PLAN INTRODUCTION L INFLAMMATION : PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DEFINITION... 5

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4 PLAN INTRODUCTION L INFLAMMATION : PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DEFINITION NOTIONS D'INFLAMMATION AIGUË ET D'INFLAMMATION CHRONIQUE INFLAMMATION AIGUE INFLAMMATION SUBAIGÜE INFLAMMATION CHRONIQUE MODALITE D EXPRESSION DE LA REACTION INFLAMMATOIRE DIFFERENTES PHASES DE L INFLAMMATION LA REACTION VASCULO-EXSUDATIVE La congestion active Œdème inflammatoire Diapédèse leucocytaire LA DETERSION Détersion interne Détersion externe LA REPARATION Le bourgeon charnu Constitution d'une cicatrice Régénération épithéliale... 17

5 1.5. ACTEURS DE LA REPONSE INFLAMMATOIRE LES CELLULES DE L INFLAMMATION Les polynucléaires neutrophiles Les monocytes et macrophages Les polynucléaires éosinophiles Les polynucléaire basophiles et mastocytes Les lymphocytes Les lymphocytes T Les lymphocytes B LES MEDIATEURS DE L INFLAMMATION Le système kininogène-kallicréine Kinines Cytokines et facteurs de croissances Facteur d activation plaquettaire Histamine et Sérotonine Prostaglandine/Thromboxane/leukotriène Le système du complément Système de coagulation et de fibrinolyse MOYENS DE DEFENSE DE L ORGANISME MOYENS DE DEFENSE NON SPECIFIQUES La barrière cutanéo-muqueuse La réaction inflammatoire La phagocytose Le complément La fièvre MOYENS DE DEFENSE SPECIFIQUES CAUSES DE L INFLAMMATION EN ODONTOLOGIE INFLAMMATION D ORIGINE PATHOLOGIQUE Causes physiques Causes chimiques Causes infectieuses... 39

6 INFLAMMATION D ORIGINE IATROGENE Causes physiques Causes chimiques LES ANTI-INFLAMMATOIRES LES ANTI-IFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS GENERALITES CLASSIFICATION GENERALE Les salicylés Les AINS classiques Les inhibiteurs sélectifs de la COX -2 ou coxibs PHARMACONINETIQUE Résorption Diffusion et distribution tissulaire Biotransformations Elimination Classification pharmacocinétique des AINS MECANISME D ACTION INDICATIONS DES AINS Propriété anti-inflammatoire Propriété analgésique Propriété anti-pyrétique Propriété anti-agrégante plaquettaire CONTRE INDICATIONS DES AINS Ulcère gastro-duodénal Hypersensibilité ou allergie aux AINS Insuffisance hépatique sévère Insuffisance rénale sévère Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée Grossesse et allaitement Autres contre-indications EFFETS INDESIRABLES Effets gastro-duodénaux... 62

7 Effets rénaux Toxicité sur l intestin grêle, le côlon et le rectum Réactions cutanéo-muqueuses Risque de favoriser le développement d une fasciite nécrosante Risques cardio-vasculaires Effets hépatiques Effets sur le système nerveux central Complications gynéco-obstétricales LES ANTI-INFLAMMATOIRES STEROÏDIENS : LES GLUCOCORTICOÏDES GENERALITES CLASSIFICATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES STEROÏDIEN PHARMACOCINETIQUE Voies d administration Biodisponibilité et transport plasmatique Demi-vie, élimination (formes systémiques) MECANISME D ACTION INDICATION DES AIS Action anti-inflammatoire Actions anti-allergique et immuno-suppressive Actions antimitotique(ou antiproliférative) CONTRE INDICATIONS DES ANTI- INFLAMMATOIRES STEROÏDIENS Hypersensibilité à l un des constituants Etat infectieux Certaines viroses en évolution Etats psychotiques Vaccins vivants LES EFFETS INDESIRABLES DES AIS Effets métaboliques... 78

