COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 22 mars 2017

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 22 mars 2017 Date d examen par la Commission : 22 février 2017 L avis de la commission de la Transparence adopté le 8 mars 2017 a fait l objet d observations écrites examinées 22 mars fondaparinux sodique ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/7 (CIP : ) Laboratoire ASPEN FRANCE Code ATC Motif de l examen Listes concernées Indications concernées B01AX05 (antithrombotiques) Inscription Sécurité Sociale (CSS L ) Collectivités (CSP L ) «- Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur de l adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer. - Prévention des événements thrombo-emboliques veineux chez l adulte considéré comme étant à haut risque d événements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que : insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. - Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l adulte, sans thrombose veineuse profonde associée.» La demande d inscription du laboratoire ne concerne que la prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur de l adulte. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/23

2 Dans l ensemble des indications SMR Place dans la stratégie thérapeutique Recommandations Maintien du SMR insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale. Par manque de données cliniques démontrant l efficacité et la bonne tolérance d ARIXTRA à la dose de 1,5 mg, cette spécialité n est pas recommandée par la commission de la Transparence en cas d insuffisance rénale, dans l ensemble des indications relevant de son AMM. Maintien de l avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l usage des collectivités dans l ensemble des indications et aux posologies de l AMM. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/23

3 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM Date initiale (procédure centralisée) : 24 octobre 2003 Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Classification ATC Liste I ARIXTRA fait l objet d un PGR européen. Le suivi national de pharmacovigilance, mis en place en janvier 2007, a pris fin en avril B B01 B01A B01AX B01AX05 Sang et organes hématopoïétiques Antithrombotiques Antithrombotiques Autres médicaments antithrombotiques Fondaparinux 02 CONTEXTE Il s agit de la 4 ème demande d inscription d ARIXTRA 1,5 mg, solution injectable en seringue préremplie uniquement dans l indication «Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur de l adulte». La Commission doit néanmoins se prononcer sur chacune des indications de l AMM, en vertu de l article R du code de la sécurité sociale. Ce faible dosage à 1,5 mg a l AMM en tant qu ajustement posologique du dosage à 2,5 mg uniquement chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr entre 20 et 50 ml/min), pour la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux et le traitement des thromboses veineuses superficielles. Le RCP ne préconise pas de réduction posologique pour les sujets de faible poids, les sujets âgés ou dans le traitement des syndromes coronaires aigus. Pour rappel ce faible dosage a été développé du fait d un sur-risque hémorragique observé sous fondaparinux 2,5 mg/j chez les patients insuffisants rénaux qui sont à risque de surdosage par accumulation. L octroi de son AMM a uniquement reposé sur une modélisation pharmacocinétique. ARIXTRA 1,5 mg a déjà été évalué à quatre reprises par la Commission 1 : - Trois demandes d inscription déposées par le précédent laboratoire exploitant en 2004, 2007 et 2010 (indications préventives), - Une réévaluation du SMR et de l ASMR à la demande de la Commission en 2013, faisant suite aux questions de l Afssaps qui interrogeait la HAS sur la possibilité de réévaluer ce dosage estimant qu il pourrait bénéficier aux sujets à risque hémorragique (âgés, de faible poids ou ayant une insuffisance rénale). Toutes ces évaluations ont abouti à un avis de la Commission défavorable au remboursement (SMR insuffisant), considérant notamment que les données cliniques limitées ne permettaient pas de situer la place et l intérêt clinique du fondaparinux 1,5 mg par rapport aux alternatives disponibles et qu il n était toujours pas établi qu une exposition à une moindre dose de fondaparinux réduise le risque de saignements tout en garantissant le maintien de son efficacité. 1 Avis ARIXTRA 1,5 mg de la commission de la Transparence du 16 juin 2004, 5 décembre 2007, 10 mars 2010 et 15 mai Disponibles sur le site internet de la HAS ( HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/23

4 03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES «- Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur de l adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer. - Prévention des événements thrombo-emboliques veineux chez l adulte considéré comme étant à haut risque d événements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que : insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. - Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l adulte, sans thrombose veineuse profonde associée.» Note : le dosage à 1,5 mg n a pas l AMM dans les syndromes coronaires aigus. 04 POSOLOGIE EN CAS D INSUFFISANCE RENALE «Prévention des ETV (événements thrombo-emboliques) Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique contre-indication), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour. Aucune réduction de posologie n est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min). Traitement de la thrombose veineuse superficielle Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique contre-indication). La posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min. Aucune diminution de la posologie n est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min). L efficacité et la sécurité d emploi d une posologie de 1,5 mg n ont pas été étudiées.» Selon les mises en garde spéciales et précautions d'emploi du RCP : «Prévention des ETV : l élimination du fondaparinux est essentiellement rénale 2. Les patients dont la clairance de la créatinine < 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu un risque accru d événements thromboemboliques veineux et seront traités avec précaution. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.» «Traitement de la thrombose veineuse superficielle : le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min. La posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est 2 D après le RCP 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/23

