4, 8 ou 12 heures, 21/28 jours, 49/56 jours à la posologie de 75 mg/m 2 /j Outre une toxicité plus ou moins accentuée sur le plan hématologique, a été notée, lors des schémas prolongés, la survenue d infections opportunistes (Pneumocystis carinii ou Aspergillus) relevant d une prophylaxie spécifique [ ] Il est difficile de conclure quant à la pertinence de ces schémas en matière d efficacité [182] D une façon générale, l impact spécifique et précis de ces chimiothérapies sur la qualité de vie a peu été analysé [ , 169, 172] Notons que, comparativement à la radiothérapie [158],la chimiothérapie ne semble pas posséder d effets secondaires neurocognitifs, ou du moins dans des proportions non comparables avec la radiothérapie, même si la tolérance de cette dernière s est améliorée [77, 159] La chimiothérapie ne semble pas non plus intervenir négativement sur les phénomènes de plasticité Enfin, elle peut être prescrite (témozolomide) pendant de longues périodes, voire de façon itérative au cours de la maladie Spécificités de l évaluation radiologique de la réponse L évaluation radiologique de la réponse mérite en soi une mise au point [183] Précisons que les critères classiques de MacDonald [161] décrits pour l évaluation des réponses des gliomes malins sont clairement non applicables De façon très pragmatique, est en effet observée en cas d amélioration, une réduction progressive du volume lésionnel évalué le plus facilement par la multiplication des trois principaux diamètres sur les coupes en pondération FLAIR ou mieux, par un «contourage» lésionnel coupe par coupe avec extraction volumique secondaire Par ailleurs, il existe des modifications de l intensité de l hypersignal (FLAIR ou T2) non quantifiables, ainsi qu une amélioration des signes indirects représentés par l effet de masse sur les structures corticales ou médianes Ces critères doivent à l avenir être standardisés D aucuns ont proposé d y associer la spectroscopie IRM [184] ou la tomographie par émission de positons (méthionine) en sachant néanmoins que ces solutions sont difficiles à appliquer à grande échelle (manque de diffusion, coût) Facteurs prédictifs de réponse Aucun facteur clinique ou radiologique ne peut clairement prédire la réponse À l inverse, certains facteurs biologiques apparaissent comme de potentiels candidats Il en est ainsi de la perte des chromosomes 1p/19q comme facteur favorable de réponse [167, 172, ] Les résultats restent toutefois encore discordants : facteur de réponse ou de bon pronostic? Prédiction de la réponse ou de la durée de cette dernière? Quid de l expression de la «MGMT» évaluée semi-quantitativement en immunohistochimie sur coupes en paraffine? [189] Questions débattues Ainsi, de nombreux travaux suggèrent une efficacité certaine de la chimiothérapie par PCV ou témozolomide dans l entité GGII, sur l épilepsie, la neurocognition, si ce n est sur la qualité de vie et le volume, voire sur la survie sans progression, à défaut Points forts et recommandations Le gliome de grade II n est pas une tumeur bénigne, mais une tumeur précancéreuse Un gliome de grade II doit être suspecté devant toute crise d épilepsie survenant pour la première fois chez l adulte L examen de référence est l IRM cérébrale Les troubles cognitifs, même si minimes, sont la règle dans les gliomes de grade II, du fait de la tumeur ellemême Une prise en charge spécialisée et multidisciplinaire est nécessaire dès le diagnostic L attitude attentiste est de moins en moins prônée La résection chirurgicale est à considérer en première intention chaque fois que possible La meilleure compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale permet d opérer en zones «éloquentes», sous couvert de méthodes de cartographie fonctionnelle, avec un risque minime de séquelle La radiothérapie précoce augmente la survie sans progression, mais n a pas d impact sur la survie globale La chimiothérapie peut être envisagée dans les gliomes de grade II Les stratégies thérapeutiques en plusieurs étapes sont à élaborer spécifiquement pour chaque patient, sur la base de paramètres individuels (relations tumeur-hôte) L essor de la biologie moléculaire devrait permettre de mieux prédire le risque intrinsèque de chaque gliome et la chance de réponse au traitement pour l instant d un impact démontré sur la survie globale Indépendamment des études randomisées en cours [168], il faut espérer que l analyse des bases de données existantes puisse fournir d autres éléments de réponse En attendant, d essentielles interrogations demeurent sans réponse : meilleur moment de prescription (dès le diagnostic versus lors d une «évolutivité significative») ; critères décisionnels de mise en place en cas de traitement non systémique (volume lésionnel, pente de croissance sur IRM répétées, âge, signes neurologiques «objectifs», degré de contrôle de l épilepsie, données de l évaluation cognitive/orthophonique, imagerie de perfusion, spectroscopie, TEP, 1p/19q, MGMT, EGFR, p53) ; critères d évaluation de la réponse ; durée optimale du traitement (ce qui revient à aborder les critères d arrêt) ; articulation avec les traitements associés dont la chirurgie ou la radiothérapie ; place des nouvelles thérapeutiques dites ciblées? En synthèse, la chimiothérapie a indiscutablement modifié nos pratiques vis-à-vis des GGII Sachant son impact, au moins à court terme, sur le contrôle des symptômes (et ainsi probablement sur la qualité de vie), elle est proposée de plus en plus précocement Reste bien évidemment à préciser par l étude des bases de données disponibles et des essais cliniques nationaux et internationaux prospectifs : les critères (cliniques, d imagerie ou biologiques) potentiellement prédictifs de la réponse (et de la durée de cette dernière) ; les critères, liés aux précédents, de mise en route d un tel traitement ; et bien évidemment son impact sur la survie Conclusion La meilleure connaissance de l histoire spontanée des GGII (risques de croissance, infiltration et dégénérescence), associée à 12

13 Gliomes de grade II B-20 une minimisation des risques des traitements, a transformé l attitude abstentionniste «classique» en une attitude résolument thérapeutique Le but est dorénavant de tendre vers l élaboration de véritables stratégies thérapeutiques adaptées à chaque patient, à savoir de déterminer l ordre et le moment de chacun des traitements (1 re voire 2 e exérèse chirurgicale, 1 re voire 2 e ligne de chimiothérapie, radiothérapie) en fonction de l évolution tumorale (mesurée sur les IRM régulières de contrôle), de l état clinique et neuropsychologique ainsi que de l organisation anatomofonctionnelle cérébrale individuelle (étudiée grâce aux méthodes de cartographie), afin d éviter la transformation maligne le plus longtemps possible tout en préservant la qualité de vie [117, 124, ] Les auteurs souhaitent remercier le Dr Pascale Varlet pour sa précieuse discussion Références [1] Kleihues P, Cavenee W Pathology and genetics of tumours of the nervous system World Health Organization of Tumour Lyon: International Agency for Research on Cancer Press; 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