8 Effets sur la réponse immune Effets sur le tractus gastro-intestinal Troubles musculosquelettiques Effets sur l axe hypothalamo-hypophysosurrénalien Troubles neuropsychiques Troubles cutanés Troubles oculaires Complications particulières aux infiltrations LES ANTI-INFLAMMATOIRES ENZYMATIQUES GENERALITES INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS EFFETS INDESIRABLES UTILISATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES DANS LA PRATIQUE ODONTOLOGIQUE LESIONS DERMATOLOGIQUES ET LITHIASES SALIVAIRES LESIONS DERMATOLOGIQUES DE LA MUQUEUSE BUCCALE Ulcérations aphteuses Diagnostic Traitement Lichen plan Diagnostic Traitement Pemphigus et pemphigoïde Diagnostic Traitement LITHIASES SALIVAIRES TRAITEMENT DES DOULEURS AIGUES EN ODONTOLOGIE... 94

9 DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT ETIOLOGIQUE POSSIBLE DIAGNOSTIC POSSIBLE MAIS TRAITEMENT ETIOLOGIQUE IMPOSSIBLE Algies inflammatoires aiguës Algies symptomatiques d une affection neuropathique aiguë UTILISATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES EN PARODONTOLOGIE UTILISATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES EN CHIRURGIE BUCCALE LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS LES CORTICOIDES Prévention et traitement des manifestations Inflammatoires post-opératoires Prise en charge des complications nerveuses et douleurs neuropathiques postoperatoires LES ENZYMES PROTEOLYTIQUES UTILISATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES EN ODONTOLOGIE CONSERVATRICE ET EN ENDODONTIE CIMENTS D OBTURATION CANALAIRE CONTENANT UN ANTI-INFLAMMATOIRE COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS ENDODONTIQUES UTILISATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES DANS LE TRAITEMENT DES PATHOLOGIES DE L ARTICULATION TEMPORO-MANDIBULAIRE (ATM) DEFINITION TRAITEMENT

10 3.7. UTILISATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES EN ORTHOPEDIE DENTO-FACIALE (ODF) UTILISATION DES ANTI-INFLAMMATOIRES EN THERAPEUTIQUE D URGENCE CONDUITE A TENIR DEVANT UNE CRISE D ASTHME Diagnostic Traitement CONDUITE A TENIR DEVANT UNE REACTION ALLERGIQUE Diagnostic Traitement CONDUITE A TENIR DEVANT UN CHOC ANAPHYLACTIQUE Diagnostic Traitement PRECAUTIONS A PRENDRE PAR L ODONTOLOGISTE POUR DES PATIENTS AYANT DES PATHOLOGIES TRAITEES PAR LES ANTI-INFLAMMATOIRES Patients traités par AINS Patients traités par les corticoïdes Interactions médicamenteuses Risques liés à l immunodépression CONCLUSION RESUMES BIBLIOGRAPHIE

11 1 Introduction

12 L 2 inflammation est un processus biologique de défense de l organisme face aux diverses agressions qu elles soient pathologiques ou provoquée par une intervention thérapeutique. Ainsi, supprimer la réaction inflammatoire ne constitue pas forcément un acte thérapeutique bénéfique. Elle se manifeste par des symptômes, décrits dès le premier siècle de notre ère par Celsius : «tumor» (tuméfaction), «rubor» (rougeur), «calor»(chaleur),«dolor»(douleur). Bénéfique pour l organisme, ce mécanisme universel de défense et de réparation tissulaire peut être gênant pour le malade en raison de ses symptômes plus ou moins pénibles locaux et généraux ; ces manifestations peuvent inciter le praticien à prescrire un anti-inflammatoire. La thérapeutique anti-inflammatoire est destinée à contrôler l excès de réaction aspécifique des tissus et à éviter la transformation de la phase aigue de l inflammation en phase chronique. Les anti-inflammatoires comptent parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde, ils agissent de façons purement symptomatique sur la réaction aspécifique des tissus face aux différents stimuli phlogogènes (immuns, infections, microcristaux, traumatismes ). En odontologie, de nombreuses pathologie bucco-dentaire ainsi que différents actes pratiqués par le chirurgien-dentiste peuvent provoquer une inflammation qu on peut traiter par les Anti-inflammatoires, mais face à une inflammation, est-il toujours nécessaire de prescrire un antiinflammatoire ou peut-on laisser l organisme se défendre seul?

