Aiguiser votre appétit pour les nouveaux médicaments pour les yeux secs

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1 par le Docteur Jean-Pierre Lagacé optométriste, M.Sc. ARTICLE 2 Aiguiser votre appétit pour les nouveaux médicaments pour les yeux secs Les médecins ont peu de choix pour traiter ce diagnostic de plus en plus fréquent, mais cela pourrait changer bientôt. Voici 10 médicaments en voie de développement. Le syndrome des yeux secs est une des entités cliniques les plus courantes que les optométristes rencontrent aujourd'hui. Cependant, notre profession n'a pas encore atteint un consensus tant dans le domaine du diagnostic que du traitement. En outre, il est bien établi que les signes et les symptômes de cette condition ne sont pas congruents, et un diagnostic raté ou faux demeure un obstacle essentiel dans la gestion à long terme de ce syndrome chronique. 1 Le syndrome de l'œil sec est une dysfonction complexe de la surface oculaire et se caractérise par des symptômes parfois douloureux, l'augmentation du temps d évaporation des larmes, l'inflammation et une production réduite des larmes. 2 Les recherches suggèrent l'activation des réponses immunitaires pro-inflammatoires par les cellules-t, conduisant à la libération de cytokines, causant une inflammation et un état hyperosmolaire. 3 Pour cette raison, la plupart des thérapies visent la nature inflammatoire de la maladie. Le marché, comme la nature, a horreur du vide et avec si peu de traitements disponibles pour les yeux secs (et un nombre toujours croissant de patients ayant cette condition), un vide existe certainement. 14

2 L'industrie pharmaceutique est sur le point d'offrir plusieurs nouvelles formulations sur le marché. Cet article propose un regard sur les traitements qui sont en développement, peut-être sur leur chemin de nos bureaux et comment ils fonctionnent. Pourquoi toujours cette attente? Avant l'examen des médicaments qui ne sont pas encore disponibles, il faut avoir en tête que, à ce jour, le seul médicament approuvé par la FDA américaine pour la gestion de la sécheresse oculaire est le Restasis (cyclosporine topique à 0,05 %, Allergan). Restasis a été le premier agent à cibler les voies inflammatoires créées par les cellules-t dans la maladie de l'œil sec. En particulier, il est approuvé pour la réduction de l'inflammation de la glande lacrymale. Et ce médicament a été approuvé il y a 13 ans! À la base, la complexité de la condition est à blâmer. Basé sur les approbations antérieures de la FDA et rejets ultérieurs de demandes de nouveaux médicaments, il semble que le médicament de l'œil sec, candidat dans les essais pivots, doit démontrer une signification statistique dans la réduction de deux signes et symptômes ce qui n est pas une mince tâche. Faisons-nous du progrès? Jetons un regard sur les efforts visant à trouver le prochain médicament vedette pour les maladies de l'œil sec. 1. Cyclosporine Bien que la formulation actuelle de Restasis domine le marché, la prochaine génération de cyclosporine pourrait ne pas être loin. Allergan a bénéficié d'une position exclusive dans le domaine pharmaceutique de l'œil sec et, en fait, travaille sur sa propre mise à jour avec le Restasis X. À l'avenir, il pourrait avoir à rivaliser avec Ikervis (cyclosporine A 0,1 %, Santen), qui a été récemment approuvé en Europe. En plus d'une concentration plus élevée, Ikervis emploie de nouvelles méthodes de livraison tissulaire, soit un nouveau véhicule qui peut rendre la cyclosporine plus supportable et peut-être plus efficace. On en fera la preuve dans les essais cliniques en cours. Ikervis est approuvé en Europe pour le traitement de la kératite sévère chez les adultes avec le syndrome de l'œil sec qui ne s est pas amélioré, malgré un traitement par substituts lacrymaux. Il semble, par l'intermédiaire de que le Restasis X (également en concentration de 1 %) est en cours d'examen par les régulateurs européens. 