5 comprise entre 20 et 50 ml/min. L efficacité et la sécurité d emploi d une posologie de 1,5 mg n ont pas été étudiées.» Selon les propriétés pharmacocinétiques du RCP, «comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.» Note : ARIXTRA 2,5 mg est aussi indiqué dans le traitement des syndromes coronaires (angor instable/idm ST-/IDM ST+). Il ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (contre-indication) mais d après le RCP aucune réduction de la posologie n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est 20 ml/min. 05 BESOIN MEDICAL Les objectifs de la prévention de la maladie thromboembolique veineuse est : - d éviter les deux complications que sont l embolie pulmonaire et le syndrome post-thrombotique, - de réduire la mortalité associée à la survenue d une embolie pulmonaire. Elle est réalisée habituellement jusqu à déambulation active du patient. Chez l adulte, après chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur pour pose d une prothèse totale de hanche ou de genou, après chirurgie pour fracture de hanche, le risque thromboembolique est élevé et nécessite la prescription systématique de mesures prophylactiques. Il en est de même chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques et alités pour une affection médicale aiguë ou après chirurgie abdominale. Les patients les plus à risque sont notamment ceux ayant des antécédents de maladie thromboembolique veineuse (MTEV). La thromboprophylaxie peut faire appel à des médicaments et/ou à des moyens mécaniques (notamment en cas de contre-indication aux médicaments). La survenue d une hémorragie grave, pouvant être fatale, est le principal risque associé à la prise des médicaments anticoagulants. Les facteurs accroissant le risque hémorragique sont un âge avancé, un faible poids corporel et un surdosage par accumulation suite à un défaut d élimination (en particulier en cas d insuffisance rénale). L insuffisance rénale est notamment associée à la fois à une augmentation du risque d événement thromboembolique veineux et du risque hémorragique. Dans le cas du fondaparinux (ARIXTRA), son élimination se fait principalement par voie rénale et sous forme inchangée, un risque de surdosage est donc probable en cas d insuffisance rénale. ARIXTRA 1,5 mg/j a l AMM chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance comprise entre 20 et 50 ml/min). Il existe des alternatives médicamenteuses en cas d insuffisance rénale modérée (HNF, HBPM, ELIQUIS et avec prudence XARELTO et PRADAXA) et d insuffisance rénale sévère (HNF, et avec prudence XARELTO et ELIQUIS) et l on peut également recourir à des moyens mécaniques (contention élastique, la compression pneumatique intermittente ou la compression plantaire). Considérant les alternatives disponibles pour le patient insuffisant rénal, le besoin n est que partiellement couvert. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/23

6 06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 06.1 Médicaments Les comparateurs cliniquement pertinents d ARIXTRA 1,5 mg sont les anticoagulants pouvant être prescrits en cas d insuffisance rénale dans les mêmes indications En prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur : En thromboprophylaxie initiale : NOM (DCI) Laboratoire FRAXIPARINE (Nadroparine calcique) Aspen France INNOHEP (Tinzaparine sodique) Leo Pharma LOVENOX (Enoxaparine sodique) Sanofi Aventis France FRAGMINE (daltéparine sodique) Pfizer PFE France CALCIPARINE (Héparine calcique) Sanofi-Aventis France ELIQUIS (apixaban) Bristol-Myers Squibb XARELTO (rivaroxaban) Bayer Healthcare PRADAXA (dabigatran) Boehringer Ingelheim France CPT* HBPM (inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa) HNF Anti-Xa Antithrombine Indication Voie injectable Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu en chirurgie oncologique Prévention des accidents thromboemboliques veineux en milieu chirurgical Voie orale Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d une intervention chirurgicale programmée pour prothèse totale de hanche ou du genou Date dernier avis SMR ASMR 22/06/2016 Important - 04/11/2015 Important ASMR V par rapport aux autres HBPM 04/11/2015 Important - 22/01/2014 Important - 09/01/2013 Important - 17/12/2014 Important 17/12/2014 Important 14/12/2016 Important ASMR IV en termes d efficacité par rapport à l énoxaparine ASMR IV en termes d efficacité par rapport à l énoxaparine ASMR V par rapport à l énoxaparine *classe pharmaco-thérapeutique. HBPM : héparines de bas poids moléculaire. HNF : héparine non fractionnée. En thromboprophylaxie prolongée : - Parmi les HBPM, l intérêt d un traitement prophylactique prolongé durant 4 à 5 semaines après l intervention en chirurgie orthopédique de hanche a été établi pour l énoxaparine (LOVENOX) et pour la daltéparine (FRAGMINE) jusqu à 35 jours. Pour les autres HBPM, la durée de traitement préconisée est de 10 jours dans la majorité des cas, un relais par un antivitamine K (AVK) devant être ensuite envisagé. - XARELTO (rivaroxaban), ELIQUIS (apixaban) et PRADAXA (dabigatran etexilate) sont également indiqués. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/23