13 3 Dans ce travail, nous allons donc essayer de répondre aux questions suivantes : Quels sont les mécanismes mis en jeu dans le processus inflammatoire? Quelles sont les différentes classes des anti-inflammatoires? Quelles sont leurs principales indications, contre-indications, et effets indésirables? Quelle est leur place en odontostomatologie? Et quelles sont les précautions à prendre lors de nos soins chez des patients traités par ces médicaments pour des pathologies systémiques?

14 4 1. L inflammation : Physiologie et physiopathologie

15 DEFINITION L'inflammation ou réaction inflammatoire est la réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression d origine physique, chimique ou biologique. (53) Elle est constituée d un ensemble complexe de réactions locales et systémiques mettant en jeu des cytokines, des lymphokines, des phagocytes, le système du complément et des facteurs hormonaux, dans le but de limiter les effets de l agression sur les tissus cibles. (26) L'inflammation est incontestablement une réaction de défense bénéfique, ce que démontre l accroissement du risque et de la gravité des infections chez les personnes ayant des anomalies génétiques portant sur l un des principaux composé du processus inflammatoire. (52) Parfois l'inflammation peut être néfaste du fait de l'agressivité de l'agent pathogène, de sa persistance, du siège de l'inflammation, ou encore de la régulation anormale du processus inflammatoire. (58) L inflammation apparaît donc comme une réaction de défense de l organisme face à une agression. Elle va se traduire par les 4 signes cardinaux de CELSE : la rougeur, la chaleur, la tumeur et la douleur.(61) En fonction de la virulence de l élément étranger, l inflammation peut se dérouler dans des limites raisonnables et l agresseur est éliminé. Mais des fois, elle peut être importante et prolongée avec pour conséquence, un risque d altération plus ou moins définitive du tissu concerné ; cette situation s observe surtout lorsque l inflammation est consécutive à une agression microbienne.(61)

16 NOTIONS D'INFLAMMATION AIGUË ET D'INFLAMMATION CHRONIQUE Inflammation aigue Il s agit de la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte durée (quelques jours ou semaines). Les inflammations aiguës guérissent spontanément ou avec une thérapeutique, mais peuvent laisser des séquelles si la destruction tissulaire est importante.(58) Ces inflammations correspondent à la mise en jeu des moyens de défense non spécifiques(barrière cutanéo-muqueuse, phagocytose ) parfois associée à la mise en jeu des moyens de défense spécifiques(réponse immunitaire) pour une courte durée.(53) Inflammation subaigüe Cette forme se situe entre la forme aigue et la forme chronique, et survient quand l agent causal n est pas éliminé. Elle est caractérisée par la formation d un granulome à partir des cellules qui composent le foyer inflammatoire.(78) Inflammation chronique Il s agit d une inflammation n'ayant aucune tendance à la guérison spontanée et qui évoluent en persistant ou en s'aggravant pendant plusieurs mois ou plusieurs années(32). On peut distinguer deux types de circonstances de survenue des inflammations chroniques :

17 7 les inflammations aiguës évoluent en inflammations prolongées subaiguës et chroniques lorsque l'agent pathogène initial persiste dans les tissus (détersion incomplète) ou lorsqu une inflammation aiguë récidive de façon répétée dans le même organe en entraînant à chaque épisode des destructions tissulaires de moins en moins bien réparées.(32) Les inflammations peuvent parfois se manifester d'emblée sous une forme apparemment chronique. La phase aiguë vasculoexsudative est passée inaperçue car brève ou asymptomatique. C'est souvent le cas des maladies auto-immunes, ou d'affections où les mécanismes dysimmunitaires sont prépondérants (exemple: hépatite chronique active secondaire à une infection par virus de l'hépatite B ou C).(58) 1.3. MODALITES D EXPRESSION DE LA REACTION INFLAMMATOIRE En conditions physiologiques, les défenses de l organisme sont sollicitées en permanence pour assurer le maintien de l intégrité du milieu intérieur : cette réaction d homéostasie est sans traduction clinique, elle n a qu une traduction morphologique microscopique. Parfois l'inflammation peut être pathologique : c est l inflammation maladie.(53) Ce caractère pathologique a comme origine soit : l'agressivité particulière de l'agent pathogène,

