Anti EGFR ou anti VEGF en 1ère ligne dans le cancer colorectal métastatique?

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1 Anti EGFR ou anti VEGF en 1ère ligne dans le cancer colorectal métastatique? Mardi 7 octobre 2014 Centre des Congrès d Aix-Les-Bains Dr Emmanuel Maillard, Dr Fabien Stenard

2 Cancer colorectal métastatique: status RAS RAS? RAS wt 50% RAS muté Bevacizumab CT +/- OU Anti- EGFR CT +/- Bevacizumab

3 Tx résection MH dépend Taux de réponse études incluant des pts avec métastases hépatiques exclusives de CCR (r=0.96; p=0.002) études incluant des pts non sélectionnés traités de CCRm (r=0.74; p<0.001) Phase III CCRm pts non sélectionnés. (r=0.67; p=0.024) Folprecht G et al. Ann Oncol 2005;16:

4 Réponse tumorale: Histologique 75% 56% 33% Survie globale est fonction de la réponse histologique Blazer DG et al. MD Anderson. J of clinical oncology 2008

5 Résécabilité / Thérapies ciblées MH résécables d emblée 1 seul temps chirurgical Sans nécessité d hypertrophie Marge R0 RCP MH irrésécables d emblée Mauvais état général Maladie métastatique étendue om. pulmonaires nombreuses ocarcinose avec ICP > 13 oadp extra-abdominales om. osseuses/cérébrales o> 3 sites MH potentiellement résécables MH bilatérales et/ou nombreuses Avec nécessité d hypertrophie ou de 2 temps Ou d une réponse à la chimiothérapie 1 à 2 sites extrahépatiques accessibles à un traitement curatif

6 MH résécables d emblée Survie globale Survie sans récidive Nécessité: Intensification thérapeutique o o o Augmenter la durée de la chimiothérapie Association drogues cytotoxiques Introduction de thérapies ciblées Nordlinger, Lancet Oncology 2013;14:

7 chirurgie chirurgie chirurgie MH résécables d emblée Essai BOS 2 - EORTC FOLFOX (6 cycles) FOLFOX (6 cycles) suivi WT RAS MH résécables < 8 Pas de maladie extrahepatique R FOLFOX + Panitumumab (6 cycles) FOLFOX + Panitumumab (6 cycles) suivi FOLFOX + Bevacizumab (6 cycles) FOLFOX + Bevacizumab (6 cycles) suivi Critère primaire: survie sans progression à 1 an

8 MH potentiellement résécables Taux de réponse Taux de conversion vers la résécabilité survie Bi et trichimiott Thérapies ciblées Chimiothérapie intraartérielle

9 MH potentiellement résécables: anti-egfr Chimiothérapie + anti-egfr ( RAS non muté) Essais Cetux: CRYSTAL, OPUS, COIN, NORDIC VII Essais Panitumumab: PRIME Folprecht et al. Lancet oncol 2009 Folfox 6/ Cetux Folfiri/ Cetux p Taux de réponse Taux de résection secondaire 68% 57% % 30% NS

10 MH potentiellement résécables: anti-vegf Chimiott + anti-vegf Hurwitz, Saltz, Passardi, Tebutt Essai TRIBE (phase III), ASCO 2013 Folfoxiri / Beva Folfiri / Beva p Taux de réponse Taux de résection secondaire 64% 51% 0,006 32% 28% NS

11 MH potentiellement résécables/irrésécables: PEAK Schwartzberg JCO 2014

12 MH potentiellement résécables/irrésécables: FIRE 3 FIRE 3 (AIO KRK-0306) CCRm non prétraités (n = 735) KRAS wt (n = 592) R FOLFIRI + cétuximab 400 puis 250 mg/m² FOLFIRI + bévacizumab 5 mg/kg Objectif principal : taux de réponse objective en ITT (RECIST 1.0) Objectifs secondaires : SSP, SG, intensité de la réponse Taux de réponse et SSP comparables chez les patients KRAS wt Bénéfice en termes de SG : 3,7 mois chez les patients traités par FOLFIRI + cétuximab ESMO D après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé

13 MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3 survie sans progression FOLFIRI + cétuximab FOLFIRI + bévacizumab HR p KRAS wt exon 2 (n = 592) % (IC 95 ) 10 (8,8-10,8) 10,3 (9,8-11,3) 1,06 (0,88-1,26) 0,547 RAS wt (n = 342) % (IC 95 ) 10,4 (9,5-12,2) 10,2 (9,3-11,5) 0,93 (0,74-1,17) 0,54 RAS muté (n = 65) % (IC 95 ) 6,1 (5,3-8,5) 12,2 (9,7-13,9) 2,22 (1,28-3,86) 0,004 KRAS muté exon 2 et RAS muté (n = 178) % (IC 95 ) 7,5 (6,1-9,0) 10,1 (8,9-12,2) 1,31 (0,98-1,78) 0,085 p = log-rank test FOLFIRI + bévacizumab FOLFIRI + cétuximab Patients (n) ESMO D après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé

