Lésions élémentaires des cellules, tissus, organes

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1 Lésions élémentaires des cellules, tissus, organes Adaptation cellulaire et tissulaire Mort cellulaire et tissulaire Accumulation de pigments et de substances DFGSM3 Biopathologie tissulaire UFR Toulouse- Purpan Pr Janick Selves Pathologie des substances intercellulaires

2 Modifications physiologiques «Homéostasie cellulaire» Cellule viable Adaptation réversible Fonction normale

3 Modifications physiologiques «Homéostasie cellulaire» Cellule viable Adaptation réversible Fonction normale Agression

4 «Circonstances pathologiques» Restitution cellulaire et fonctionnelle réversible Agression Lésions Pathologie non réversible Mort cellulaire / tissulaire

5 Agressions Physique: trauma, chaleur Chimique: toxique, caustique Trophiques vasculaire, nerveuse Métaboliques Infectieuses Immunologiques Cancéreuses Nature, gravité, durée, intensité variables

6 Réponses cellulaires Physique Chimique Trophiques Métaboliques Infectieuses Immunologiques Cancéreuse Adaptation Lésions cellulaires réversibles ou non (mort cellulaire) Accumulation intracellulaires pigments ou substance

7 Adaptation Hypertrophie Hyperplasie Métaplasie Dystrophie Processus réactionnel et réversible

8 Hyperactivité cellulaire, stimulation +++ Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume d un tissu ou d un organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules d un tissu ou d un organe

9 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume d un tissu ou d un organe fréquent prostate Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules d un tissu ou d un organe

10 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume d un tissu ou d un organe fréquent Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules d un tissu ou d un organe

11 Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume d un tissu ou d un organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules d un tissu ou d un organe Autres causes +++ Ex:? Ex: surcharge extra ou intracellulaire

12 L hyperplasie s observe fréquemment dans les tissus suivants Epiderme Thyroïde Myocarde Moelle osseuse Muscle squelettique Foie

13 L hyperplasie s observe fréquemment dans les tissus suivants Epiderme Thyroïde Myocarde Moelle osseuse Muscle squelettique Foie

14 Hyperactivité cellulaire, stimulation +++ Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules d un tissu ou d un organe Régénération cellulaire Tissu avec forte capacité de régénération cellulaire (ex: épithélium, muqueuses, glandes,..) Tissu sans capacité de régénération cellulaire (myocarde, neurone) #

15 Hyperactivité cellulaire, stimulation +++ Hypertrophie Augmentation taille de la cellule, du volume d un tissu ou organe Hyperplasie Augmentation du nombre de cellules d un tissu ou d un organe Hypotrophie, Atrophie Hypoplasie, Aplasie Hypoactivité cellulaire, stimulation

16 Ex Atrophie physiologique:? Atrophie pathologique :? Aplasie:? Endomètre post ménopause

17 Ex Atrophie physiologique: atrophie endomètre à la ménopause, atrophie thymique Atrophie pathologique: atrophie musculaire après immobilisation Aplasie : aplasie médullaire post chimio toujours pathologique Aplasie: absence d organe par absence de développement d une ébauche embryonnaire

18 Ex Hypertrophie pathologique:? Hypertrophie physiologique:?

19 < 2 cm >

20 Goître thyroïdien: hypertrophie

21 Ex Hypertrophie pathologique: goître thyroïdien, hypertrophie prostate Hypertrophie physiologique: glande mammaire et lactation, hypertrophie des muscles squelettiques (culturisme)

22 ADAPTATION: LA METAPLASIE Définition: transformation d un tissu normal en un autre tissu normal, de structure et de fonction différentes Anomalie acquise Réversible

23 ADAPTATION: LA METAPLASIE Mécanisme «reprogrammation de cellules souches: modification de la différenciation cellulaire» Circonstances d apparition: Adaptation à une agression (chimique, physique, inflammatoire ou hormonale) Métaplasie épithéliale Métaplasie conjonctive (osseuse) Lésion pré-cancéreuse?