7 ORGARAN 3 (danaparoïde sodique) et ARGANOVA (argatroban) ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents car utilisés dans des situations particulières (en cas de thrombopénie induite par l héparine) En prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque Sont considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents : - Des HBPM : FRAGMINE, FRAXIPARINE, INNOHEP et LOVENOX, - Une HNF : CALCIPARINE. ORGARAN 3 (danaparoïde sodique) et ARGANOVA (argatroban) ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents car utilisés dans des situations particulières (en cas de thrombopénie induite par l héparine) En prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez l adulte considéré comme étant à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale Sont considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents : - Des HBPM : FRAGMINE et LOVENOX, - Une HNF : CALCIPARINE En traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l adulte, sans thrombose veineuse profonde associée Aucun autre médicament n a une AMM dans cette indication. Selon des recommandations de l Afssaps de novembre 2009 (antérieures aux résultats de l étude CALISTO), dans le traitement de la TVS : la compression veineuse est recommandée à la phase aiguë d'une thrombose veineuse superficielle d'un membre en l'absence de contre-indication. (Accord Professionnel). La chirurgie n'est pas recommandée (Grade C) sauf pour les TVS étendues à la jonction grande saphène-veines fémorales (Accord Professionnel). Lorsque la clairance de la créatinine est > 30 ml/min, les HBPM (Grade C) à dose prophylactique de la MTEV pourraient prévenir le risque de complications thromboemboliques. D autres médicaments peuvent être utilisés dans ces différentes situations cliniques. Il s agit de médicaments de seconde intention : les antivitamines K en relais d une HBPM/HNF, ORGARAN (danaparoïde sodique) et ARGANOVA (argatroban) en cas de TIH. 3 Indications AMM en prophylaxie : - Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique - Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez les patients atteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë sans complications thrombo-emboliques ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement préventif anti-thrombotique par voie parentérale. ORGARAN est à utiliser avec précaution en cas d insuffisance rénale et contre-indiqué si l insuffisance rénale est sévère sauf si le patient présente une TIH et qu il n existe aucune alternative thérapeutique. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/23

8 6.1.5 Rappel des recommandations AMM pour l utilisation de ces anticoagulants en prévention des ETEV en cas d insuffisance rénale : Tableau 1. Comparaison des recommandations d'utilisation en prévention des ETEV des anticoagulants en fonction de la clairance à la créatinine (source : RCP) Clairance de la créatinine (ml/min) < et < 30 (insuffisance rénale sévère) 30 et < 50 (insuffisance rénale modérée) ARIXTRA 1,5 mg Contre-indiqué Dosage à 1,5 mg indiqué En remplacement du dosage à 2,5 mg Indiqué CALCIPARINE Indiqué Indiqué sauf chez les patients alités HBPM Contre-indication relative dans les indications préventives («généralement déconseillé») PRADAXA Contre-indiqué Contre-indiqué XARELTO 10 mg ELIQUIS 2,5 mg Non recommandé si ClCr < 15 Non recommandé si ClCr < 15 Indiqué Indiqué (peu de données cliniques ; à utiliser avec prudence à dose réduite 75 mg) Indiqué (données cliniques limitées ; Indiqué (données cliniques limitées ; à utiliser avec prudence) à utiliser avec prudence) Indiqué 50 et < 80 Dosage à 2,5 mg indiqué Indiqué sauf chez les patients alités Indiqué Indiqué (dosage à 110 mg) Indiqué Indiqué 06.2 Comparateurs non médicamenteux Selon les recommandations de la SFAR actualisées en 2011, les moyens prophylactiques mécaniques réduisent le risque thromboembolique veineux postopératoire après chirurgie orthopédique majeure. Les moyens mécaniques actuellement disponibles sont la contention élastique (bas, chaussettes ou bandes de contention), la compression pneumatique intermittente (CPI) et la compression plantaire (CP). En l absence de comparaison directe de niveau 1 avec les autres moyens prophylactiques, les moyens mécaniques ne sont pas recommandés seuls en première intention (grade A). Les moyens mécaniques sont proposés, dans la mesure du possible, en association avec les traitements antithrombotiques car la somme de leurs différents effets est bénéfique. Lorsque les anticoagulants sont contre-indiqués ou que la balance bénéfice/risque est défavorable à l introduction des antithrombotiques, notamment en raison d un risque hémorragique particulier, la prévention mécanique a un intérêt certain [SFAR, 2005 et 2011]. Conclusion Il existe plusieurs comparateurs pouvant être prescrits en cas d insuffisance rénale : - insuffisance rénale modérée : HNF, HBPM, ELIQUIS et, avec prudence, XARELTO et PRADAXA. - insuffisance rénale sévère : HNF et avec prudence XARELTO et ELIQUIS. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/23

