Ide et al. Am J Roentgenol. 1939;42:891.

Transcription

1 Benoît Samson, md.

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3 Ide et al. Am J Roentgenol. 1939;42:891.

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5 1971 Judah Folkman propose que la croissance tumorale est dépendante de langiogenèse 1989 Harold Dvorak et coll. Napoleone Ferrara et coll. découvrent le FPV/ VEGF 1997 Développement du Bévacizumab, le premier traitement antiangiogénique ciblant directement le VEGF Bevacizumab + IF IFL Thérapie combinant la chimiothérapie et le Bévacizumab avec bénéfice de survie chez les patients avec cancer du côlon, poumon

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8 Présence de facteurs de maturations Dépendance moindre envers les facteurs de survie Moins perméable Présence de péricytes de soutien Présence de facteurs de croissance (eg, VEGF) Plus perméable Moins de péricyte Expression réduite des intégrines Expression préférencielle des intégrines v 3 v 5 & 5 1

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10 Modified from Kowanetz and Ferrara. Clin Cancer Res. 2006;12:

11

12 Jain. Science. 2005;307(5706):58-62.

13 (James D. Watson -1998)

14 IFL+/-BEV XELOX/FOLFOX+/-BEV Capécitabine+/-BEV 5FULV+/- SU5416 FOLFOX+/-PTKZK FOLFOX+Sutent +/-BEV FOLFIRI+/- Sutent FOLFOX+/-Cédirinib FOLFOX+Cédirinib -/-BEV FOLFOX +/-BEV FOLFIRI+/- Aflibercept FOLFOX+/- PTKZK

15 Ellis LM, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(20):

16 VN = valeur normale limite supérieure pour les contrôles sains Kopetz, et al. ASCO GI 2009

17 Ferrara & Kerbel. Nature 2005;438:967 74

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20 AVF2107 Hurwitz, et al. NEJM 2004

21 AVF2107 Hurwitz, et al. NEJM 2004 Cancer Colorectal métastatique RANDOMISATION IFL (n=411)

22 Hurwitz et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22. Abstract 3646 and oral presentation.

23 1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008; 4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher- Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Van Cutsem E,et al. Ann Oncol Apr 30.

24 Saltz, et al. JCO 2008

25 Saltz, et al. J Clin Oncol 2008; data on file

26 Saltz, et al. ASCO GI 2007.

27 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster) 3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster) 5. Van Cutsem E,et al.; on behalf of the First BEAT investigators. Ann Oncol Apr 30.

28 Welch S et al. Ann Oncol. 2010;21(6):

29 1 Intention CCRm (N = 1550) SSP 9,9 9,5 Survie Globale 24,3 26,3 Bendell JC, et al. GI ASCO Abstract 480.

30 Giantonio B, et al. ASCO GI Symposium 2004: Abstract 241

31 $#"" # %! Median PFS Estimated probability Median OS Estimated probability FOLFOX4 + Avastin FOLFOX FOLFOX4 + Avastin FOLFOX HR=0.61 (p<0.0001) HR=0.75 (p=0.0011) Months Months Giantonio, et al. J Clin Oncol 2007

32 VEGFR-1 VEGFR-2 IgG Fc Aflibercept

33 Eric Van Cutsem, J. Tabernero, R. Lakomy, J. Prausova, P. Ruff, G. Van Hazel, V. Moiseyenko, D. Ferry, J. Mckendrick, A. Tellier, R. Castan, C. Allegra, on the behalf of the VELOUR investigators ABSTRACT World Congress on Gastrointestinal Cancer Juin 2011, Barcelone

34 Objectif premier: Survie Globale (HR 0,8) Objectifs secondaires: SSP, toxicité, PK Van Cutsem et al. Abstract WCGIC, Barcelona 2011

35 Van Cutsem et al. Abstract WCGIC, Barcelona 2011

36 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350: Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21: Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Saltz, et al. JCO Giantonio BJ, et al. ASCO 6. Van Cutsem Abstract WCGIC, Barcelona 2011

37 1. Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004 (350) Giantonio BJ et al. ECOG E3200. J Clin Oncol 2007(25) Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008 (26) Van Cutsem Abstrat O-0024 WCGIC Barcelona 2011

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39 FOLFOX+BEV (6) XELOX+BEV (6) FOLFIRI+BEV(12) CAPOX+BEV (6) FP+Oxalipla +BEV(12) Xélox ou FOLFOX ou Xéliri ou FOLFIRI x 4 mois BEV vs BEV+Erlotinib 640 SSP Début 2005 Capécitabine 1250 mg/ m2 die + BEV vs observation 635 SSP-2 Début 2010 Fin 2010 FP+BEV vs BEV vs obs 456 TTF Début 2009 BEV vs BEV+Erlotinib 240 SSP Début 2007 Fin 2010 Xélox + BEV (6) Xélox+BEV vs BEV 480 SSP ASCO 2010

