LES DIABETES. Dr Laure Lahaxe, Service de Médecine Interne Diabétologie, CH Eure-Seine,

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1 LES DIABETES Dr Laure Lahaxe, Service de Médecine Interne Diabétologie, CH Eure-Seine,

2 LES DIABETES DEFINITION: Hyperglycémie ( excès de sucre dans le sang) permanente Pour rappel: la glycémie normale est de 0.8 g à 1,00 g/l à jeun et peut atteindre 1.40 g/l en post-prandial ( 2heures après début d un repas) Selon la norme OMS le diabète est défini par: -une glycémie à jeun contrôlée 2 fois > 7 mmol/l ou 1.26 g/l -ou une glycémie à n importe quel moment de la journée supérieure à 2 g/l ou 11,1 mmol/l contrôlée - ou une glycémie 2h après ingestion de 75 g de glucose per os supérieure à 2g ou 11,1 mmol/l

3 Définition de la glycosurie ( glucose dans les urines) Normalement PAS de glycosurie Glycosurie apparaît à partir de 1.8 g de glycémie ( seuil rénal du glucose) Ce seuil rénal augmente avec l âge

4 CLASSIFICATION DES DIABETES Diabète de type 1: en général auto-immun incluant diabète du sujet jeune et diabète auto-immun lent de l adulte (LADA) Recherche d anticorps anti-ilots de Langherans et/ou anti GAD et/ou anti IA2 en règle positive. Pas d hérédité mais terrain prédisposant Diabète de type 2: en général lié à la surcharge pondérale avec insulinorésistance avec surcharge pondérale et souvent syndrome métabolique associé à une perte progressive des capacités sécrétoires des cellules béta du pancréas. Hérédité et rôle de l environnement +++ Survenue en règle à la maturité quelques cas de DT2 chez les jeunes ( de + en +) et quelques cas de DT2 sans surpoids

5 Les autres causes de diabète: Les diabètes par anomalie génétique des cellules béta : diabètes MODY Les maladies du pancréas Les maladies des glandes endocrines: syndrome de Cushing acromégalie phéochromocytome hyperthyroidie Médicaments (Corticoïdes) Hémochromatose Le diabète gestationnel

6 Epidémiologie 90 % des diabètes sont de type 2 - actuellement environ 3 millions en France qui sont ignorés ( rôle du dépistage +++) prévision à 10 ans, autour de 4 millions Rôle majeur de l environnement et du mode de vie moins de 10 % sont de type 1 - soit environ sujets autres diabètes: - peu fréquents

7 L équilibre glycémique La glycémie est soumise à une régulation qui permet de maintenir une glycémie à jeun entre 0.8g et 1.1 g et une glycémie post-prandiale au dessous de 1,40g. Cette régulation permet un équilibre entre les entrées et les sorties de glucose plasmatique Les entrées sont : 1/ l alimentation: intermittente, en principe en France 3 repas/j 2/ La production hépatique de glucose : les glucides sont stockés dans le foie sous forme de glycogène. Le glucagon d origine pancréatique est libéré tout au long de la journée dès que la glycémie baisse. Il entraine la glycogènolyse qui libère du glucose passant aussitôt dans le secteur plasmatique pour remonter la glycémie. Il s agit donc d une régulation qui intervient tout au long des 24 heures.

8 Les sorties: utilisation du glucose principalement sur 3 sites - les muscles: le glucose pénètre dans les muscles permettant notre énergie musculaire ( l activité physique est grande consommatrice de glucose) - le tissu adipeux:le glucose est transformé en acides gras qui vont se fixer au niveau du tissu adipeux ( plus les apports alimentaires en sucres seront élevés, et moins il y aura d activité physique, plus la masse grasse augmentera - le foie: une partie du glucose revient vers le foie où est à nouveau formé du glycogène ( glycogénogénèse) Noter aussi que du glycogène hépatique peut être aussi produit à partir des graisses ( néoglycogènogénèse) L utilisation du glucose par ces organes est soumise à l action de l insuline seule hormone hypoglycémiante de l organisme

9 Actions de l insuline Hormone produite par les cellules Béta des ilots de Langherans du pancréas Sa libération est directement liée à l élévation de la glycémie plasmatique Elle agit sur des récepteurs à l insuline au niveau des organes cibles permettant l utilisation du glucose par ces organes: elle agit comme une clé ouvrant la porte au glucose lui permettant d entrer dans les cellules

10 Régulation de la glycémie Alimentation Hydrates de carbone Enzymes digestives Glucose I I Adipocytes Production hépatique de glucose Insuline (I) Pancréas I Foie Muscle squelettique (1) Vidal )

11 Le diabète de type 1 Présence d auto-anticorps ( cause indéterminée ) entraine: - mécanisme de «rejet» des ilots de Langherans avec inflammation ( insulite) - chute rapide de la sécrétion d insuline: insulinopénie - apparition rapide en quelques semaines de signes cardinaux amaigrissement malgré polyphagie polydipsie ( soif intense) polyurie ( grande quantité d urines Pas d hérédité mais prédisposition génétique portée par les groupes HLA

12 Conséquences de la chute de la sécrétion d insuline: - pas d utilisation du glucose par les muscles: - hyperglycémie, asthénie - pas d apports d Acides. Gras au tissu adipeux et en plus mobilisation des Acides gras du tissu adipeux avec - perte de la masse grasse: amaigrissement - transformation des Ac. Gras en glucose avec hyperglycémie et génération de corps cétoniques En conséquence - Hyperglycémie importante - Cétose puis Acidocétose Evolution possible vers le coma acidocétosique