9 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL Pays Allemagne Autriche, Espagne, Italie, Grèce, Pays-Bas, Suisse, et Royaume-Uni OUI/NON Si non pourquoi Oui PRISE EN CHARGE Population(s) Celle de l AMM ou restreinte Dans les indications de l AMM européenne ARIXTRA 1,5 mg est par ailleurs disponible au Japon mais ne dispose pas d AMM aux USA. 08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS Un rappel des conclusions de l analyse des données déjà évaluées est présenté au paragraphe suivant de cet avis (09. Analyse des données disponibles). Première évaluation Date de l avis (inscription SS + Coll) Indications SMR (libellé) Recommandations de la Commission Etudes demandées 16 juin Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. - Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle qu insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoires aiguës. Compte tenu de l absence d évaluation clinique du dosage à 1,5 mg de fondaparinux, le rapport efficacité/effets indésirables ne peut être évalué. Le niveau de service médical rendu par la spécialité ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml, solution injectable est insuffisant. Avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. Une évaluation clinique de ce dosage «en situation réelle», et non sur la base d un modèle pharmacocinétique, est nécessaire. Deuxième évaluation Date de l avis (inscription SS + Coll) 5 décembre 2007 Indications - Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. - Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle qu insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoires aiguës. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/23

10 SMR (libellé) Recommandations de la Commission Le service médical rendu par ARIXTRA 1,5 mg doit-être considéré comme insuffisant en l absence de données cliniques suffisantes ayant évalué son efficacité thromboprophylactique chez les patients ayant une insuffisance rénale. Avis défavorable à l inscription de la spécialité ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées aux Collectivités et divers services publics dans les indications et les posologies de l A.M.M. compte tenu de l insuffisance des données cliniques d efficacité pour justifier l utilisation du fondaparinux à 1,5 mg chez les patients ayant une insuffisance rénale. Troisième évaluation Date de l avis (inscription SS + Coll) Indications SMR (libellé) Recommandations de la Commission 10 mars Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. - Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle qu insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoires aiguës. Le rapport efficacité/tolérance du fondaparinux à la posologie de 1,5 mg/j est insuffisamment évalué. Lorsqu une thromboprophylaxie est prescrite chez des patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la prescription d une HNF (CALCIPARINE) peut être envisagée ainsi que celle d une HBMP si la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min (cf. RCP des HBPM), ainsi que celle, par voie orale, du dabigatran étexilate (PRADAXA) et du rivaroxaban (XARELTO) (après pose d une prothèse totale de hanche ou du genou). Le service médical rendu par ARIXTRA 1,5 mg doitêtre considéré comme insuffisant en l absence de données cliniques suffisantes. Avis défavorable à l inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés aux collectivités de la spécialité ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie. Quatrième évaluation (réévaluation à la demande de la Commission suite aux questions posées par l Afssaps). Date de l avis (inscription SS + Coll) Indications 15 mai Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. - Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle qu insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoires aiguës. - Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l adulte, sans thrombose veineuse profonde associée. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/23

11 SMR (libellé) La place d ARIXTRA 1,5 mg dans la stratégie thérapeutique relevant des indications de l AMM en cas d insuffisance rénale est non démontrée et, chez les sujets de faible poids corporel ou de plus de 75 ans, non évaluée. La Commission considère que le service médical rendu par ARIXTRA 1,5 mg reste insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale. 09 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES A l appui de cette nouvelle demande d inscription, le laboratoire a déposé les données déjà prises en compte par la Commission lors des évaluations précédentes d ARIXTRA 1,5 mg, essentiellement dans la prophylaxie après chirurgie orthopédique majeure (modélisations pharmacocinétiques, études de recherche de dose, étude observationnelle). Un résumé de ces données et des conclusions de la Commission sera présenté dans l avis (paragraphe 09.1 Rappel des évaluations précédentes). Les nouvelles données depuis le précédent avis reposent sur 3 publications : - Une étude de pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal recevant une thromboprophylaxie par ARIXTRA 1,5 mg dans le cadre d une chirurgie orthopédique majeure (Delavenne et al, 2012), - Une étude observationnelle non comparative (FONDAIR) dont l objectif principal était d évaluer la tolérance d une thromboprophylaxie par ARIXTRA 1,5 mg chez des patients insuffisants rénaux considéré comme étant à haut risque d événements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale (Ageno et al, 2012), - Une étude observationnelle non comparative japonaise dont l objectif principal était d évaluer la tolérance d une thromboprophylaxie par ARIXTRA (1,5 mg ou 2,5 mg) chez des patients opérés pour une chirurgie colorectale (Hata et al, 2014) Rappel des évaluations précédentes Les résumés des données disponibles et des conclusions rendues lors des quatre évaluations précédentes sont présentés ci-après (issus des avis de la Commission) Première évaluation (avis du 16 juin 2004) «Le dosage à 1,5 mg de fondaparinux est destiné aux patients ayant une insuffisance rénale sévère. Aucune donnée clinique d'efficacité et/ou de tolérance du dosage à 1,5 mg de fondaparinux, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n est disponible. L intérêt de ce dosage chez des patients atteints d insuffisance rénale modérée à sévère n a été établi que sur la base d une étude de modélisation de la pharmacocinétique.» Deuxième évaluation (avis du 5 décembre 2007) «Dans ces différentes indications, aucune étude clinique n a comparé le fondaparinux 1,5 mg à un autre anticoagulant injectable adapté à la prise en charge de ces patients. L efficacité antithrombotique du fondaparinux 1,5 mg (quantité d effet, effet en comparaison aux autres anticoagulants disponibles) n est donc pas établie.» «Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, un dosage faible de fondaparinux (ARIXTRA 1,5 mg) est proposé par le laboratoire GlaxoSmithKline en remplacement du dosage à 2,5 mg. Mais son évaluation ne repose que sur des études de pharmacocinétique (modélisation) et sur quatre études de recherche de dose toutes réalisées dans le cadre de la chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, à risque thrombogène. L évaluation de l efficacité clinique du fondaparinux HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/23