18 8 sa résistance à la mise en jeu des moyens de défense de l organisme, l exagération des phénomènes normaux, des déficits fonctionnels. Ce processus comprend : des phénomènes généraux, exprimés biologiquement par le syndrome inflammatoire et cliniquement de façon variable, le plus souvent par de la fièvre et éventuellement par une altération de l état général des phénomènes locaux : l'inflammation se déroule dans le tissu conjonctif vascularisé. Les tissus dépourvus de vaisseaux (cartilage, cornée) sont incapables de développer une réaction inflammatoire complète. Les tissus épithéliaux n'ont pas de rôle actif dans le déroulement de la réaction inflammatoire mais ils peuvent être altérés par l'agression qui déclenche l'inflammation puis être réparés au cours de la phase terminale de l'inflammation. (53) 1.4. DIFFERENTES PHASES DE L INFLAMMATION La réaction inflammatoire est un processus dynamique comportant plusieurs étapes successives : La réaction vasculo-exsudative La réaction cellulaire (La Diapédèse leucocytaire) La détersion La phase terminale de réparation et cicatrisation.

19 La réaction vasculo-exsudative Elle se traduit cliniquement par les quatre signes cardinaux classiques de l'inflammation aiguë : rougeur, chaleur, tuméfaction, douleur. Elle comporte trois phénomènes : une congestion active, un œdème inflammatoire (l'exsudat) et une diapédèse leucocytaire La congestion active Il s'agit d'une modification du calibre vasculaire qui apparaît très rapidement, après une brève vasoconstriction, et consiste en une vasodilatation artériolaire puis capillaire dans la zone atteinte. Localement, il en résulte une augmentation de l'apport sanguin et un ralentissement du courant circulatoire. Les petits vaisseaux sont dilatés et gorgés d'hématies, bordés d'un endothélium turgescent. La congestion est déclenchée par un mécanisme nerveux (nerfs vasomoteurs) et l'action de médiateurs chimiques.(58) (fig.1) Œdème inflammatoire L œdème inflammatoire se forme par élévation de la pression capillaire après ouverture des sphincters pré-capillaires et secondairement par modification de la perméabilité vasculaire sous l effet de médiateurs chimiques, provoquant ainsi le passage dans le tissu conjonctif interstitiel ou les cavités séreuses d'un liquide appelé exsudat fait d'eau et de protéines plasmatiques.(53)

20 10 Figure 1 : Vue microscopique de l Afflux des polynucléaires neutrophiles(78)

21 11 Sa traduction clinique est un gonflement des tissus qui, en comprimant des terminaisons nerveuses, est responsable de la douleur (également provoquée par certains médiateurs chimiques). Sa traduction microscopique est un aspect pâle, peu colorable et distendu du tissu conjonctif.(58) Le rôle de cet œdème est : l apport local de médiateurs chimiques et de moyens de défense (immunoglobulines, facteurs de la coagulation, facteurs du complément) la dilution des toxines accumulées dans la lésion la limitation du foyer inflammatoire par une barrière de fibrine Diapédèse leucocytaire (Fig. 2) C'est la migration des leucocytes en dehors de la microcirculation et leur accumulation dans le foyer lésionnel. Elle intéresse d'abord les polynucléaires (pendant les 6 à 24 premières heures), puis un peu plus tard (en 24 à 48 heures) les monocytes et les lymphocytes. Il s'agit d'une traversée active des parois vasculaires qui comporte plusieurs étapes : margination des leucocytes à proximité des cellules endothéliales, favorisée par le ralentissement du courant circulatoire. adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales, par la mise en jeu de molécules d'adhésion présentes sur la membrane des leucocytes et sur l'endothélium.