13 L acidocétose Risque majeur du diabétique de type 1 insulinopénique Peut survenir très rapidement dès qu il y a un manque d insuline Chez un patient traité par l insuline, c est la recherche de sucre et d acétone dans les urines ( Kétodiaburtest) qui doit alerter ( à faire dès que la glycémie dépasse 2.5 g à 3 g). Odeur acétonique de l haleine Si le diabète est méconnu, installation rapide d une odeur acétonique de l haleine et des signes cardinaux. - puis de troubles digestifs ( douleurs abdominales, vomissements conduisant à la déshydratation car polyurie non compensée). Hypotension - des signes d acidose avec dyspnée de Kussmaul - des signes neurologiques avec somnolence diurne, insomnies nocturnes, troubles de vigilance puis coma Biologie: hyperglycémie majeure, ph très bas, réserve alcaline effondrée dans les urines Glycosurie ++++ et cétonurie +++

14 Le diabète de type 2 Souvent méconnu,survenant insidieusement chez des patients de la «maturité», nécessitant un dépistage: -dépistage de masse grâce aux campagnes de dépistage avec lecteurs de glycémie capillaire -dépistage ciblé devant: - antécédents familiaux - prise de poids ( ou quelques fois perte de poids rapide) - infections à répétition ( mycoses, infections urinaires, cutanées, dentaires ) - soif Somnolence post-prandiale etc.. Ce dépistage est capital car permet d équilibrer le diabète avant qu il ne donne des complications

15 80% des diabètes de type 2 surviennent sur des sujets en surpoids - rôle certain de l hérédité -rôle aussi important de l environnement: mauvaise nutrition, sédentarité - beaucoup de ces diabétiques présentent ce qu on appelle aujourd hui un syndrome métabolique:( définition IDF 2005 ) obésité centrale TT>94cm hommes TT>80cm femmes plus 2 critères parmi TG>1,50g/l ou traitement spécifique HDL<0,40g/l ou<0,50g/l ou traitement spécifique TA>130/85 mm Hg ou traitement spécifique Glycémie à jeûn>1g/l ou diabète de type 2 connu

16 Les mécanismes d action 3 éléments vont contribuer à créer un diabète de type 2: 1/ Insulinorésistance: action insuffisante de l insuline sur ses récepteurs : il faut plus d insuline pour faire baisser la glycémie donc hyperinsulinisme. Cette insulinorésistance tient au terrain: surpoids, syndrome métabolique avec surcharge graisseuse des organes cibles ( muscle, T. adipeux et foie) Elle est accentuée par l hyperglycémie ( la normalisation glycémique permet de la réduire) 2/ Augmentation de la production hépatique de glucose: surtout fin de nuit expliquant les glycémies élevées du réveil ( phénomène de l aube) 3/ Diminution progressive de la fonction Béta-insulaire avec diminution de l insulinosécrétion C est lorsque l insulinosécrétion devient insuffisante qu apparaît le diabète

17 Hydrates de carbone Mécanismes du diabète de type 2 Enzymes digestives Glucose 3. Diminution de l insulinosécrétion Insuline (I) Pancréas I I Adipocytes I 2.Augmentation de la production hépatique de glucose (1) Vidal Foie ) Muscle squelettique 1.Insulinorésistance

18 En plus de ces 3 mécanismes vient s ajouter le concept d effet INCRETINE

19 Diminution de l effet incrétine 80 chez le diabétique de type 2 Témoins 80 Diabète de Type 2 Insuline (mu/l) * * * * * * * Insuline (mu/l) * * * Temps (min) Glucose Intraveineux Glucose Oral P 0,05 vs la valeur équivalente après une prise orale Temps (min) * Chez la plupart des patients diabétiques de type 2, l effet incrétine est réduit ou annulé et entraîne un déséquilibre global du métabolisme glucidique. Nauck MA, et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: Nielsen MB, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86:

20 Les hormones de l effet incrétine Le GIP et le GLP-1 jouent tous les deux un rôle dans l homéostasie glucidique après une prise alimentaire (effet incrétine) L effet incrétine est diminué chez les patients diabétiques de type 2, pourquoi? La sécrétion de GIP est normale, mais son action est diminuée La sécrétion de GLP-1 est diminuée, mais son action est préservée

21 Métabolismedu GLP-1 et GIP Cellule L Cellule K Proglucagon ProGIP Capillaire GLP-1 [7-36] Actif GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] GIP [1-42] Capillaire GIP [1-42] Actif DPP-4 GLP-1 [9-36] Inactif Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) 1. Clive en N-terminal les dipeptides 2. Inactivation du GLP-1 et GIP en ~ min DPP-4 GIP [3-42] Inactif

22 Le rôle glucorégulateur du GLP-1 chez l homme Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire Cerveau : Stimule la satiété et réduit la prise alimentaire [1] Cellules bêta du pancréas : Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d insuline [4] Estomac : Ralentit la vidange gastrique [2] Foie: Réduit la production hépatique de glucose [2] Cellules alpha du pancréas : Réduit la sécrétion [3] postprandiale de glucagon [1]Adapté de

23 L inhibition de la DPP-4 augmente les niveaux de GLP-1 et GIP biologiquement actifs Sécrétion de GLP-1 et GIP Repas DPP-4 enzyme Inhibition de la DPP-4 GIP (1 42) GLP-1 (7 36) Actives Dégradation Rapide (minutes) GIP (3 42) GLP-1 (9 36) Inactives Activités du GLP-1 et du GIP