12 1,5 mg est donc très limitée, tout particulièrement lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (Cf. RCP) et dans les autre situations cliniques où ARIXTRA 2,5 mg peutêtre prescrit. Ce dosage d ARIXTRA est contre-indiqué en cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de moins de 20 ml/min). Les patients relevant d une thromboprophylaxie et ayant une insuffisance rénale peuvent être traités par une HNF, voire par une HBPM (Cf. RCP). On ne dispose pas de données suffisantes permettant de situer la place et l intérêt clinique d ARIXTRA 1,5 mg par rapport à ces alternatives.» «La place du fondaparinux (ARIXTRA 1,5 mg et 2,5 mg) chez les patients ayant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min n est pas établie. La Commission rappelle que la prise en charge de ces patients relève de la prescription d une HNF, notamment en cas d insuffisance rénale très sévère. Lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min, la prescription d une HBPM est envisageable conformément aux RCP des spécialités. La Commission note que l appréciation du degré d insuffisance rénale selon la formule de Cockroft chez les patients âgés est problématique (avis d experts) et que le choix d une HBPM plutôt qu une autre est mal documenté.» «De nouvelles données de pharmacovigilance obtenues dans le cadre d une utilisation en pratique courante sont disponibles pour le dosage à 2,5 mg de fondaparinux (ARIXTRA). Ces données ont montré que le profil de tolérance hémorragique du fondaparinux chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, et notamment lors d un non-respect des modalités d utilisation justifiait la mise en place d un plan de gestion de risque national pour surveiller le risque hémorragique.» Troisième évaluation (avis du 10 mars 2010) «Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée définie par une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, il existe un surrisque hémorragique pouvant entraîner le décès avec 2,5 mg/j de fondaparinux. Un dosage à 1,5 mg est proposé pour la prise en charge de ces patients. Son évaluation clinique reposait initialement sur des études de pharmacocinétique (modélisation) et sur quatre études de recherche de dose toutes réalisées dans le cadre de la chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, à risque thrombogène. Le laboratoire a présenté, dans le cadre de la thromboprophylaxie après chirurgie orthopédique du membre inférieur, les résultats d une étude non comparative de suivi de cohorte (étude observationnelle PROPICE) ayant pour objectif d évaluer le risque d hémorragie majeure (critère principal de jugement) et l efficacité antithrombotique en termes d ETEV symptomatiques (critère secondaire) chez des patients adultes recevant par voie SC 1,5 mg/j de fondaparinux et ayant une insuffisance rénale modérée. Le risque de survenue d une hémorragie majeure a été plus élevé que celui attendu : 4,5% au lieu de 2,6% entre J0 et J10 ; la borne supérieure de son intervalle de confiance à 95% a été supérieure à celle de 4,2%. Toutes les hémorragies majeures sont survenues après la 6 ème heure. On ne dispose pas de donnée clinique dans les deux autres indications d ARIXTRA 1,5 mg (Prévention en chirurgie abdominale et affection médicale). Des comparaisons historiques ont été réalisées. Elles suggèrent que le taux d ETEV symptomatiques observés dans la population de l étude PROPICE sous fondaparinux 1,5 mg serait du même ordre de grandeur que celui observé avec le fondaparinux 2,5 mg/j et les autres antithrombotiques dans les études de phase III et que le risque hémorragique sous 1,5 mg/j de fondaparinux en cas d insuffisance rénale modérée ne serait pas supérieur à celui attendu sous 2,5 mg/j en l absence d insuffisance rénale. Par contre, les deux posologies semblent exposer les HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/23