22 12 Figure 2 : Diapédèse leucocytaire(78)

23 13 passage trans-endothélial des leucocytes. Ils émettent des pseudopodes qui s'insinuent entre les jonctions intercellulaires des cellules endothéliales puis les leucocytes traversent la membrane basale grâce à une dépolymérisation transitoire provoquée par leurs enzymes.(68) La détersion (Fig. 3) Il s agit de l élimination des éléments étrangers ou nécrosés qui sont présents au niveau du foyer inflammatoire. Elle est réalisée par les polynucléaires neutrophiles(pnn) ayant migrés jusqu au site inflammatoire par diapédèse et par les macrophages. Pour effectuer la détersion, ces cellules utilisent leur capacité de phagocytose. (53) La détersion prépare obligatoirement la phase terminale de réparationcicatrisation. Si la détersion est incomplète, l'inflammation aiguë va évoluer en inflammation chronique.(58) La détersion s'effectue selon 2 mécanismes : Détersion interne : Elimination des tissus nécrosés et de certains agents pathogènes (micro-organismes infectieux, corps étrangers) par phagocytose, tandis que le liquide d'œdème est drainé dans la circulation lymphatique et résorbé par les macrophages (pinocytose)

24 14 Figure 3 : La détérsion( 57)

25 Détersion externe Celle-ci peut s effectuer soit spontanément ou chirurgicalement : spontanément : par liquéfaction de matériel nécrosé (pus, caséum) et élimination par fistulisation de la peau ou dans un conduit bronchique, urinaire, ou intestinal. chirurgicalement : ce parage est souvent indispensable lorsque les lésions sont trop étendues ou souillées. (58) La réparation Après la détersion, le site inflammatoire est le siège d une diminution des réponses vasculaire et cellulaire. Suit une activation du système fibroblastique avec multiplication cellulaire et synthèse de collagène. La réparation tissulaire peut prendre deux formes : la régénération et la cicatrisation. Lorsque la destruction du tissu est partielle, il peut parfois «régénérer» et retrouver ses fonctions : c est la régénération. La cicatrisation, elle, aboutit à un tissu conjonctif néoformé qui remplace le tissu détruit : la cicatrisation est mutilante. (78) La phase précoce de la cicatrisation est caractérisée par l'élaboration de nombreux vaisseaux (angiogénèse).(68) La réparation tissulaire se déroule en trois étapes qui sont les suivantes : Le bourgeon charnu La réparation passe par la constitution d'un nouveau tissu conjonctif appelé bourgeon charnu qui va remplacer les tissus détruits au cours de

26 16 l'inflammation. Le bourgeon charnu est formé par 3 constituants présents en proportion variable au cours du temps : Les leucocytes du tissu de granulation Des fibroblastes et myofibroblastes Des néo-vaisseaux sanguins dont la croissance est dirigée de la profondeur vers la surface de la lésion. Ce Bourgeon charnu est constitué de capillaires et d'une matrice extracellulaire lâche avec quelques leucocytes. Au début, le bourgeon charnu prend progressivement la place du granulome inflammatoire : il contient encore de nombreux leucocytes et possède une matrice extracellulaire lâche, peu organisée, avec une prédominance de glycosaminoglycanes (dont l'acide hyaluronique), de collagène de type III et de fibronectine. Puis le bourgeon charnu va s'enrichir en fibres collagènes de type I, s'appauvrir en fibroblastes, néovaisseaux et leucocytes, et diminuer de volume grâce à l'action contractile de myofibroblastes. Le bourgeon charnu va progressivement évoluer soit vers une cicatrice soit vers la reconstitution d'un tissu conjonctif Identique au tissu préexistant à l'inflammation.(78) Constitution d'une cicatrice La cicatrice est la marque définitive laissée par le foyer inflammatoire après la phase de bourgeon charnu. Elle est formée d'un tissu conjonctif fibreux (prédominance de collagène) prenant la place des tissus définitivement détruits ; sa structure va se modifier progressivement pendant plusieurs mois.(58)

27 Régénération épithéliale Elle apparaît parallèlement à la réparation conjonctive. Les cellules épithéliales détruites sont remplacées par la prolifération des cellules épithéliales saines situées autour du foyer inflammatoire.(58) au niveau d'un revêtement (peau, muqueuses), l'épithélium régénère, depuis la périphérie jusqu'au centre de la perte tissulaire, dès lors que celle-ci est comblée par le bourgeon charnu. Cette régénération peut se faire sur un mode métaplasique (exemple: régénération de l'épithélium cylindrique bronchique sous la forme d'un épithélium malpighien) ou un mode atrophique avec disparition de certaines fonctions spécialisées (exemple: disparition de cils vibratiles).(57) au niveau d'un parenchyme (foie, glandes exocrines, rein...) : la qualité de la régénération épithéliale dépend d'une part de l'importance de la destruction initiale du tissu (et notamment de l'intensité de la destruction de la trame conjonctive de soutien) et d'autre part du pouvoir mitotique des cellules épithéliales.(58) 1.5. ACTEURS DE LA REPONSE INFLAMMATOIRE Les cellules de l inflammation (Fig. 4) Le foyer inflammatoire s'enrichit rapidement en cellules provenant :(57) du sang (polynucléaires, monocytes et lymphocytes) Après diapédèse, ces cellules quittent le territoire péri-vasculaire et migrent vers le foyer lésionnel par Chimiotactisme.