24 Le diabète de type 2 Une maladie évolutive, liée à une diminution progressive de l insulinosécrétion LEBOVITZ HE. Insulin secretagogues : old and new. Diabetes Reviews 1999 ; 7 : (Adapté de l UKPDS 16)

25 Qu il s agisse d un diabète de type 1 ou 2 ou de toutes causes de diabète, il n y a pas de petit diabète le diabète doit être EQUILIBRE pour réduire et si possible supprimer les risques des COMPLICATIONS à long terme qui font toute la gravité de la maladie Complications microvasculaires: œil, rein, nerfs Complications macrovasculaires: Ischémie myocardique, AVC, Artériopathie L équilibre du diabète est jugé sur les résultats des glycémies mais surtout sur l HbA1c ( Hémoglobine Glyquée) qui devrait être le plus proche possible ou même inférieure à 6,5% L HbA1C représente la «glycosylation de l hémoglobine et dépend de la moyenne glycémique des 3 mois passés

26 TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2

27 Comment traiter? La prise en charge du diabète de type 2 doit : Être précoce. Être globale. Viser à normaliser la glycémie et à corriger l ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire amendables (contrôle tensionnel strict, contrôle des anomalies lipidiques et arrêt du tabac). Être adaptée à chaque patient en étant modulée selon l age physiologique, les comorbidités, la sévérité et l ancienneté du diabète. S appuyer sur la participation active du patient*. Et faire appel à la complémentarité des différents professionnels de santé. * Mesures d hygiène de vie, arrêt du tabac, exercice physique, prise en charge pondérale, observance médicamenteuse.

28 Prise en charge non médicamenteuse Diététique et hygiène de vie La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du diabète de type 2 Objectif de prise en charge diététique = correction des principales erreurs alimentaires qualitatives : Réduction des lipides surtout saturésles effets bénéfiques sur les glycémies peuvent être jugés en quelques jours. Réduction des sucres simples et de la consommation d alcool. Mise en place d un régime modérément hypocalorique nécessaire. Un amaigrissement même limité (-5% du poids corporel) apporte un bénéfice glycémique très significatif. Activité physique 3 h par semaine d activité plus intensive adaptée au profil du patient. Arrêt du tabac. Éducation thérapeutique Volet fondamental de la prise en charge. Doit être mise en œuvre dès la découverte du diabète par des professionnels médecins ou paramédicaux formés à cette activité.

29 Les traitements du diabète de type 2

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31 Médicaments utilisés dans le traitement du diabète de type 2 Traitement oral: Biguanides Sulfamides Glinides Glitazone (retirées du marché) Inhibiteurs de l alpha-glucosidase Inhibiteurs de la DPP IV Traitement injectable : agonistes du GLP1 Exenatide Liraglutide

32 Tableau des Médicaments anti diabétiques Classe Principe Actif Spécialités Dosage Dose/j Nb prises/j Mode Action Effet sur poids Biguanides Metformine Glucophage Cp à 500 mg Diminue Cp à 850 mg 1 à 3/j insulinorésistance Cp à 1000 mg 500 à 3000 mg/j Milieu du repas diminution Diminue production hépatique de glucose Stagid Cp à 700 mg Glitazones Pioglitazone Actos Cp à 15 mg Cp à 30 mg 15 à 45 mg/j 1 Diminue insulinorésistance foie, muscle, tissu adipeux augmentation Inhibiteurs alpha glucosidases Acarabose Miglitol Glucor Diastabol Cp à 50 mg Cp à 100 mg Cp à 50 mg Cp à 100 mg 150 à 600 mg/j 150 à 300 mg/j 3 à la 1 ère bouchée 3 Diminue absorption intestinale de glucose Sulfamides Glibenclamide Daonil Hémi-daonil Daonil faible Cp à 5 mg Cp à 2,5 mg Cp à 1,25 mg 1,25 à 15 mg/j 2 à 3 Gliclazide Glimépiride Diamicron LM 60 Amarel Cp à 60 mg Cp à 1,2,3,4 mg 30 à 120 mg/j 1 à 6 mg/j 1 1 Stimule sécrétion insuline augmentation risque d hypoglycémie Glinides Répaglinides Novonorm Cp à 0,5 Cp à 1 mg Cp à 2 mg 0,5 à 16 mg/j 2 à 3 10 minutes avant repas Stimule sécrétion insuline risque d hypoglycémie Inhibiteurs DPP4 Sitagliptine Januvia Xélévia Cp à 100 mg Cp à 100 mg 100 mg/j 1 Inhibe enzyme qui dégrade GLP1 neutre Agonistes du GLP1 Vildagliptine Saxagliptine Exénatide Liraglutide Galvus Onglyza Byetta Victoza Cp à 50 mg Cp à 5mg Stylo 0,5µg Stylo 0,10µg Stylo Pen 100 mg/j 5 mg/j 5 µg 2 fois /j SC pdt 1 mois puis 10 µg 2/j 0,6 mg/j SC 1 semaine, 1,2 mg/j SC 1 semaine, 1,8 mg/j 2 sf + SU 1 2 injections SC/j 15 minutes avant repas matin et soir 1 injection SC/j indépendamment repas Augmente concentration de GLP1 Agonistes GLP1 : Stimule sécrétion insuline Diminution production hépatique de glucose Ralentissement vidange gastrique satiété diminution