24 Causes Muqueuse bronchique (revêtement cylindrique) Muqueuse endocol (revêtement cylindrique) tabac DIU Métaplasie malpighienne Muqueuse gastrique (glandes gastriques) gastrite Métaplasie intestinale Œsophage (revêtement malpighien) RGO, HCl Métaplasie glandulaire DIU = dispositif intra-utérin RGO: Reflux Gastro-oesophagien

25

26 Gastrite: métaplasie intestinale

27 Cancérisation Muqueuse bronchique (revêtement cylindrique) Muqueuse endocol (revêtement cylindrique) Métaplasie malpighienne Carcinome malpighien Muqueuse gastrique (glandes gastriques) Œsophage (revêtement malpighien) Métaplasie intestinale Adénocarcinome intestinal Métaplasie glandulaire Adénocarcinome

28 DYSTROPHIE Transformation morphologique complexe traduisant une adaptation tissulaire (aplasie/hyperplasie, hyper/hypotrophie, métaplasie) Ex: Dystrophie fibro-kystique mammaire

29 Tissu mammaire normal

30 Dystrophie fibro-kystique du sein

31 Dysplasie # dystrophie # métaplasie Dysplasie: 2 sens!!! «malformation» Anomalie du développement: dysplasie rénale, dysplasie dentaire; Maladie constitutionnelle malformative: dysplasie fibreuse des os lésions pré-cancéreuses: anomalies morphologiques et fonctionnelles qui résultent de mutations

32 Mort cellulaire et tissulaire

33 réversible irréversible Lésions Dégénérescence cellulaire Mort cellulaire # Autolyse (post-mortem) # Autophagie

34 réversible irréversible Lésions Dégénérescence cellulaire Mort cellulaire Membrane cellulaire Code génétique Système respiratoire Structures protéiques

35 Dégénérescence hépatocytaire: hépatite virale Hépatocytes normaux

36 Mort cellulaire Nécrose cellulaire Mort cellulaire induite Groupe de cellules Apoptose Mort cellulaire programmée Cellule isolée # Circonstances d apparition Aspects morphologiques Mécanismes cellulaires Réponse inflammatoire

37 Nécrose cellulaire Circonstances d apparition Mort cellulaire induite par une agression, une modification de l environnement cellulaire Anoxie, ischémie Agents physiques (thermique, mécanique, radiation), chimiques Agents infectieux Déséquilibres nutritionnels

38 Physiopathologie Cellulaire Stress oxydatif Déplétion ATP, régulation Ca++, enzymes lytiques Protéolyse Perméabilité membranaire O2 - H2O2 OH - Réaction inflammatoire classique: Macrophage, polynucléaires, lymphocytes Détersion et réparation

39 Aspects morphologiques Nécrose cellulaire Le cytoplasme éosinophilie Le noyau pycnose caryolyse caryorrhexis

40 Aspects morphologiques Nécrose cellulaire Nécrose tissulaire Nécrose de coagulation Nécrose de liquéfaction Nécrose caséeuse Nécrose gangréneuse Stéatonécrose

41 Nécrose de coagulation : infarctus rénal

42 Nécrose de coagulation: infarctus du myocarde Photo Faculté Médecine Pierre et Marie Curie, Paris

43 Nécrose de liquéfaction

44 Nécrose caséeuse

45 Apoptose Circonstances d apparition Mort cellulaire programmée: «suicide cellulaire» Physiologique +++ Développement, maturation, renouvellement cellulaire Pathologique

46 Ex: Physiologique? Pathologique?

47 Ex: Physiologique: Organogenèse Mise en place immunité Régénération physiologique Involution des tissus hormono-dépendants vieillissement Pathologique: Cellules lésées reconnues par les lymphocytes T cytotoxiques: rejet de greffe, infection virale, cellules tumorales

48 Aspects morphologiques Rétraction cellulaire, détachement cellulaire Fragmentation nucléaire et cytoplasmique = corps apoptotiques

49 Fragmentation internucléosomique temps ADN en barreau d échelle : multiples de 180 pb

50 Compaction, marginalisation de la chromatine, nucléole fibrillaire, condensation du cytoplasme Fragmentation noyau qui s entoure de membrane plasmique

51 Aspects morphologiques Rétraction cellulaire, détachement cellulaire Fragmentation nucléaire et cytoplasmique (éosinophile) = corps apopototique Résorbsion par macrophages, élimination dans lumière des glandes

52 Centre germinatif d un follicule lymphoïde réactionnel

53 Apoptose et cancer

54 Physiopathologie Processus actif Signaux d activation Gènes, protéines dédiés Contrôles positifs et négatifs 1- Signaux de déclenchement 2- Phase de contrôles 3- Phase d exécution