2. Le lifitegrast Lors de l'examen des mécanismes d'action pour de nouveaux médicaments potentiels en ce qui concerne l'œil sec, la plupart des efforts ont été consacrés à l'inflammation, la production de larmes, le mouvement du film lacrymal et la chimie des larmes ; en particulier, la chimie de la couche lipidique. En outre, les plates-formes de distribution de médicaments restent un objectif de développement viable en termes d une plus grande efficacité, une meilleure commodité et observance pour les patients. Le lifitegrast sous la loupe de la FDA La publication des études de phase III dans la poursuite de l'approbation de la FDA pour le lifitegrast a démontré des résultats mitigés pour les «signes et symptômes», mesures attendues pour l approbation de la FDA, mais a finalement fourni suffisamment de preuves cliniques positives pour recevoir un quant à une revue accélérée par la FDA. L'essai clinique OPUS-1, qui portait sur la mesure de l aboutissant principal, soit le coloration cornéenne inférieure, a démontré la supériorité de lifitegrast dans la réduction des lésions oculaires épithéliales ponctuées par rapport au placebo. En plus de l'amélioration de la coloration à la fluorescéine, le médicament a également montré une amélioration de la coloration conjonctivale totale avec le vert de lissamine. 4 L'étude OPUS-2 a montré une réduction significative des symptômes de la sécheresse avec l'utilisation du lifitegrast. 5 Au début du mois de mars, le développeur du lifitegrast, Shire Pharmaceuticals, a présenté une demande auprès de la FDA pour approbation fondée sur la totalité des deux essais pivots de phase III ainsi que d'un essai d'innocuité de phase III. Lifitegrast est un agent que la société mère, Shire, espère mettre en marché le plus vite possible. L agent principal du médicament imite la fonction des lymphocytes antigène-1 (LFA-1), empêchant ainsi l'activation des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1), qui est exprimé sur la surface des cellules épithéliales enflammées. L'activation et la migration des lymphocytes libres à la surface oculaire sont des étapes clés dans le processus inflammatoire chronique menant à la maladie de l'œil sec. 15

3 Ce processus est influencé et initié par la liaison de l'intégrine de cellules-t LFA-1 à l ICAM-1. Le médicament influe sur l'activation des cellules-t activées ou des cytokines. Le Lifitegrast agit comme un leurre ICAM-1 et ensuite empêche la liaison de LFA-1 à ICAM-1, brisant ainsi le cycle de la réponse inflammatoire des cellules-t sur la surface oculaire. 3. EBI-005 La compagnie Eleven Biotherapeutics a développé un agent, qu on appelle actuellement le EBI-005 qui cible la voie inflammatoire d'une manière très différente, via le système IL-1. IL-1 est un médiateur important des réponses inflammatoires et susceptible de jouer un rôle clé dans la modulation de signes et de symptômes de la maladie de l'œil sec. Il existe deux cytokines IL-1, le IL-1 alpha et le IL-1 bêta, ce dernier régulant la différenciation et la fonction immunitaire des lymphocytes T auxiliaires impliqués dans la cascade inflammatoire. Le médiateur IL-1 contrôle aussi la douleur du plexus nerveux cornéen impliquée dans les symptômes de la maladie de l'œil sec. Le EBI-005 est actuellement en essai clinique de Phase II pour le traitement de l'œil sec. Ces essais vont chercher à démontrer si le EBI-005 peut bloquer l'inflammation et la douleur associée à l'œil sec. 4. Anakinra Un autre antagoniste de l'il-1 a réduit significativement les symptômes et l épithéliopathie de la cornée chez les patients ayant une sécheresse oculaire, selon une recherche publiée en Cette étude a examiné 75 patients utilisant le Kineret (anakinra, Amgen) et les symptômes liés à la sécheresse ont été mesurés en utilisant l'indice OSDI (Ocular Surface Disease Index ), le temps de rupture du film lacrymal et la qualité des sécrétions des glandes de Meibomius. Après 12 semaines, l'étude a montré une réduction significative des symptômes de la sécheresse oculaire chez 30 % des patients qui ont reçu l'anakinra topique (2,5 %) et chez 35 % des patients qui ont reçu une dose plus élevée d'anakinra (5 %). 4 L'étude n a montré aucun rapport d effets secondaires graves attribuables au traitement MIM-D3 Le MIM-D3 (Mimitogen Pharmaceuticals) est un médicament topique en développement qui est différent dans son approche à la thérapie de l'œil sec. Cette molécule possède plusieurs activités, y compris la survie et la différenciation des cellules neuronales, la stimulation de la sécrétion de mucus et la participation dans la réparation des lésions des cellules épithéliales de la cornée. Elle imite partiellement le facteur de croissance des nerfs, et les recherches ont montré que cela pouvait être le résultat clinique de la kératite neurotrophique et des ulcères de la cornée. 7,8 La molécule par laquelle les facteurs de croissance des nerfs s effectue est la tyrosine kinase (TrkA) qu on retrouve dans les cellules épithéliales conjonctivales humaines. Le MIM-D3 sert aussi à imiter la TrkA. Les essais cliniques terminés de Phase II et une étude clinique multicentrique de phase III pour le traitement des yeux secs sont actuellement en cours. 6. Rebagen Le Rebagen (rébamipide, Otsuka Pharmaceuticals) a été étudié dans le traitement des ulcères gastriques chez le rat et a été commercialisé par la suite sous forme de comprimé pour le traitement de l'ulcère. 16