33 Biguanides (Metformine) STAGID GLUCOPHAGE 500 GLUCOPHAGE 850 GLUCOPHAGE 1000 Mode d action: Réduit l insulinorésistance Diminue la production hépatique de Glucose

34 Les Biguanides - agissent essentiellement en réduisant la production hépatique de glucose et diminuent l insulinorésistance - ils ne sont pas insulinosécréteurs et donc pas hypoglycémiants par eux mêmes - ils sont à élimination rénale et donc utilisés en fonction de la clairance de créatinine - ils sont à utiliser en 1ère intention

35 Biguanides (Metformine) À prendre en milieu de repas Effets secondaires digestifs (diarrhée +++) CI : hypersensibilité - Diabète acidocétosique -clairance<30 ml/min, entre 30 et 60 ml/min, ne pas dépasser 1500 mg/j -Affections aigües susceptibles d altérer la fonction rénale telles que : déshydratation, infection grave, choc, administration intraveineuse de produits de contrastes iodés. - Maladies aiguës ou chroniques pouvant entraîner une hypoxie tissulaire - Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme - Allaitement

36 Les sulfamides hypoglycémiants DIAMICRON LM 60 DAONIL 5, hémidaonil, daonil faible AMAREL 1 à 4 mg

37 Les Sulfamides hypoglycémiants - Ce sont des insulinosécréteurs - ils agissent indépendamment de la charge glucosée - leur action hypoglycémiante peut se prolonger bien au delà des repas: hypoglycémies de fin d AM ou de nuit - ils sont efficaces dès que l insulinosécrétion commence à diminuer - ils sont à élimination rénale et donc dépendants de la fonction rénale. Plus la fonction rénale est altérée plus les sulfamides utilisés doivent avoir une demi-vie courte - Leur risque principal est celui d hypoglycémies sévères

38 Les sulfamides hypoglycémiants CI: - hypersensibilité - insuffisance rénale ou hépatique sévère - diabète type I, acidocétose - coma diabétique Sujet âgé : attention aux hypoglycémies+++

39 Inhibiteurs alpha glucosidases GLUCOR 50 et 100 DIASTABOL 50 et 100

40 Les inhibiteurs de l alpha glucosidase - mode d action: l Acarbose bloque les sites récepteurs de l alphaglucosidase au niveau de la paroi intestinale d où diminution de l absorption du glucose alimentaire et diminution du pic hyperglycémique - intérêt:diminution de la glycémie post-prandiale - mode d emploi: doit être pris avec la 1ère bouchée à chacun des 3 repas - efficacité: limitée car pas d action sur la production hépatique de glucose, pas d effet direct sur l insulinosécrétion et la résistance à l insuline - tolérance et contre-indications: pas de C.I, mais flatulences

41 Glinides NOVONORM 0.5, 1, 2 mg

42 Glinides Mode d action - famille des insulinosécréteurs - site de fixation membranaire spécifique( différent des S.H) sur les cellules béta des ilôts de Langhérans - l action insulinosécrétrice passe exclusivement par ce site - absorption rapide et demi-vie brève: concentration plasmatique maximale en 1h, élimination en 4 à 6 h - l administration avant chaque repas provoque stimule la sécrétion d insuline au moment nécessaire

43 Glinides Intérêt: diminuer la glycémie post-prandiale Mode d emploi: - doit être administré dans les 10 mn qui précèdent le repas. - chaque prise doit être suivie d un repas : «un repas-une prise» - dosages de 0.5 mg à 2 mg par comprimé: maximum 4 mg par repas soit 12 mg par jour - le risque hypoglycémique est faible si le patient respecte l ajustement des prises aux repas

44 Glinides Efficacité: celle des autres insulinosécréteurs - Peuvent être associé aux Biguanides - Ne doivent pas être associés aux Sulfamides Elimination: 92% biliaire, 8% rénale - le Novonorm peut être prescrit dans l insuffisance rénale légère à modérée - il est contre-indiqué si altération sévère de la fonction hépatique Tolérance:risques d hypoglycémie, troubles passagers de la vision, réactions cutanées, élévation des enzymes hépatiques

45 Les Médicaments de l effet Incrétine

46 Comment utiliser les propriétés du GLP-1 en thérapeutique? Médicaments qui prolongent l activité du GLP-1 endogène Inhibiteurs de la DPP-IV (ou gliptines) Sitagliptine : Januvia ( MSD) / Xelevia ( Fabre) Vildagliptine : Galvus ( Novartis) Saxagliptine : Onglyza (BMS/AstraZeneca) Médicaments qui reproduisent l action du GLP-1 Incrétino- mimétiques ou analogues du GLP-1 Exenatide: Byetta ( Lilly) Liraglutide : Victoza ( Novo Nordisk)

47 Les inhibiteurs de la DPP 4

48 L inhibition de la DPP-4 augmente les niveaux de GLP-1 et GIP biologiquement actifs Sécrétion de GLP-1 et GIP Repas DPP-4 enzyme Inhibition de la DPP-4 GIP (1 42) GLP-1 (7 36) Actives Dégradation Rapide (minutes) GIP (3 42) GLP-1 (9 36) Inactives Activités du GLP-1 et du GIP

49 Les inhibiteurs de la DPP 4 Utilisables par voie orale: - Sitagliptine 100 mg ( Januvia, Xelevia) 1/jour - Vildagliptine 50 mg ( Galvus) 2/j - Saxagliptine 5 mg ( Onglyza) 1/j - Et les associations avec la metformine : JANUMET : Metformine Januvia 50 : 2 cp/j VELMETIA : Metformine Xelevia 50 : 2cp/j EUCREAS : Metformine Galvus : 2/j KOMBOGLYZE : Metformine Onglyza 2,5 : cp/j