13 patients insuffisants rénaux à un risque hémorragique assez similaire. Ces comparaisons indirectes n ont qu un caractère exploratoire car ouvertes aux biais de sélection et de confusion. Les données présentées ne permettent pas de quantifier précisément les performances du fondaparinux à cette posologie chez ces patients. Or, il existe des alternatives.» Quatrième évaluation (avis du 15 mai 2013) «Depuis le dernier avis de la Commission, il n y a pas aucune donnée clinique nouvelle pour le dosage à 1,5 mg : d efficacité, de tolérance, d utilisation. Pour rappel, l octroi de l AMM pour le dosage à 1,5 mg en cas d insuffisance rénale modérée à sévère en chirurgie orthopédique du membre inférieur reposait essentiellement sur un modèle de pharmacocinétique3. Selon les résultats d un nouveau modèle, il semblerait que le risque d accumulation avec le dosage à 2,5 mg (donc de surdosage) soit accru non seulement en cas d insuffisance rénale mais aussi chez les sujets de moins de 50 kg (et indirectement chez les sujets âgés). La relation entre le niveau d accumulation du fondaparinux et la survenue de saignements doit être confirmée avant que ne soit préconisé un éventuel ajustement posologique. D autant qu il n est toujours pas établi qu une moindre exposition réduise le risque de saignements tout en garantissant le maintien de l efficacité du médicament.» 09.2 Nouvelles données disponibles Thromboprophylaxie après chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs (après PTH et PTG ou fracture de hanche) Dans cette indication, les seules données nouvelles reposent sur une étude de modélisation pharmacocinétique dont les résultats ont été publiés en Cette étude, réalisée à partir d une cohorte de 442 patients, avait pour objectifs : - de modéliser le profil pharmacocinétique du fondaparinux 1,5 mg chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr entre 20 et 50 ml/min) et recevant une thromboprophylaxie après chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur. Cette modélisation a été réalisée sur la base des données de l'étude PROPICE, qui, pour rappel, était une étude observationnelle non comparative de suivi de cohorte 5. - puis de comparer ce profil pharmacocinétique à celui du fondaparinux 2,5 mg chez les patients ayant une fonction rénale normale également traités après chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur (profil déterminé dans le cadre de l étude de suivi de cohorte non comparative POP-A-RIX). Pour rappel, les résultats de cette modélisation, réalisée par le même auteur, suggéraient que l administration de 2,5 mg de fondaparinux entraîne une accumulation de ce médicament non seulement en cas d altération de la fonction rénale (clairance estimée selon la formule du MDRD) mais aussi en cas de petit poids, et que ce risque existerait aussi chez les patients âgés dont le fonctionnement rénal et le poids déclinent 6. D après les auteurs de ce travail, les résultats de cette nouvelle modélisation du fondaparinux 1,5 mg suggèrent que l exposition au fondaparinux 1,5 mg/j des patients insuffisants rénaux (ClCr 4 Delavenne X, Zufferey P, Nguyen P, et al. PROPICE Study Group. Pharmacokinetics of fondaparinux 1.5 mg once daily in a real-world cohort of patients with renal impairment undergoing major orthopaedic surgery. Eur J Clin Pharmacol 2012;68: Cf. avis de la Commission ARIXTRA 1,5 mg du 10 mars 2010 pour le détail des données. 6 Cf. avis de la Commission ARIXTRA 1,5 mg et 2,5 mg du 15 mai HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/23

14 entre 20 et 50 ml/min) serait légèrement inférieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale traités par 2,5 mg/j (AUC, C max et C min inférieures de 15,6%, 13,0% et 10,3% respectivement). Pour rappel, la réduction de dose de fondaparinux proposée chez les patients insuffisants rénaux avait été établie à partir de simulations basées sur le modèle développé à partir de données recueillies dans le cadre des études cliniques de phases II/III de développement du médicament (Eriksson 2001 ; Turpie 2001 ; Turpie 2002 ; Turpie 2009). Par ailleurs, ces résultats confirment la relation entre la fonction rénale (clairance à la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault) et la pharmacocinétique du fondaparinux même chez l insuffisant rénal. Les auteurs précisent que la formule de Cockcroft-Gault utilisée dans cette modélisation prenant en compte le poids et l âge, l impact de ces paramètres sur l exposition au fondaparinux pourrait être «masqué» du fait de l implémentation directe de ces variables dans la formule Thromboprophylaxie chez l adulte alité pour une affection médicale aiguë et considéré comme étant à haut risque de complications thromboemboliques Dans cette indication le laboratoire a présenté les données de l étude observationnelle FONDAIR 7, publiée en Cette étude de suivi de cohorte non comparative avait pour objectif principal d évaluer le risque hémorragique et, secondairement, l efficacité antithrombotique d ARIXTRA 1,5 mg chez des patients d au moins 60 ans alités pour une affection médicale aiguë et ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr comprise entre 20 et 50 ml/min selon la formule MDRD). Cette étude multicentrique a été menée uniquement en Italie. En dehors de la sélection sur la fonction rénale, les autres critères d inclusion étaient identiques à ceux de l étude de phase III ARTEMIS ayant évalué une thromboprophylaxie par fondaparinux 2,5 mg dans cette même indication. Les patients ayant reçu une HNF ou une HBPM dans les 48h ne pouvaient être inclus. Le fondaparinux 1,5 mg devait être administré (SC) pendant au minimum 6 jours et jusqu à 15 jours. La décision de poursuivre la thromboprophylaxie après J15 était laissée à l appréciation des investigateurs. Le critère principal de jugement était l'incidence des hémorragies majeures jusqu'à deux jours après l'arrêt du traitement définies comme une hémorragie fatale, dans un organe critique, nécessitant une intervention chirurgicale ou s'accompagnant d'une chute 2g/dl de l'hémoglobinémie ou d'une transfusion 2 unités de culot globulaire. L'incidence des hémorragies non majeures cliniquement pertinentes jusqu'à deux jours après l'arrêt du traitement était un critère secondaire (hémorragie non majeure nécessitant une intervention médicale ou un traitement). L incidence des événements thromboemboliques veineux symptomatiques sous traitement faisait partie des critères secondaires d évaluation (TVP ou EP confirmés par imagerie). Le nombre de sujets nécessaires a été fixé à 300. Son calcul était fondé sur : - l hypothèse d une incidence d'accidents hémorragiques majeurs de 0,6% (incidence poolée à partir des incidences observées dans 3 études incluant des patients alités pour une 7 Ageno W, Riva N, Noris P, al. Safety and efficacy of low-dose fondaparinux (1.5mg) for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients with renal impairment: The FONDAIR study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2012;10(11): HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/23