40 Tabernero J, et al. ASCO Abstract

41 Pas de différence significative entre les bras de l étude La SSP médiane (HR 95% IC ( ) est au-delà de la limite fixée pour la non-infériorité de 1,32 La non infériorité du maintien du BEV seul vs XELOX+ Bev ne peut pas être confirmée Un maintien avec le Bévacizumab seul est potentiellement inférieur et ne peut pas être considéré comme un traitement standard. J Clin Oncol 2010; 28(suppl 15s):abstract 3501, Tabernero J, et al. ASCO Abstract 3501.

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44 CT+BEV Observation vs CT vs CT+BEV 1445 SSP Survie Phase IV CT+BEV CT vs CT+BEV 820 Survie Phase III FOLFOX+BEV XÉLOX+BEV FOLFIRI+CMAB FOLFIRI+CMAB+BEV(5mg) FOLFIRI+CMAB+BEV(10MG) ND Survie(?) Phase III

45 BRiTE: Total n= pts avec une 1 ère MP 932 décès (1/21/07 cut-off) Suivie médian 19.6 mois Objectif premier: Survie post 1 ère progression Objectifs secondaires: Toxicité Survie globale Grothey, et al. J Clin. Oncol 2008; 26(33):

46 HR = 0,48 IC 95% 0,41-0,57 p=< 001 Grothey, et al. J Clin. Oncol 2008; 26(33):

47 CT+BEV Observation vs CT vs CT+BEV 1445 SSP Survie Phase IV CT+BEV CT vs CT+BEV 820 Survie Phase III FOLFOX+BEV XÉLOX+BEV FOLFIRI+CMAB FOLFIRI+CMAB+BEV(5mg) FOLFIRI+CMAB+BEV(10MG) ND Survie(?) Phase III

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50 Cassidy, J Cancer Res Clin Oncol (2010) 136:

51 Pas daugmentation des effets indésirables en fonction de lâge exception faite des évènements thrombo-emboliques artérielles de grades 3-5. ETA: < 65 ans: 2,5%, > 65 ans: 5,7 % >70 ans: 6,7% Cassidy, J Cancer Res Clin Oncol (2010) 136: Étude Brite, facteurs de risques: statut de performance, lanticoagulation et lhistoire antérieure da maladie artérielle. Grothey A et al. J ClinONcol. 2008;26(33):

52

53 Hurwitz H, et al. N Eng J Med. 2004;350(23): Saltz LB et al. Jclin Oncol. 2008; 26(12): Giantonio BJ et al. J Clin Oncol. 2007;26(12): Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2009;20(11): Kozloff M et al. Oncologist. 2009;14(9):

54 Scappaticci, et al. JNCI

55 Scappaticci, et al. JNCI 2007

56 Au moins un facteur associés* 22(67) Diverticulite aigüe 2 Abcès intra-abdominal 3 Obstruction 6 Tumeur au site de la perforation 11(33) Carcinomatose 3 Aucun facteur associé 11(33) Autres facteurs augmentant possiblement le risque de perforation: Radiothérapie antérieure Utilisation des AINS Sugrue M, et al. J Clin Oncol. 2008;24(18S): Abstract 3535

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61 O Connell et al. J Clin Oncol. 1998;16:295. Haller et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982. Moertel et al. Ann Intern Med. 1995;122:321. Francini et al. Gastroenterol. 1994;106:899. Andre et al. Proc Am Soc Clin Oncol Abstract 529. Wolmark et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1996;15:205. Abstract

62 Mise à jour : mai 2011

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64 Quels patients en bénéficieront le plus? Quels sont les sous-groupes avec un avantage de survie? Quels patients sont intrinsèquement résistants? Détecter précocement l apparition de résistance au traitement? Quelles sont les combinaisons optimales de chimiothérapie? Y a-t-il des sous-types angiogéniques différents selon les tumeurs? Suivre l efficacité du traitement