50 La place des inhibiteurs de la DPP 4 dans le traitement du diabète de type 2 par voie orale LES INHIBITEURS DE LA DPP 4 ont un certain nombre d avantages potentiels par rapport aux autres ADO: -pas d hypoglycémie -pas de prise de poids -préservation des cellules Béta -bonne action sur la glycémie post-prandiale -peu d effets secondaires -prise orale

51 Les analogues du GLP I

52 BYETTA : 1 er analogue du GLP-1 Exénatide(Exendine-4) Version synthétique d une protéine issue de la salive d un lézard (Gila monster) Approximativement 50 % de similitude avec le GLP-1 humain Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 identifiés sur les cellules βin vitro Résistant à l inactivation par la DPP-IV Adapté de Nielsen LL et al. Regulatory Peptides. 2004,117:77-88 avec la permission d Elsevier Drucker DJ. Diabetes Care. 2003,26: Ahrén B. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007,21:

53 Administration de BYETTA Stylo pré-rempli: 60 doses pour 30 jours de traitement 2 dosages : 5µg et 10µg 2 injections / jour Prudence lors de l utilisation et de l augmentation de dose de BYETTA chez les patients âgés de plus de 70 ansou atteints d insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 50 ml/mn).

54 Tolérance : Incidence des nausées exénatide vs placebo dans l étude Kendall (115) % Incidence des nausées exénatide 10µg 2/j (n=241) exénatide 5µg 2/j (n=245) Placebo (n=247) 0-4 >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28 Temps (semaines) Selon le RCP : La plupart des épisodes de nausées étaient d intensité légère à modérée et étaient doses-dépendants (1) Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l initiation du traitement, la fréquence et la sévérité des nausées ont diminué avec la poursuite du traitement (1) Résultats ITT à 30 semaines ; n = 733 Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; (1) RCP

55 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Exénatide ne doit pas être utilisé: diabète de type 1 ou acidocétose diabétique patients diabétiques de type 2 nécessitant une insulinothérapie, en raison du non fonctionnement de leurs cellules bêta femme enceinte ou qui allaite enfants et adolescentsde moins de 18 ans (absence de données) injection IV ou IM Pour une information complète se référer au RP de BYETTA

56 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Exénatide n est pas recommandé: En cas d insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la gastroparésie (expérience limitée et risque accru de troubles digestifs). En association avec l insuline ou les inhibiteurs de l alpha-glucosidase (absence de données). Pour une information complète se référer au RCP de BYETTA

57 Victoza Liraglutide 97 % d homologie avec le GLP1 humain Auto aggrégation des molécules de liraglutide Liaison non covalente à l albumine Stabilité accrue vis à vis de l enzyme DPP-IV Résorption lente après injection Demi-vie prolongée (T ½ = 13 h) 1 injection par jour

58 Efficacité Décembre 09 V016 Réduction du taux d HbA 1c faible risque d hypoglycémies mineures* Perte de poids Diminution de la pression artérielle systolique Amélioration de la fonction bêta cellulaire * Les hypoglycémies étaient fréquentes, voire très fréquentes lorsque Victoza était associé à un sulfamide hypoglycémiant (1). (1) RCP Victoza.

59 Victoza 1 injection SC par jour A n importe quel moment de la journée Toutefois, il est préférable d effectuer les injections à peu près au même moment de la journée après avoir choisi l heure la plus adaptée. Dose fixe Aucune autosurveillance glycémique n est nécessaire pour ajuster la dose de Victoza Sauf en cas d association à un sulfamide hypoglycémiant pour adapter la dose de celui-ci et limiter le risque d hypoglycémie. RCP Victoza.

60 Posologie Un stylo unique quel que soit le dosage * En fonction de la réponse clinique, après au moins une semaine de traitement, certains patients pourront être amenés à bénéficier d une augmentation de la dose de 1,2 mg à 1,8 mg afin d obtenir un meilleur contrôle glycémique. Le stylo Victoza contient 18 mg de liraglutide. RCP Victoza.

61 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Le Liraglutide ne doit pas être utilisé en cas de : diabète de type 1 ou acidocétose diabétique injection IV ou IM insuffisance rénale modérée insuffisance hépatique insuffisance cardiaque (classe III-IV NYHA) maladie gastro-intestinale sévère, incluant la gastroparésie femme enceinte ou qui allaite enfants et adolescents de moins de 18 ans (absence de données)

62 Tolérance générale Dans les 5 études du programme de développement clinique, plus de patients ont été traités par Victoza. Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant ces études cliniques étaient les affections gastro-intestinales. Ces effets indésirables gastro-intestinaux peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement par Victoza. Ces réactions s atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement. Les céphalées et les rhinopharyngites étaient fréquentes également. Les hypoglycémies étaient fréquentes, voire très fréquentes lorsque Victoza était associé à un sulfamide hypoglycémiant. RCP Victoza.

