Stratégies anti-angiogéniques dans le cancer du rein

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1 Stratégies anti-angiogéniques dans le cancer du rein BENEFICES ET RISQUES Gilles PAGES CNRS UMR Nice

2 Néovascularisation des tumeurs / Stade 1 Ang 2 Déstabilisation des interactions cellules endothéliales / péricytes Hypoxie Oncogènes VEGF-A Tumeur Vaisseau mature Ang 2= Angiopoïétine 2 PEC Moelle osseuse PEC = Progéniteurs endothéliaux circulants VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor

3 Néovascularisation des tumeurs (stade2) VEGF-A IL-8 Vaisseaux des tumeurs Tumeur vascularisée Métastases

4 Rationnel Le cancer du rein: un modèle de tumeurs très vascularisées Tumoral Normal cas par an (Europe + U.S.A) Majoritairement carcinomes rénaux à cellules claires (= RCC) Stade IV lors du diagnostic Survie à 5 ans (grade IV) : 10-20% 20-30% patients rechutent après néphrectomie 70-80% des RCC ont des mutations du gène von Hippel Lindau (VHL) induisant une surproduction de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

5 Rationnel Traitements des RCC métastatiques Traitement de référence: Interféron α (INF-α) Survie globale à 5 ans < 20% Traitements ciblés : Bevacizumab (Anti VEGF) + INF-α Médiane de survie sans progression : - Placebo : 2,8 mois - INF-α : 5,4 mois - Bevacizumab : 8,5 mois - Beva + INF-α : 10,2 mois

6 QUESTIONS Pourquoi progression sous Beva + INFα? Pourquoi aucun essai pré-clinique sur des modèles de cancers du rein à cellules claires?

7 Effets des traitements anti-vegf sur la croissance tumorale de cellules de RCC chez la souris nude J1 : Injection de 3 millions cellules 786-O luciférase (modèle RCC) J7 : Apparition tumeurs Début des traitements Mesure de la taille des tumeurs + Intensité luminescence PBS Bevacizumab PBS = Contrôle -

8 Croissance tumorale Pourcentage de croissance a/ Contrôle PBS 500 PBS Jours après injection Début traitement Tumeurs à croissance lente (id chez l homme)

9 Croissance tumorale b/ Anti-VEGF Pourcentage de croissance 500 PBS Bevacizumab ** * * *P<0.05 **P<0.01 ** 200 ** Début traitement Jours après injection Taille des tumeurs supérieure au contrôle

10 Questions: Pourquoi progression sous Bevacizumab? HYPOTHESES 1. Normalisation de la vascularisation 2. Redondance angiogénique: Importance des cytokines CXCL 3. Diminution des facteurs anti-angiogéniques OBJECTIFS a. Etablissement d un «angiogramme» b. Blocage des cytokines les plus exprimées Inhibition plus efficace

11 EFFETS DES ANTI-VEGF Une normalisation des vaisseaux intratumoraux!!! PBS Bevacizumab COROLLAIRE: Ne pas utiliser les ANTI-VEGF seuls (ATTENTION: Prescription d INF-α en baisse à cause d effets secondaires)

12 POURQUOI LES CYTOKINES CXCL? Cytokines d environ 70 acides aminés comprenant ou non le tripeptide ELR ELR + ELR - Pro-angiogéniques 7 membres Anti-angiogéniques 5 membres membre canonique : CXCL8 Mestas et al. J immuno 2005 CXCL8: Interleukine 8 (IL8)

13 BEMOL SUR LE VEGF!!! Existence de formes pro- et anti-angiogéniques VEGFXXX et VEGFXXXb : 2 facteurs angiogéniques identiques à 97% 2 activités angiogéniques opposées

14 REALISATION D UN «ANGIOGRAMME» ECHANTILLONS PATIENTS PATIENTS (Néphrectomie au diagnostic) Vivants Décédés deux ans après diagnostic deux ans après diagnostic N T Analyse des tissus normaux (N) et tumoraux (T)

15 Conclusions 1) Niveaux tumoraux d Hémoglobine (marqueur angiogenèse) Patients vivants: Taux faibles Patients décédés: Taux élevés 2) «Angiogramme» des tumeurs rénales a. facteurs pro-angio (VEGF, CXCL8) et facteurs anti-angio (VEGFxxxb, CXCL9, CXCL10) entre tissus normaux et tumoraux b. facteurs pro-angio (CXCL1, 7, 8) dans les tumeurs des patients vivants / décédés CXCL1, 7, 8 = FACTEURS PRONOSTICS D AGRESSIVITE TUMORALE

16 Perspectives 1) Générer des anticorps bloquant les cytokines CXCL 1, 7, 8 (séquence peptidique conservée) 2) Générer des anticorps bloquant ne reconnaissant que les formes pro-angiogéniques de VEGF 3) Essai pré-clinique de combinaison Bevacizumab / Taxol

17 MERCI!!!! Gilles Pagès, Renaud Grépin, Marie Jacquin et toute l équipe