55 Voie extrinsèque Voie intrinsèque Ligand: TNF, FasL Privation FDC Hypoxie Virus récepteur Cytochrome C caspase 8 caspase 9 caspase 3 bcl2 p53 rayons γ génotoxiques CAD dégradation ADN

56 Détection de l apoptose Sur coupe tissulaire Immunohistochimie: Anticorps anti-caspase 3 D après Bressenot et al, J Histochem 2009

57 Détection de l apoptose Sur coupe tissulaire Immunohistochimie: Anticorps anti-caspase 3 Hybridation in situ Technique TUNEL (TdT-mediated dutp-biotin nick end labelling) Techniques en phase liquide Mesure du cytochrome c relargué, de l activité des caspases

58 Technique TUNEL (TdT-mediated dutp-biotin nick end labelling) Détection des terminaisons 3 OH Technique Dead End colorimetric apoptosis detection system. GVH, apotose couche basale épiderme

59 Pathologique Nécrose Physiologique «Assassinat» «Suicide» Processus passif Affecte les tissus Noyau longtemps intact Altération des organelles Rupture de la membrane cellulaire Inflammation +++ Apoptose Processus actif Affecte les cellules séparément Fragmentation nucléaire Organelles intactes Membrane cellulaire intacte Pas d inflammation

60 Accumulation de substances et de pigments

61 Accumulation intracellulaire d un métabolite normal /anormal d une substance minérale Trouble du métabolisme - acquis - génétique (maladie de surcharge lysosomiale) Mécanisme Déséquilibre Apport /synthèse Dégradation/excrétion

62 Accumulation intracellulaire Conséquences cellulaires - aucune - nécrose - perte de fonction sans nécrose Répartition dans l organisme - localisée - diffuse (thésaurismose)

63 Troubles du métabolisme des glucides Glycogène Glycogénoses primitives Surcharges et infiltrations glycogéniques secondaires Mucopolysaccharides Mucopolysaccharidoses Troubles du métabolisme des lipides Triglycérides Stéatose Adipose, Adiposité, Obésité Lipogranulome Cystostéatonécrose Lipomatose Cholestérol et cholestérides Xanthomes Xanthomatoses Lipoprotéines Hyperlipoprotéinémies Lipides complexes Dyslipoïdoses Troubles du métabolisme des protéines Bases puriques, goutte Acides aminés Cystinose Oxalose Phénylcétonurie Ochronose Troubles du métabolisme des substances minérales Calcium Calcifications métastatiques Calcifications dystrophiques Fer Hémochromatose Hémosidérose Cuivre Troubles du métabolisme des pigments Pigments endogènes Mélanine Pigments dérives de l hémoglobine Bilirubine Porphyrines Autres pigments Pigments exogènes Anthracose Sidérose Pigmentations médicamenteuses toxiques

64 Définition La stéatose

65 La stéatose Définition Accumulation de triglycérides dans l hépatocyte

66 La stéatose: macroscopie Hépatomégalie, lisse, souple, pâle

67 La stéatose: microscopie Vacuoles cytoplasmiques Stéatose macro/microvésiculaire

68 La stéatose: étiologies - Nutritionnelles Obésité, diabète, suralimentation - Toxiques Alcool, médicaments - Autres Stéatose hépatique gravidique, hép. Virale C

69 OBESITE Alimentation Tissu adipeux Hépatocyte et métabolisme des lipides Hépatocyte Synthèse de novo Acides gras Triglycérides DIABETE Apoprotéines Lipoprotéines VLDL et HDL Mitochondries AcétylcoA Cycle de Krebs Corps cétoniques ALCOOL

70 La stéatose: évolution Aucune conséquence cellulaire Réversible à l arrêt de la cause

71 La stéatose: évolution Aucune conséquence cellulaire Réversible à l arrêt de la cause Syndrome dysmétabolique Steato-hépatite fibrose cirrhose

72 Les xanthomes Définition Accumulation d esters de cholestérol dans les histiocytes Mécanisme Dégradation de membranes cellulaires dans lysosome

73 Les xanthomes: microscopie Histiocytes spumeux dans alvéoles Xanthome cutané Ancien foyer inflammatoire Ancien foyer hémorragique Hypercholestérolémies

74 Macroscopie Les xanthomes cutanés

75 Lésions xanthomateuses - «Vésicule fraise» ou cholestérolose

76 SURCHARGE FERRIQUE Hémosidérose: accumulation tissulaire de fer sous forme d hémosidérine Localisée Généralisée: hémochromatose primitive secondaire

77 Hémosidérine HE Perls

78 Etiologie des hémosidéroses localisées?

79 Etiologie des hémosidéroses localisées : Post-hémorragie: hématome, suffusion hémorragique Etiologie des hémochromatoses secondaires?