28 18 Polynucléaires neutrophiles Figure 4 : Vue microscopique des cellules de l inflammation(58)

29 19 Les agents chimiotactiques, produits par les tissus altérés, par des bactéries et par les leucocytes déjà présents dans le foyer inflammatoire (leucotriène B4, interleukine-8, C5a ), se fixent sur des récepteurs membranaires des leucocytes, ce qui conduit à l'activation du cytosquelette et à la mobilisation du leucocyte. du tissu conjonctif local (fibroblastes, cellules endothéliales, mastocytes et macrophages résidents) Localement des cellules vont se multiplier (fibroblastes, lymphocytes, cellules endothéliales, et à un moindre degré macrophages) et des cellules vont se transformer ou se différencier : Accumulation de polynucléaires dont la durée de vie est courte (3-4 jours). Leurs enzymes sont libérées dans le foyer inflammatoire. L'apport de nouveaux neutrophiles doit être soutenu dans les phases initiales de l'inflammation par une production hématopoïétique accrue. Les monocytes deviennent des macrophages activés capables de phagocytose, de sécrétion de nombreux médiateurs et de coopération avec les lymphocytes B pour le développement de la réaction immunitaire (présentation de molécules antigéniques aux lymphocytes). Leur durée de vie est plus longue que celle des polynucléaires. Transformation des lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des immunoglobulines. Activation des lymphocytes T : sécrétion de nombreux médiateurs ; acquisition de propriétés cytotoxiques ; coopération avec les lymphocytes B.

30 20 Modification des fibroblastes en myofibroblastes : acquisition de propriétés contractiles et de synthèse des constituants de la matrice extracellulaire. La composition du tissu de granulation varie en fonction du temps : Les polynucléaires sont le stigmate morphologique de l'inflammation aiguë mais généralement après quelques jours ou semaines d'évolution, le granulome inflammatoire contient plus de cellules inflammatoires mononuclées que de polynucléaires : il s'agit des macrophages et des cellules de la réponse immune (lymphocytes et plasmocytes), puis progressivement, sous l'influence de facteurs de croissance, le tissu de granulation s'enrichit en fibroblastes et en cellules endothéliales formant des néo-vaisseaux. La composition du tissu de granulation varie aussi en fonction de la cause de l'inflammation : un type cellulaire peut prédominer sur un autre.(57) Les polynucléaires neutrophiles (Fig. 5) Les neutrophiles sont des cellules circulantes qui migrent par diapédèse, de la microcirculation vers le site inflammatoire. (53) Ils constituent la première ligne de défense de l organisme, son rôle principal est la phagocytose de corps étrangers et de bactéries. Dans le sang, ils sont repartis en deux secteurs, le secteur circulant et le secteur marginal où ils adhèrent à l endothélium vasculaire ; leur séjour intra vasculaire est bref, puisque 50% d entre eux ont quitté la circulation au bout de 12 heures, mais leur présence dans les tissus peut durer une dizaine de jours.