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64 Objectif de la recommandation Amélioration de la qualité de la prise en charge des patients adultes atteints d un diabète de type 2. Cette recommandation vise à définir : des objectifs glycémiques cibles une stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique la place de l autosurveillance glycémique

65 Quels objectifs cibles?

66 Objectif cible pour les patients diabétiques de type 2

67 Objectifs glycémiques

68 Objectifs glycémiques

69 Stratégie médicamenteuse

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71 Place de l autosurveillance glycémique

72 Place de l autosurveillance glycémique

73 Annexe

74 L INSULINOTHERAPIE

75 Cinétique des principales insulines Rapides Intermédiaires (NPH) (Umuline NPH, Insulatard, Insuman basale ) Mélanges ou prémix (Humalog Mix 25, Humalog Mix 50, NovoMix 30, NovoMix 50, Novomix 70 ) 20 à 30 min 4 à 6 heures 1 heure 12 à 18 heures 15 à 30 min 12 à 18 heures Analogues rapides (Humalog, NovoRapid, Apidra ) Analogues lents (Lantus, Levemir ) 3 à 4 heures 1 heure 20 à 24 heures

76 Les différentes insulines LES ANALOGUES Modification de la structure de l insuline afin d en augmenter la résorption (rapide) ou la retarder (lente) Les insulines rapides contrôlent mal l excursion glycémique après le repas ; le maximum d action est retardé (3 h), entraînant des risques d hypoglycémie d où l intérêt des analogues rapides

77 Les analogues rapides HUMALOG NOVORAPID APIDRA

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79 Les analogues LES ANALOGUES RAPIDES Début action : 10 Maximum d action : 1h30 Durée action : 3 h HUMALOG (LILLY) NOVORAPID (NOVO) APIDRA (SANOFI) 3 à 4 heures

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81 Les analogues lents LANTUS LEVEMIR 1 heure 24 heures

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83 Les analogues LES ANALOGUES LENTS Début action : 1h30 Durée action : LANTUS (AVENTIS): 24 h LEVEMIR (NOVO) : 18 à 24 h

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85 Les Mélanges MELANGE= PREMIX (le chiffre représente le pourcentage d insuline rapide du mélange) Début action : 10 Durée action : 8h -12h HUMALOG MIX 25 (LILLY) Mélange HUMALOG MIX 50 (LILLY) NOVOMIX 30 (NOVO) NOVOMIX 50 (NOVO) NOVOMIX 70 (NOVO) 15 à 30 mn 12 à 14 heures

86 Dans le diabète de type 1

87 Objectif du traitement : reproduire la sécrétion physiologique de l insuline Insuline (pmol/l) Repas Repas Repas 07:00 12:00 18:00 24:00 06:00 hrs Des pics de sécrétion en réponse aux apports glucidiques de l alimentation. Une sécrétion de base d insuline sur les 24 heures. 50% des besoins en insuline 93 D après Ciofetta M. et al., DIabetes Care 1999 ; 22(5) :

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90 Dans le diabète de type 2

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93 Le diabète de type 2 est une maladie évolutive du fait de la baisse progressive de la sécrétion d insuline Fonctionnalité des cellules β (%) 100 Diagnostic Passage à l insuline nécessaire Intolérance au glucose Glycémie à jeun élevée Années D après l UKPDS 16. Overview of 6 years therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. Diabetes, 1995; 44:

94 LA POMPE A INSULINE EXTERNE

95 Outils pour injecter l'insuline La seringue Le stylo La pompe La différence est qu'il s'agit d'une injection en continue de petites quantités d'insuline rapide (NOVORAPID, HUMALOG, APIDRA)

96 RAPPEL 50% de glucose sanguin provient de l'alimentation (glucides) 50% de glucose sanguin provient de la glycogénèse (réserve) pour les non diabétiques : sécrétion continue d'insuline (glycogénèse) + flash d'insuline (glucides) pour les diabétiques : insuline lente glycogénèse insuline rapide repas (= bolus)

97 L'UTILISATION DES POMPES en ambulatoire : le patient gère sa pompe en hospitalisation pour désucrage : le patient ne gère pas la pompe

98 EN AMBULATOIRE Avantages : Diabète plus stable Qualité de vie améliorée Possibilités de réagir immédiatement en cas d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie Inconvénients: 4 à 6 glycémies capillaires par jour Réagir rapidement si hyperglycémie risque d'acidocétose (type I) Pompe visible (malade 24h/24)

99 INDICATIONS Diabète de type I Demandeur (lassitude des injections) Avec son accord (+/- selon le centre) dans le cas de : -diabète instable, - préparation grossesse -grossesse non préparée + diabète mal équilibré - complications Diabète de type II Demandeur Parfois en préparation d'une grossesse

100 Dans les deux cas, il faut : * l'adhésion du patient (+/- selon le centre) * un patient contrôlant ses glycémies * un patient psychologiquement stable

101 EN HOSPITALISATION POUR DESUCRAGE Destiné aux diabétiques de type II présentant soit des hyperglycémies, soit des besoins importants en dose d'insuline entrainant une insulino-resistance. La pompe est alors gérée par l'infirmière. Les doses d'insuline sont beaucoup plus élevées que dans le diabète de type I les doses d'insuline sont diminuées progressivement sur une semaine à dix jours. A l'arrêt de la pompe, la dose d'insuline est plus basse et les glycémies nettement améliorées

102 Le bénéfice de ce traitement est de quelques mois, voire quelques années. Il est à renouveler en cas : - d'insulino-resistance importante - de non observance - de surcharge pondérale

103 Les complications du diabète Complications à court terme - les hypoglycémies - le coma hyperosmolaire et par acidose lactique - le coma acidocétosique - les infections Complications à long terme dites dégénératives - microangiopathie ( œil, rein, nerf ) - macroangiopathie( cœur, cerveau, membres)