65 2011 VEGF-A, VEGF-B, MVD neuropilin, HER2, EGFR 2010 pvegf Polymorphisms bfgf, HGF, PlGF, SDF-1, MCP-3 VEGF-A, VEGFR-1/2, MVD neuropilin, HER2, EGFR CECs CTCs, CECs Collagen IV, VEGF DCE-MRI VEGF, bfgf, E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 CECs, CTCs CTCs CECs pvegf Polymorphisms E-selectin, P-selectin, ICAM-1, VCAM-1, PDGF, bfgf, MMP-2/9 svegfr-2 KRAS mutation CECs Polymorphisms Polymorphisms CECs svegf, Ang-1/2 Polymorphisms CTCs CECs EGFR, VEGF, TS, Ki67, ERCC1, MSH2, MLH1, VEGF VEGF, THBS, MVD VEGF, VCAM, ICAM, bfgf, E-selectin Polymorphisms EGFR, KRAS VEGF, VCAM, ICAM, bfgf, E-selectin VEGF, bfgf, ICAM, E-selectin DCE-MRI, PET CD31, VEGF, Ki67, KRAS/BRAF (solid tumours) CECs, MMP-2/9, VEGF, svegfr-2, IL-6/8, PlGF (HCC) Polymorphisms (pancreas) VEGF, VEGFR-2, CA9, HIF-2 (astrocytoma) VEGF, THBS, CD31, p53, (ovarian) VEGF, CD31, factor VIII (BCL) CA19-9 (pancreas) VEGF, svegfr-1, IL-6, CECs, PlGF (rectal) K trans, MVV, collagen IV (glioblastoma) MVD, CD34, CD31 (solid tumours) VEGF, VEGFR, VCAM (NHL) CTCs, CECs, VEGFR-2 (solid tumours) (rectal) VEGF, VEGFR-2, CD31, CA9, HIF-2 (glioma) CD31-MVD (ovarian) CECs, FDG-PET (rectal) Polymorphisms (ovarian) VEGFR-2, KDR, EGFR, CD31 (H&N) DCE-MRI, FDG- SDF-1, bfgf, CECs PET (solid (glioblastoma) tumours) CA125 (ovarian) SDF1, PlGF, Ang 1/2, neuropilin-1, CXCR4, CXCL6 Pre CECs, CTCs D-dimer KRAS, BRAF, p53 VEGF, THBS, MVD VEGF, CEC, VCAM, bfgf (NHL) Primary paper Abstract a Data based on search in PubMed with biomarker in abstract, all ASCO abstracts, WCGIC 09, ESMO GI 08, ESMO 09, SABCS 08/09/10.

66 IFL = irinotecan, fluorouracil and leucovorin Jubb, et al. JCO 2006; Ince, et al. JNCI 2005 Holden, et al. ASCO 2005 (abstract 3555); Hurwitz, et al. Oncologist 2009

67 Catégorie All VEGF-A HER2 EGFR Neuropiline VEGFR-1 Sous-groupe Tous 1 tiers 2 tiers 3 tiers 1 tiers 3 tiers 1 tiers 2 tiers 3 tiers 1 tiers 2 tiers 3 tiers 1 tiers 2 tiers 3 tiers n HR (95% CI) ( ) ( ) Les patients avec un niveau élevé de VEGF-A ont une SSP améliorée ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Les patients avec une expression faible de neuropiline ont une SSP améliorée ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) HR (95% CI) Foernzler et al. ASCO GI 2010

68 FACTEURS DE RISQUE Total n HR (95% CI) Favorise le Bévacizumab + CT Favorise la CT seule Tous les patients 774 0,87 (0,73 1,03) Expression de la neuropiline 1 quartile 2 quartile ,68 0,83 (0,48 0,96) (0,57 1,19) 3 quartile 184 0,97 (0,67 1,42) 4 quartile 145 1,19 (0,79 1,78) HR (95% CI) Une faible expression de neuropiline est associée avec une amélioration de la survie globale et de la SSP. Shah et al. ESMO 2010

69 Bévacizumab CD31élevé Bévacizumab CD31faible Placebo CD31élevé Placebo CD31faible Probabilité de Survie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 CD31 élevé (CD31 > médian) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 CD31 élevé (CD31 > 2 ième tiers) Temps (jours) Temps (jours) Foernzler et al. ASCO GI 2010 Un niveau élevé de CD31 est associé avec une amélioration de la survie

70 Malka D. et al. Annals of Oncology August 8, 2011

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72 1.Douillard J. et al Eur. J. Cancer 2009;79(3)Abstract 10LBA 2. Bokemeyer C et al J Clin Oncol;10;27(5): and Bokemeyer C et al Eur.J Cancer Supp.2009, 7 (3) Abstract P-6079, 3. Maughan T et al. Eur. J Cancer Supp.2009;7(3); Abstract 6LBA 4. Van Cutsem et al. N Eng J Med. 2009;360(14): , Van Cutsem et al. Eur. J Cancer Supp.2009;7(3) AbstractP Tebutt NC, et al. J Clin Oncol. 2010;28(19) Saltz LB et al J Clin Oncol 2008;26(12) Kabinavar FF et al. J Clin Oncol. 2005;23(16) Hurwitz H. et al. N Engl J Med. 2004;350(23);

73 Clinical Trials.gov. NCT

74 Gruenberger, et al. JCO 2008

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