31 21 Figure 5:les phases de la phagocytose pour un polynucléaire neutrophile (79)

32 22 Depuis les tissus, les polynucléaires neutrophiles (PNN) ne retournent jamais dans la circulation car ils sont détruits sur place ou dans les ganglions par les macrophages. (8) Les PNN ont une fonction de bactéricidie par production de radicaux libre et d enzymes bactéricides (lactoferrine, lysozyme) Les monocytes et macrophages Les monocytes représentent 2 à 10 % des leucocytes. Ce sont des cellules jeunes qui possèdent toutes les activités migratoires, chimiotactiques, phagocytaires et sécrétoires nécessaires à leur fonction. A terme, ils migrent dans les tissus où ils se différencient en macrophages tissulaires multifonctionnels (Tableau 1). Les monocytes et macrophages sont des cellules phagocytaires. Ils libèrent des espèces réactives de l oxygène, des enzymes hydrolytiques ou des protéases qui contribuent à la destruction d éléments étrangers. Ils interviennent particulièrement dans l amplification de l inflammation par une libération massive de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12), de facteurs chimiotactiques (IL-8), de prostaglandines (Prostaglandine) ou de leucotriènes (LT) (essentiellement PGE2 et LTB4) qui contribuent au recrutement et à l activation d autres cellules immunitaires. (57) Par une libération plus tardive de cytokines anti-inflammatoires comme l interleukine 10 (IL-10), ils contribuent à rétablir l homéostasie au niveau du foyer inflammatoire.

33 23 Noms de cellules phagocytaires Histyocyte Cellule de Kupffer Macrophage alvéolaire et interstitiel Cellules microgliales Macrophage ostéoclaste Astrocyte Cellules de langerhans Localisation Thymus, rate et ganglions Foie Poumons Système nerveux Plèvre et péritoine Tissu osseux Cerveau Peau Tableau 1 : principales cellules appartenant au système phagocytaire(8)

34 24 Les monocytes sont considérés comme les cellules pivots de l inflammation chronique. Ils jouent un rôle prépondérant dans la destruction tissulaire et l entretien du processus inflammatoire.(57) Les polynucléaires éosinophiles Les éosinophiles résident essentiellement au niveau tissulaire, tout particulièrement dans les muqueuses, le tube digestif, les poumons et la peau. Ils sont considérés comme intervenant principalement dans la cytotoxicité des parasites et dans les réactions allergiques. De façon analogue au PNN, les éosinophiles se collent à l endothélium vasculaire, par diapédèse pénètrent dans les tissus, où l interaction avec des cytokines aboutit à un état d activation et induit la production et la libération dans le milieu extracellulaire de nombreux médiateurs comme le facteur d activation plaquettaire (PAF) et les leucotriènes B4 (LTB4), une grande variété de cytokines pro-inflammatoires [IL-1, IL-6, Interféron-γ (IFN-γ), TNF-α] ainsi que des chimiokines comme l IL-8, participant ainsi à la cytotoxicité, à la phagocytose et à la régulation de la réponse inflammatoire et immunitaire. (8) Les polynucléaire basophiles et mastocytes Ces deux types cellulaires sont habituellement regroupés du fait de leur propriété de stockage de grandes quantités d histamine et de la présence à leur surface de récepteurs aux immunoglobulines E (IgE). Leurs rôle majeur et commun se situe donc dans l hypersensibilité de type 1 à IgE : allergie, asthme, anaphylaxie.(8)

35 25 Les mastocytes se situe principalement dans les tissus proches de l extérieur de l organisme alors que les polynucléaires basophiles sont des cellules circulantes qui, par diapédèse, traverse la paroi endothéliale pour atteindre les tissus et accomplir sa fonction.(53) Le stimulant principal des basophiles est l IL3. On remarque que le polynucléaire basophile est le seul leucocyte qui n est pas stimulé par le TNF.(8) Leur activation aboutit à une dégranulation et à la production de différents médiateurs : PAF, histamine, protéoglycanes, prostaglandines (PG), leucotriènes (Lk) et cytokines.(8) Les lymphocytes (Fig.6) Les lymphocytes T Ils sont appelés lymphocytes T car ils migrent dans le thymus où s effectuent les différentes étapes de leur maturation.(8) Il existe deux populations principales de lymphocytes T aux rôles bien différents : - Les lymphocytes T CD4 auxiliaires ou Helpers qui jouent un rôle majeur dans le contrôle de la réponse immunitaire qu elle soit humorale, par activation de la prolifération et de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d anticorps, ou qu elle soit cellulaire, par stimulation des lymphocytes T cytotoxiques ; - Les lymphocytes T CD8 dits cytotoxiques ou suppresseurs ont pour rôle d éliminer les cellules infectées par un agent pathogène notamment viral.