104 LES HYPOGLYCEMIES

105 DEFINITION glycémie égale ou inférieure à 0,60g/l avec ou sans signes ressentis à adapter selon l âge Manifestations: Le plus souvent simple sensation de malaise ( pâleur, sueurs, faim, asthénie, équivalents d un malaise vagal)

106 Manifestations neurologiques survenant surtout si glycémie au dessous de 0.40 g ( hypoglycorachie) - lenteur d idéation -troubles de mémoire -agressivité -torpeur -convulsions -parésies -troubles visuels avec diplopie -coma hypoglycémique agité++

107 CONDUITE A TENIR 1) arrêter l activité 2) si possible contrôler la glycémie 3) si hypoglycémie confirmée par glycémie capillaire ou signe d hypo: Se resucrer

108 PROTOCOLE DE RESUCRAGE -Si peu d activité : (hôpital, petite activité à la maison ou au travail) -Si activité plus soutenue : (jardinage, marche rapide, gros ménage, activité physique dans le cadre du travail, activité intellectuelle importante ) Sucre simple ou rapide : 15g de glucides suffisent, soit : 3 m de sucre (adulte) 3 c à soupe de sirop de fruit avec eau 1 compote 1 verre de jus de fruit 15 cl de soda (coca.) petite canette 1 pâte de fruit.. 1 c à soupe de confiture ou miel 3 grosses fraises tagada (mou) Même quantité de glucides mais en sucre rapide et sucre lent : 1 à 2 sucres et 2 gâteaux secs 1 c à café de confiture+ 30g de pain avec corps gras (fromage, saucisson, beurre )

109 CONSEILS TOUJOURS AVOIR DANS LA POCHE DE QUOI SE RESUCRER QUAND ON QUITTE LA MAISON : Aliments faciles à transporter et qui sont à la fois rapide et lent, soit : 1 barre de céréales aux fruits 1 tranche de pain d épice 1 compote et 1 gâteau 1 gâteau avec confiture à l intérieur. TOUJOURS AVOIR 2 RESUCRAGES A SA DISPOSITION

110 ATTENTION NE PAS SE RESUCRER AVEC CHOCOLAT OU VIENNOISERIE Les lipides empêchent une action rapide des glucides NI AVEC ALIMENTS DIFFICILES A DEGLUTIR : fruit, bombons durs (risque de fausse route) Attendre 15 minutes environ pour que les signes d hypo disparaissent Contrôler si possible la glycémie, 30 mm environ après resucrage, si la glycémie ne remonte pas 2 ème resucrage possible Un resucrage bien dosé, doit faire remonter la glycémie de 0,50g/l environ dans la demi heure qui suit Si la glycémie remonte de 1,50 à 2g/l à distance : le resucrage a été trop important

111 PUIS RECHERCHER LA CAUSE DE L HYPO (1) 1) ALIMENTAIRE absence de féculent et/ou pain pas assez de féculent et/ou pain absence du fruithabituellement consommé = moins 20 g de glucides repas sauté( avec mélange d insuline ou sulfamides hypoglycémiants) l alcool à jeun, sur un estomac vide : A l apéritif : manger des féculents : gâteaux apéro avant l alcool et ne faire l injection d insuline ou ne prendre les comprimés

112 RECHERCHER LA CAUSE DE L HYPO (2) 2 ) ACTIVITE PHYSIQUE PLUS INTENSE QUE D HABITUDE : APRES REPAS -Si mélange d insuline, sulfamides hypoglycémiants (amarel, diamicron, daonil ) manger plus de féculents au repas -Si insuline rapide au repas (shéma basale bolus) faire moins de rapide au repas LOIN DU REPAS faire une glycémie, selon le résultat manger une petite collation : 3 0 g de pain beurré ou 2 gâteaux

113 RECHERCHER LA CAUSE DE L HYPO (3) 3) La présence de LIPODYSTROPHIES 4) SI NI CAUSE ALIMENTAIRE NI D ACTIVITE PHYSIQUE NON COMPENSEE, NI LIPODYSTROPHIES : C EST LE TRAITEMENT QUI EST EN CAUSE : Baisser l insuline responsable de l hypo Si traitement oral, voir médecin

114 CHEZ LES DIABETIQUES DE TYPE 1 UNIQUEMENT : TYPE 1 OU TYPE 2 EN INSULINOPENIE ( prescription médicale) Dans ce cas : EDUQUER LA FAMILLE A L INJECTION DE GLUCAGEN

115 LE GLUCAGEN Injection IM de préférence dans la cuisse ou le bras A administrer en cas de troubles de conscience Conservation température ambiante 18 mois après date d achat ou réfrigérateur date de péremption Effet dans les 10 minutes suivant l injection Suivi d un resucrage PO au réveil Chercher la cause de l hypoglycémie +++

116 EVALUER OU EDUQUER LE PATIENT AUX HYPOGLYCEMIE LORS DE SON HOSPITALISATION Les signes Arrêt de l activité physique Contrôler la glycémie Resucrage adapté Rechercher la cause +++ Sensibiliser les patients en leur fournissantde quoi se resucrer lorsqu ils quittent le service Port d une carte diabétique sous insuline

117 Les autres comas Acidocétose et Coma acidocétosique: en rapport avec la carence en insuline des diabètes de type 1,rares chez les type 2 : perte de poids chez un sujet habituellement en surpoidstraitement en milieu de réanimation ou surveillance continue: -réhydratation massive si grosse déshydratation, éventuellement bicarbonates -insuline rapide à la SAP IV pendant plusieurs heures avec surveillance horaire des glycémie et de la cétonurie. Surveillance de la kaliémie Coma hyperosmolaire: sujet âgé, forte hyperglycémie sans cétose. Risque majeur ( ischémie+++). Réhydratation et insuline à la SAP ( prudente) Coma par acidose lactique: très rare, lié une mauvaise utilisation de la metformine ( Glucophage, Stagid) en particulier explorations radiologiques avec opacification, situations d ischémie aigue, insuffisance rénale