4 Cependant, on a découvert plus tard que le médicament avait également la possibilité de réduire l'inflammation et de favoriser la sécrétion de la mucine épithéliale. Les recherches démontrent sa capacité à augmenter la sécrétion des mucines de la cornée et de la conjonctive et d'augmenter le nombre de cellules caliciformes chez les lapins. 9 Actuellement, il est disponible uniquement pour le traitement de l'œil sec au Japon. 7. Tofacitinib Le Tofacitinib (Pfizer), une kinase Janus ophtalmique topique (JAK), peut également agir comme immunomodulateur chez les patients atteints de sécheresse oculaire. Ce médicament bloque essentiellement les signaux qui conduisent à l'inflammation. Dans un essai clinique qui a examiné 327 patients pendant huit semaines, les chercheurs ont observé des améliorations cliniques significatives des signes et symptômes. 10 Une étude, bien que modeste avec seulement 82 patients, a montré une réduction prometteuse de l'expression HLA-DR à la surface des cellules de la conjonctive, des niveaux des cytokines pro-inflammatoires et des marqueurs de l'inflammation après huit semaines de traitement. 11 Une étude en 2014 a montré que le traitement au tofacitinib chez les animaux diminue l'infiltration de la cornée des cellules CD45+, Gr-1+ et CD11b+ après un et trois jours de traitement. 12 Le tofacitinib et d'autres inhibiteurs de kinases sont connus pour leur capacité à traiter l arthrite rhumatoïde. 13 La compagnie Nicox a acquis plusieurs inhibiteurs de kinases l année dernière grâce à un accord avec Aciex Therapeutics. Cet accord comprenait une petite molécule à double inhibition de Syk / JAK pour les traitements topiques potentiels, un médicament étant en cours de développement pour la conjonctivite allergique (AC-170), et un autre pour l'inflammation et la douleur post-opératoire (AC-155), selon un communiqué de presse. 8. EGP-437 La compagnie EyeGate Pharmaceutical a développé une formule de phosphate de dexaméthasone pour iontophorèse oculaire qui est utile à la fois contre l'uvéite et la sécheresse oculaire, selon le site Web de l'entreprise. Selon une étude de 2011 publiée dans Clinical Ophthalmology, le EGP-437 peut montrer des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des signes et symptômes de l'œil sec dans un environnement défavorable contrôlé. 14 L'essai clinique randomisé observa 103 patients. Des effets secondaires liés au traitement ont été observés chez 87 % des patients et étaient les mêmes dans tous les groupes de traitement. La plupart, cependant, étaient légers et aucun n'a été sévère, selon l'étude. 9. RGN-259 Sans doute le médicament le plus récent de cette liste, le collyre 0,1 % de thymosine β4 de la compagnie RegeneRx, le ARM-259, a été le sujet d'une étude publiée dans le numéro de mai 2015 de la revue Cornea. Cette étude a montré les résultats d'un essai randomisé de phase II dans laquelle le médicament a manifestement amélioré à la fois les signes et les symptômes des yeux secs. 15 Les chercheurs avaient déjà observé que la thymosine β4 régulait à la hausse l'expression de la laminine-5, un composant de la région de la membrane basale de la peau, de la cornée, de la conjonctive et d autres tissus. 15 Ceci et d'autres activités biologiques de la thymosine β4 sont importants pour la réparation de la cornée, selon une étude publiée en Les résultats de l'étude 2015 montrent une amélioration significative du temps de rupture du film lacrymal 28 jours après le dernier traitement avec le ARM-259. La production lacrymale a également été augmentée de manière significative à divers points pendant le traitement - au jour 7 (P = 0,0001) et au jour 21 (P = 0,0449) - et une amélioration continue a été observée à un suivi de 28 jours après. Aucun des patients étudiés n a rapporté des effets secondaires. 15 Les nanotechnologies et autres méthodes de transport des médicaments Non seulement a-t-on besoin de nouveaux agents thérapeutiques pour combler les lacunes autour du diagnostic et de la gestion, mais aussi de nouvelles options de livraison. La nanotechnologie a émergé comme une plate-forme prometteuse dans de nombreux domaines de la recherche biomédicale. Le domaine de la nanotechnologie implique la matière inférieure à 100 nm de diamètre. Les liposomes sont de petites particules qui peuvent être facilement livrés sous forme d'aérosol ou de manière ciblée, permettant une pénétration plus profonde et plus précisément des tissus cibles. Un exemple d'une goutte ophtalmique actuellement disponible est le nouveau Tears Again Hydrate Liposomal Spray (Ocusoft) pour le traitement de l'évaporation du film lacrymal liée à la condition des glandes de Meibomius. Les directives de traitement du MGD Workshop ont recommandé ce produit comme étant une option viable. 17