15 affection médicale aiguë recevant une thromboprophylaxie par daltéparine, énoxaparine ou fondaparinux 2,5 mg/j) 8 ; - avec une borne supérieure de l IC95% de cette incidence ne devant pas dépasser 3,59% (borne supérieure de l'ic95% issue des mêmes études). Néanmoins, l étude a été arrêtée avant d attendre l effectif nécessaire (arrêt après inclusion de 200 patients) en raison de difficultés de recrutement. Population incluse Un total de 206 patients a été inclus. Ils étaient âgés en moyenne de 82 ans et 51% étaient de sexe masculin. La clairance à la créatinine moyenne était de 33,3 ml/min (ClCr <30 ml/min pour 37,2% de patients). Le score de Charlson moyen était de 8,2 et seul & patient avait un score < 5. Environ 2/3 des patients recevaient un traitement concomitant par antiagrégant plaquettaire (62,1%) ou AINS (4,4%). La durée moyenne de traitement a été de 9,2 jours et celle du séjour de 11 jours. Le délai médian entre la première dose de fondaparinux et l admission à l hôpital a été de 1 jour (0-6). Résultats d efficacité (critère secondaire) Au total, trois ETEV symptomatiques ont été observés, soit une incidence de 1,46% (IC 95% [0,38% ; 4,50%]). Il s'agissait de 3 embolies pulmonaires associées dans 2 cas à une thrombose veineuse profonde. Tous ont été traités par HBPM puis AVK. Résultats de tolérance Critère principal L incidence des hémorragies majeures survenues jusqu à 48h après l arrêt d ARIXTRA a été de 0,49% (IC95%[0,03 ; 3,10]), soit 1 épisode (n=1/206). Il s agissait d une hémorragie gastrointestinale ayant nécessité une transfusion survenue à J11. Un second saignement majeur est survenu pendant la période de suivi, à J19, chez un patient traités pendant 14 jours par fondaparinux 1,5 mg. Critères secondaires L incidence des hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (critère secondaire) sous ARIXTRA 1,5 mg a été de 3,88% (IC95% [1,81 ; 7,78]). La mortalité totale a été de 11,2% (n=23/206) : 10 décès pendant la phase sous traitement (4,9%) et 13 (6,3%) au cours du suivi. Pour un patient, une embolie pulmonaire a été considérée par l'investigateur comme la cause possible du décès. Cette étude n a pas mis en évidence de facteurs de risque hémorragiques (analyse univariée selon l âge, la clairance à la créatinine ou la durée de traitement), ce qui pourrait être expliqué par le manque de puissance de cette étude (effectif à inclure non atteint). Selon les auteurs, seule une comparaison directe du dosage à 1,5 mg et 2,5 mg de fondaparinux permettrait de démontrer quelle approche serait associée au meilleur bénéfice clinique net dans cette population de patients insuffisants rénaux. 8 Etudes PREVENT (daltéparine), MEDENOX (énoxaparine) et ARTEMIS (fondaparinux 2,5 mg). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/23