118 Infections et cicatrisation Infections buccodentaires: abcès, gingivites etc ( dentiste +) Infections urinaires Infections cutanées: mycoses ++ furoncles,panaris infection des plaies +++ Immunodépression: infections virales ( prévention de la grippe). Rhumes, bronchites Cicatrisation difficile

119 LA MICROANGIOPATHIE

120 Atteintes ophtalmologiques Rétinopathie diabétique 1 diabétique sur 2 à 10ans Latence clinique : Fond d œil annuel ( et angiographie selon avis de l ophtalmologiste ) Effet bénéfique préventif et curatif de la normalisation glycémique Les stades 1/Rétinopathie non proliférante (stade initial) Microanévrysmes, Hémorragies, dilatations artérielles, microzônes d occlusion ( AMIR : anomalies microvasculaires intrarétiniennes)

121 2/ Rétinopathie oedèmateuse les AMIR ( stade 1 ) présence d exsudats lipidiques épaississement de la rétine 3/ Rétinopathie ischémique préproliférante sur angiographie: multiplication des zônes de non perfusion + AMIR+ exsudats nécessité de laser pour éviter la néovascularisation 4/ Œdème maculaire cystoide touche la macule donc risque de cécité car altération des cellules rétiniennes 5/ Rétinopathie ischémique proliférative apparition de néovaisseaux ; risque d hémorragie du vitré, de glaucome néovasculaire et décollement de rétine. Panphotocoagulation laser +++ ( destruction des zones rétiniennes ischémiques pour empêcher les néovaisseaux)

122 NEPHROPATHIE DIABETIQUE Souvent parallèle à la rétinopathie Epaississement de la membrane basale du glomérule rénal entrainant d abord une MICROALBUMINURIE puis une importante protéinurie La microalbumine doit être recherchée au moins une fois par an sur les urines des 24 heures: - normale moins de 30 mg/24h - peut témoigner du début de la N.D et dans le type 2 est souvent corrélée au risque cardiovasculaire et l HTA

123 La découverte d une microalbuminurie impose: - un équilibre strict du diabète - un équilibre tensionnel rigoureux TA au dessous de 13/8 - une néphroprotection par les Inhibiteurs d Enzyme de Conversion ou par les Sartans qui sont aussi antihypertenseurs et utilisés en priorité. - Si la néphropathie évolue elle va conduire à l insuffisance rénale par glomérulopathie avec élévation de la créatinine et risque d évolution vers l IRC et la dialyse

124 Neuropathie diabétique La Neuropathie périphérique: - Touche d abord les membres inférieurs: polynévrite symétrique souvent latente et devant être systématiquement recherchée par le diaposon et le monofilament au moins 1 fois/an. Peut s exprimer par paresthésies des pieds et des jambes perte de sensibilité +++ gêne à la marche troubles trophiques: mal perforant plantaire, pied de charcot

125 Le mal perforant survient sur les zônes d appui souvent sous une hyperkératose ( pédicurie++, semelles de décharge) Les risques de PLAIES, d INFECTION sont alors majeurs avec risque d OSTEITE du pied souvent aggravée par des troubles circulatoires d artériopathie oblitérante distale. Le pied diabétique doit être prévenu et faire l objet d une éducation précoce ( ongles, hygiène des pieds, traiter toute infection ou mycose, bien se chausser, éviter de marcher pieds nus etc )

126 Autres atteintes neurologiques: - Atteinte du système nerveux autonome: - troubles de régulation tensionnelle ( hypotension orthostatique) - neuropathie autonome cardiaque - troubles digestifs: hypokinésie gastrique, diarrhées - troubles de vidange vésicale - troubles sexuels : insuffisance érectile - Cruralgies, paralysies des nerfs crâniens etc..

127 LA MACROANGIOPATHIE DIABETIQUE

128 ISCHEMIE MYOCARDIQUE Elle est souvent SILENCIEUSE Elle peut entrainer angine de poitrine et infarctus ( 4 fois plus fréquents chez les diabétiques et plus graves ). Un dépistage systématique doit être fait: - ECG annuel dès 45 ans chez l homme et 50 ans chez la femme ou, - Consultation de cardiologie dès apparition d un ou plusieurs facteurs de risque: HTA, Tabac, ATCD familiaux, Hyperlipidémie ) avec épreuve d effort ou scintigraphie myocardique ou échographie de stress suivi si besoin d une coronarographie

129 ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX Plus fréquents Surveillance clinique et échographique des troncs supraaortiques Mise précoce aux antiagrégants plaquettaires Lutte contre l HTA +++

130 ARTERIOPATHIE DES MEMBRES INFERIEURS Très fréquente, aggravée par le tabac Essentiellement distale ( artères des jambes et des pieds) Longtemps discrète: - palpation des pouls - mesure de l Index de Pression Systolique -Echodoppler artériel des MI Facteur d ischémie du pied avec possibilité de gangrène aggravé par la neuropathie et les infections. Risque d amputation ++ Prévenue par l arrêt du tabac, la lutte contre lipides et HTA, l équilibre du diabète, la marche et les antiagrégants plaquettaires