80 Etiologie des hémosidéroses localisées : Post-hémorragie: hématome, suffusion hémorragique Etiologie des hémochromatoses secondaires: Hémolyses chroniques Anémie réfractaire Transfusions sanguines répétées

81 Conséquences des surcharges ferriques Hémosidérose localisée: aucune Hémochromatose Fibrose tissulaire Pas de nécrose tissulaire Perte de fonction des organes

82 Fer organique Rappel: cycle du fer Fer ionisé

83 - Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d une cirrhose non étiquetée. - Peau «ardoisée» Cas clinique - Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologies virales négatives - Transferrine et coefficient de saturation de la transferrine augmentée Quel diagnostic proposez-vous?

84 - Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d une cirrhose non étiquetée. - Peau «ardoisée» - Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologie virale négative - Fer sérique et coefficient de saturation de la transferrine augmentés Hémochromatose primitive (génétique) Maladie génétique autosomique récessive Pourquoi?

85 Quels examens complémentaires à visée diagnostique réalisez-vous? - Recherche de mutation du gène HFE - Biopsie hépatique

86 Que recherchez-vous sur la biopsie hépatique? - une hépatosidérose Coloration de Perls: hémosidérine + - une fibrose /cirrhose: hépatotoxicité directe du fer

87 Quelles autres atteintes tissulaires devez-vous rechercher? - cœur: insuffisance cardiaque - pancréas: diabète - glandes endocrines

88 Quelles complications hépatiques faut-il craindre? - Complications de la cirrhose - Carcinome hépatocellulaire

89 Définition Maladies de surcharges lysosomiales Accumulation (lysosome/cytoplasme) d un métabolite par défaut de dégradation (déficit enzymatique) Etiologie Maladies génétiques - autosomiques récessives Les cellules atteintes - liées à l X 1 ou plusieurs types cellulaires: - phagocytes mononucléés - muscle - foie - système nerveux

90 Les maladies lysosomiales Glycogénoses Mucopolysaccharidoses Dyslipidoses Mucolipidoses

91 Les maladies lysosomiales Glycogénoses Mucopolysaccharidoses Dyslipidoses Mucolipidoses Diagnostic: Mise en évidence de la surcharge tissulaire Colorations appropriées (ex: PAS pour glycogène) Ultrastructure Histo-enzymologie Tests biochimiques enzymatiques Génétique

92 Glycogénose type 1 HE PAS

93 Glycogénose hépatomusculaire AMP cyclique kinase dépendante Complexité des maladies de surcharge.. Les glycogénoses Type Caractéristiques et dénomination Glycogénose hépatorénale : maladie de Von Gierke Glycogénose généralisée : maladie de Pompe Glycogénose Hépatomusculaire : maladie de Forbes ou de Cori Enzyme dont la déficience a été prouvée Glucose-6-phosphatase Alpha-1-4 glucosidase lysosomiale Amylo-1-6- glucosidase (enzyme débranchante) V Glycogénose hépatique : V Amylopectinose ou maladie d Andersen Glycogénose musculaire : maladie de Mac Ardle Amylo transglucosidase (enzyme branchante) Myophosphofructokinase V Glycogénose hépatique : maladie de Hers Hépatophophorylase V Glycogénose musculaire : maladie de Nishikawa Myophosphorylase V Glycogénose hépatocérébrale Hépatophosphorylase présente mais inactive Glycogénose hépatique Phosphorylose kinase

94 Complexité des maladies de surcharges. Les Lipides complexes Lécithine Phosphatidyl inositol Phosphatidylglycérol Sphingomyéline Sphingolipides Céramides Cerebrosides sulfatides Globoside Fucosido-glycolipide Ganglioside GM1, GM2, GM1a Plasmalogène Acétalphosphatide Ethetlipide PAF acether Inositol triphosphate Les dyslipidoses Niemann- Pick Farber Krabbe, Gaucher Leucodystrophie métachromatique Fucosidose Tay-Sachs Etc,..