16 9.2.3 Thromboprophylaxie en chirurgie abdominale chez l adulte considéré comme étant à haut risque de complications thromboemboliques en particulier en cas de chirurgie abdominale pour cancer Le laboratoire a présenté les résultats d une étude observationnelle japonaise (Hata et al., 2014) 9, prospective, conduite entre 2009 et 2010 dans 23 centres. Cette étude de suivi de cohorte non comparative avait pour objectif principal d évaluer la tolérance d ARIXTRA (1,5 mg ou 2,5 mg) en thromboprophylaxie chez 619 patients opérés pour un cancer colorectal. Les patients inclus n étaient pas sélectionnés sur leur fonction rénale. Conformément au RCP japonais, les patients étaient traités par : - Une dose réduite de 1,5 mg/j de fondaparinux : si clairance à la créatinine < 50 ml/min, poids < 40 kg ou âge 80 ans ; - Une dose de 2,5 mg/j de fondaparinux : pour les autres patients. La première dose était administrée 24 h après l'intervention et le traitement poursuivi pendant 4 à 8 jours 10. Une prophylaxie mécanique était permise. Le critère principal de jugement était l'incidence des hémorragies majeures (hémorragie fatale, intracrânienne ou rétro-péritonéale, dans un organe critique ou hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale ou s'accompagnant d'une chute 2g/dl de l'hémoglobinémie ou d'une transfusion 800 ml de sang total ou de culot globulaire). L effectif à inclure a été fixé à 600 patients, sans hypothèse statistique. Population évaluée Au total 619 patients ont été inclus. L 'âge moyen de la population était de 67 ans, pour 60% des hommes. Un seul patient n a pas bénéficié d une prophylaxie mécanique concomitante. Seuls 83 patients (13,4%) ont été traités par fondaparinux 1,5 mg, les autres (n=536) par fondaparinux 2,5 mg. La durée médiane de traitement a été de 4 jours (1-10). La proportion de patients insuffisants rénaux parmi ceux ayant reçu le dosage à 1,5 mg/j n est pas précisée dans la publication. Résultats L incidence des hémorragies majeures survenues sous traitement et jusqu à 24 heures après l arrêt (critère principal), tous dosages confondus, a été de 0,8% (IC95%[0,3 à 1,9]. Leur incidence selon le dosage reçu n est pas connue. L incidence des saignements de tout type (majeurs et mineurs) a été de 10,1% chez les patients sous fondaparinux 2,5 mg/j et de 12,0% chez les patients fragiles traités par fondaparinux 1,5 mg/j. Aucun ETEV symptomatique (critère secondaire) n'a été observé sous traitement. A noter que les modalités de prescription au Japon sont différentes de celles préconisées par le RCP français (critères d ajustement de dose, heure d administration de la première injection et 9 Hata T, Yasui M, Murata K, et al. Multi-Center Clinical Study Group of Osaka, Colorectal Cancer Treatment Group (MCSGO). Safety of fondaparinux to prevent venous thromboembolism in Japanese patients undergoing colorectal cancer surgery: a multicenter study. Surg Today 2014;44: En France, le RCP recommande que la première administration soit faite 6 heures après la chirurgie. D après les recommandations de la SFAR de 2011, celle-ci ne doit pas être faite avant, au minimum, 8h post-opératoire et peut être réalisée jusqu à 18 heures, au maximum, en post-opératoire (1+). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/23

17 durée de traitement). La transposabilité des résultats à la population qui serait traitée en France n est donc pas assurée Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l adulte, sans thrombose veineuse profonde associée Il n y a pas de nouvelle donnée clinique dans cette indication Données de pharmacovigilance ARIXTRA 1,5 mg n est pas commercialisé en France. Il est notamment disponible au Japon, où il est principalement utilisé, et dans quelques pays européens. Il ne dispose pas d AMM aux USA. Le dernier PSUR disponible (période du 7 décembre 2014 au 6 décembre 2015) estime l exposition cumulée au fondaparinux à 18,8 millions de patients (2 millions de patients sur la période couverte par ce PSUR). Ces données internationales ne sont pas spécifiques à un dosage mais concernent l ensemble des spécialités ARIXTRA (1,5 mg 2,5 mg 7,5 mg 10 mg). Elles ne fournissent donc pas d informations quant à l intérêt du fondaparinux 1,5 mg sur la réduction du risque hémorragique par rapport au dosage 2,5 mg. A noter que le suivi national de pharmacovigilance du fondaparinux mis en place en France en janvier 2007 suite à la notification d accidents hémorragiques a été clôturé en avril Cette décision a été votée par le Comité technique de Pharmacovigilance de l ANSM «devant l absence de nouveau signal, la diminution des notifications et la diminution des chiffres de ventes» sur la période du 1 er avril 2011 au 31 décembre 2014 (4 ème rapport) Résumé & discussion Depuis le dernier avis de la Commission, il n y a aucune nouvelle étude clinique randomisée ayant évalué l efficacité ou la tolérance d ARIXTRA 1,5 mg. En prévention des ETEV après chirurgie orthopédique majeure, unique indication faisant l objet de cette demande d inscription, seule une nouvelle modélisation pharmacocinétique du fondaparinux 1,5 mg chez l insuffisant rénal modéré à sévère, publiée en 2012, a été déposée. Les résultats de cette nouvelle modélisation du fondaparinux 1,5 mg suggèrent que l exposition au fondaparinux 1,5 mg/j des patients insuffisants rénaux (ClCr entre 20 et 50 ml/min) serait légèrement inférieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale traités par 2,5 mg/j (AUC, C max et C min inférieures de 15,6%, 13,0% et 10,3% respectivement). Dans les autres indications de l AMM, deux nouvelles études observationnelles prospectives non comparatives ont été présentées par le laboratoire. Dans le cadre d une affection médicale aigüe, l étude italienne FONDAIR avait pour objectifs d évaluer le risque d hémorragie majeure (critère principal de jugement) et l efficacité antithrombotique d une thromboprophylaxie par ARIXTRA 1,5 mg/j chez des patients ayant une insuffisance rénale (ClCr comprise entre 20 et 50 ml/min selon la formule MDRD). Le risque de 11 ANSM - Compte rendu de séance - Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance- Séance du 14/04/2015. Disponible en ligne sur le site de l ANSM : HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/23