14 MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3 Évaluation de la survie globale (a) FOLFIRI + bévacizumab FOLFIRI + cétuximab Δ = 7,5 mois Patients (n) ESMO D après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé

15 MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3 Évaluation de la réponse tumorale RAS SAUVAGE et Evaluable RAS sauvage (n=266) FOLFIRI Cetuximab FOLFIRI Bevacizumab Taux de réponse 71,4% 56,4% P=0,015 Profondeur de réponse -48,2% -33% P=0,0005 Profondeur de réponse corrélée à la survie D après Heinemann, communication orale WCGIC, mai 2014

16 MH potentiellement résécables: CALGB Étude CALGB/SWOG Étude de phase III du National Cancer Institute comparant bévacizumab et cétuximab (en association à une CT par FOLFIRI ou FOLFOX6m) CCRM 1 re ligne KRAS WT (codons 12-13) PS 0-1 Stratification FOLFOX vs FOLFIRI ATCD CT adjuvante ATCD RT FOLFIRI ou FOLFOX6m Au choix de l investigateur CT + cétuximab (n = 578) CT + bévacizumab (n = 559) Étude initiale : CCRM tout KRAS, 3 bras : bévacizumab, cétuximab ou bévacizumab + cétuximab (+ FOLFIRI ou FOLFOX6m) Après amendement : CCRM KRAS WT (codons 12 et 13), arrêt bras bévacizumab + cétuximab Critère principal : SG (ITT) ASCO D après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé

17 MH potentiellement résécables: CALGB Novembre Mars 2012 : patients non sélectionnés inclus Analyse finale : patients (333 éligibles pré-amendement avec test KRAS disponible 804 post-amendement) Bras A CT + BEV (n = 559) [%] Bras B CT + CET (n = 578) [%] TOTAL (n = 1 137) [%] Age médian (extrêmes), ans 59 (21-85) 59 (20-89) 59 (20-89) Hommes, n (%) 348 (62) 349 (60) 697 (61) Tumeur primitive en place, n (%) Intention palliative du traitement 157 (28) 154 (27) 311 (28) 465 (86) 458 (82) 923 (84) FOLFOX/FOLFIRI (%) 73/27 74/26 73/27 Suivi médian = 24 mois Analyse de la SG prévue à 849 événements Limite de futilité atteinte à la 10 e analyse intermédiaire (20/01/2014) ASCO D après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé

18 ASCO D après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé MH potentiellement résécables: CALGB Critère principal : survie globale Bras n (événements) SG (mois) médiane IC 95 CT + Cet 578 (375) 29,9 27,0-32,9 CT + Bev 559 (371) 29,0 25,7-31,2 CT + Cet CT + Bev p = 0,34 HR = 0,925 (0,78-1,09) FOLFOX + Cet (n = 426) FOLFOX + Bev (n = 409) SG (mois) 30,1 26,9 HR = 0,9 ; p = 0,09 FOLFIRI + Cet (n = 152) FOLFIRI + Bev (n = 150) SG (mois) 28,9 33,4 HR = 1,2 ; p = 0,28

19 MH potentiellement résécables: CALGB Critère secondaire : SSP (déterminée par l investigateur) Bras n (événements) SSP (m) médiane IC 95 CT + Bev 559 (498) 10,8 9,7-11,4 CT + Cet 578 (499) 10,4 9,6-11,3 CT + Cet CT + Bev p = 0,55 HR = 1,04 (0,91-1,17) ASCO D après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé

20 MH potentiellement résécables: CALGB survie globale RAS sauvage ESMO 2014

21 Chimiothérapie intra-artérielle hépatique Essai PACHA-01 (phase II). Prodige-FRENCH CIAH postopératoire chez les patients à haut risque Traitement adjuvant après résection des MH FOLFOX IV 114 pts 4 MH R 1:1 FOLFOX IA + LV5FU2 IV Objectif Principal: SSR hépatique à 18 mois Objectifs seondaires: faisabilité ( 4 cycles Oxali), toxicité, SSR / SG

22 Quand réévaluer la réponse à la chimiothérapie? Réponse tumorale à la chimiothérapie systémique Évaluée entre 2 et 3 mois après le début du traitement (après la 4 ème cure) En RCP: en présence de chirurgien(s) et de radiologue(s) spécialisés.

23 Chimiothérapie: Limites Réponse histologique Insuffisance hépatique

24 Conclusions (1) MH résécables d emblée CT peri-operatoire: FOLFOX réduit risque récidive Essais en cours pour intérêt anti EGFR/VEGF Chimiothérapie Intra-artérielle post opératoire: Non démontré chez malades résécables En cours de réévaluation: malades à haut risque de récidive

25 Conclusions (2) MH potentiellement résécables Status RAS : choix de la stratégie Trithérapies plutôt supérieures bithérapies RAS non muté: anti-egfr, anti- VEGF RAS muté: anti-vegf Place de la CIAH: 1 ère ligne: peut-être 2 ème / 3 ème : ligne sûrement

26 Conclusions (3) MH irrésécables CT + bévacizumab CT + cétuximab Le choix de la 1ère ligne doit tenir compte des préférences du patient notamment en terme d EI

27 Remerciements