95 Ex: maladie de Gaucher Hémalun éosine Trichrome de Masson PGM1 = anti-histiocyte

96 Maladie de Gaucher: dyslipidose la plus fréquente accumulation glucocerebosides dans phagocytes: foie, ggl, mutations glucocérébrosidase (2 gènes possibles) plusieurs types : forme aigue, sub-aigue, chronique Diagnostic: Identification mutations Dosage glucocerebrosides dans leucocytes sanguins

97 Maladie de Niemann- Pick déficit en sphingomyélinase surcharge en sphingomyéline: rate, ggl, foie.. accumulation dans phagocytes mononuclés US: lysosomes engorgés de myéline

98 L AMYLOSE Définition Dépôt d un matériel protéique complexe, à prédominance extra-cellulaire

99 Macroscopie: organomégalie

100 Aspects microscopiques Dépôts éosinophiles paroi des vaisseaux, intercellulaire HE

101 Etapes de la formation des dépôts amyloïdes Production excessive Catabolisme diminué Protéine en quantité excessive Protéine anormale Protéine précurseur Protéolyse incomplète Fibrille amyloïde Composant P DEPOT AMYLOIDE

102 L AMYLOSE : diagnostic histologique Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus Propriétés Structurale Histochimiques Physique

103 Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus Propriétés Structurale Fibrilles droites, 10nm Ø «Paquets d épingles»: feuillets anti-parallèle plissé

104 Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus Propriétés Structurale Histochimiques -Coloration par le rouge Congo + dichroïsme -Métachromasie Physique: fluorescence par la thioflavine T

105 ROUGE CONGO Amylose: biopsie rénale

106 Classification des amyloses En fonction de la nature biochimique du dépôt protéique En fonction du tableau clinique caractère acquis* ou héréditaire Surcharge généralisée ou localisée Ex: amylose généralisée secondaire: atteinte foie, rate, TD, rein *secondaires

107 Exemples de différents types d amyloses classées en fonction de leur nature biochimique Protéine amyloïde Précurseur AL Chaînes légères d immunoglobulines AA ApoSAA A 2M 2microglobuline ATTR ACal A Transthyrétine mutée Procalcitonine Précurseur de la protéine A

108 Exemples de différents types d amyloses classées en fonction de leur nature biochimique et du tableau clinique Protéine amyloïde Précurseur Maladie associée AL Chaînes légères d immunoglobulines Dyscrasie immunocytaire Myélome AA ApoSAA Infections suppurations chroniques Maladies inflammatoires chroniques Tumeurs solides (cancer du rein) Fièvre Méditerranéenne Familiale A 2M 2microglobuline Insuffisance rénale chronique (patients hémodialysés) ATTR Transthyrétine mutée Amylose familiale portugaise ACal Procalcitonine Cancer médullaire de la thyroïde A Précurseur de la protéine A Maladie d Alzheimer

109 Cas clinique Femme de 53 ans, en mauvais état général. L examen clinique met en évidence un gros foie, une grosse rate et des oedèmes généralisés. La biologie révèle une protéinurie. Une PBR est réalisée.

110 Cas clinique La ponction biopsie rénale montre des dépôts éosinophiles dans les glomérules et autour des tubes. Quel diagnostic évoquez-vous? Amylose généralisée

111 Cas clinique Quelles colorations sont nécessaires pour préciser le diagnostic? -Rouge Congo + examen en lumière polarisée: dichroïsme -Thioflavine T + examen UV -Violet de Méthyl: métachromasie

112 Cas clinique A quelle forme anatomo-clinique pensez-vous? Une amylose acquise généralisée Quelles étiologies devez-vous rechercher? -Suppuration chronique - Maladie dysimmunitaire -Myélome, dyscrasie immunocytaire

113 Cas clinique Quelles autres techniques peut-on réaliser sur coupe tissulaire pour typer cette amylose? -Immunohistochimie: anti-substance A, antichaîne légère,

114 Ex: amylose familiale portugaise. Biopsie glande salivaire. Immunomarquage anti-transtyrétine