5 La compagnie EyeGate étudie un autre système d'administration de médicaments pour livrer la dexaméthasone par iontophorèse. Cette technologie fonctionne par application d'un faible courant électrique à la surface oculaire pour augmenter la concentration du médicament et pour améliorer l'absorption dans la conjonctive et la sclère. D'autres technologies, plus familières, comprennent des implants lacrymaux à élution médicamenteuse allant de la dexaméthasone à la cyclosporine. 10. KPI-121 Kala Pharmaceuticals a récemment annoncé les résultats d'un essai de phase II de son KPI-121, une formulation de nanoparticules d'étabonate de lotéprednol qui utilise la technologie de particules pénétrantes dans le mucus de la société. L étabonate de lotéprednol est un corticoïde anti-inflammatoire connu comme l'ingrédient actif dans Lotemax (loteprednol, Bausch + Lomb). Mais c est la technologie des particules pénétrantes du mucus qui est le clou du spectacle. Les particules pénétrantes sont une variante de la nanotechnologie. Elles permettent la diffusion de médicaments ayant des particules de petite taille dans la couche de mucine. Références 1. Nichols K, Nichols J, Mitchell G. The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease. Cornea Nov;23(8): The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf Apr;5(2): Stevenson W, Chauhan S, Dana R. Dry eye disease: an immune-mediated ocular surface disorder. Arch Ophthalmol Jan;130(1): Sheppard J, Torkildsen G, Lonsdale J, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0 % for treatment of dry eye disease: results of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology Feb;121(2): Karpecki P, Tauber J, Raychaudhuri A, Semba C. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0% vs. placebo for treatment of dry eye disease: results of a Phase III, randomized, controlled trial (Opus-2). Paper presented at American Academy of Optometry Meeting 2014, November 13; Denver. 6. Amparo F, Dastjerdi M, Okanobo A, Topical interleukin 1 receptor antagonist for treatment of dry eye disease: a randomized clinical trial Jun;131(6): Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8: Lambiase A, Rama P, Bonini S, et al. Topical treatment with nerve growth factor for corneal neurotrophic ulcers. N Engl J Med 1998;338: Kashima T, Itakura H, Akiyama H, Kishi S. Rebamipide ophthalmic suspension for the treatment of dry eye syndrome: a critical appraisal. Clin Ophthalmol. 2014;8: Liew S, Nichols K, Klamerus K, et al. Tofacitinib (CP-690,550), a janus kinase inhibitor for dry eye disease: results from a Phase 1/2 trial. Ophthalmology. 2012;119(7):e43-e Huang J, Yafawi R, Zhang M. Immunomodulatory effect of the topical ophthalmic Janus kinase inhibitor tofacitinib (CP-690,550) in patients with dry eye disease. Ophthalmology Jul;119(7):e Stevenson W, Sadrai Z, Hua J, et al. Effects of topical Janus kinase inhibition on ocular surface inflammation and immunity. Cornea Feb;33(2): Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med Aug 9;367(6): Patane M, Cohen A, From S. Ocular iontophoresis of EGP-437 (dexamethasone phosphate) in dry eye patients: results of a randomized clinical trial. Clin Ophthalmol. 2011;5: Sosne G, Dunn S, Steven P, Chaesik K. Thymosin ß4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a Phase II randomized trial. Cornea May;34: Sosne G, Xu L, Prach L, et al. Thymosin ß4 stimulates laminin-5 production independent of TGF-beta. Exp Cell Res. 2004;293: Comme la souffrance démographique augmentera exponentiellement lors du syndrome des yeux secs au cours de la prochaine décennie, de nouveaux traitements seront cruciaux pour la gestion de cette maladie. De toute évidence, il y a un écart entre les besoins d'aujourd'hui et des traitements efficaces, à base élargie et l'écart devrait peut-être se creuser sans nouvelles options thérapeutiques. Par le Docteur I. Ben Gaddie, optométriste. Le Dr Gaddie est le propriétaire et de directeur du Gaddie Eye Center à Louisville, Kentucky. Source: Review of Optometry Online: 15/05/