36 26 Figure 6 : Vue microscopique des Lymphocytes(78)

37 27 Ils possèdent à leur surface des récepteurs spécifiques pour la reconnaissance des antigènes, et une fois actives, sont capables de produire des cytokines, dont des chimiokines Les lymphocytes B Les lymphocytes B sont la mémoire de l immunité acquise. Leur maturation et différenciation s effectuent dans la moelle osseuse. Ils sont caractérisés par la présence d une immunoglobuline (Ig) membranaire qui possède une fonction de récepteur pour l antigène. Les lymphocytes B sont à l origine de la réaction immunitaire à médiation humorale par différenciation, après activation, en plasmocytes sécréteurs d anticorps.(8) D autres lymphocytes ne sont ni T ni B, ce sont les cellules «naturel killer» qui ont une action cytotoxique Les médiateurs de l inflammation (Fig. 7) Leurs caractéristiques principales sont : Leur présence dans le plasma sous forme de précurseurs, Leurs multiples systèmes à actions complémentaires ou antagonistes, Leur rôle à la fois dans le déclenchement et l entretien de l inflammation.

38 28 Figure 7: Médiateurs de l inflammation susceptibles d activer ou de sensibiliser les nocicepteurs après une lésion tissulaire(59)

39 Le système kininogène-kallicréine -Kinines Ce sont des Polypeptides à action vasoactive formés à partir du kininogène plasmatique grâce à l action d enzymes : les kallicréines. Le membre le plus important de cette famille de polypeptides est la bradykinine. Les kinines sont de puissants vasodilatateurs activés dans la première heure de la réaction inflammatoire. Elles augmentent la perméabilité vasculaire et sont la principale cause de l œdème lors des réactions inflammatoires. Leur action est puissante mais brève car leur durée de vie est courte.(53,78) Cytokines et facteurs de croissances Les cytokines sont des peptides ou des protéines synthétisées principalement par les monocytes et les macrophages. Les cytokines sont des protéines de faible poid moléculaire, leur action est essentiellement locale, Elles agissent par l intermédiaire de récepteurs membranaires, sur les cellules qui les produisent (effet autocrine), et sur les cellules proches (effet paracrine), mais dans certains états inflammatoires, elles passent dans la circulation systémique et agissent sur des cellules situées à distance (effet endocrine).(15) Il s agit de facteurs de coopération cellulaire qui sont à l origine de trois effets principaux : la médiation de l immunité naturelle (interférons provoquant une activité antivirale non spécifique), la stimulation de l hématopoïèse (colony stimulating factors) et la modulation de l activité de nombreuses cellules intervenant dans l inflammation.(53)

40 Facteur d activation plaquettaire C est un phospholipide produit par les polynucléaires basophiles et éosinophiles ainsi que par les macrophages et les plaquettes. Le «PAF» possède une grande diversité d action dans l inflammation: il augmente l adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales et la perméabilité vasculaire, stimule la libération d acide arachidonique et de ce fait la synthèse d eicosanoides, induit la sécrétion de prostaglandines et leucotriènes, et provoque la libération de sérotonine et d histamine par les plaquettes.(8) Histamine et Sérotonine Ce sont des amines vasoactives. Les polynucléaires basophiles et les mastocytes libèrent de l histamine, les plaquettes libèrent de la sérotonine. Elles ont une puissante action vasodilatatrice, entraînant ainsi une augmentation de la perméabilité capillaire.(53) Prostaglandine/Thromboxane/leukotriène (Fig. 8) Ce sont des dérivés de l acide arachidonique, Libérés sous l influence de la phospholipase A2, soit par la voie des cyclo-oxygénases en formant des prostaglandines et des thromboxanes, soit par celle des lipo-oxygénases qui aboutit à la formation de leukotriènes :(15) Prostaglandines: vasodilatateurs puissants favorisant l augmentation de la perméabilité vasculaire,

41 31 Figure 8 : Les dérivés de l acides arachidonique(8)

42 32 Leucotriènes : jouant un rôle dans le chimiotactisme des PNN, favorisant l agrégation plaquettaire et ayant un effet vasoconstricteur, Thromboxane A2 : puissant agrégant plaquettaire et vasoconstricteur Le système du complément Le système du complément est un ensemble de protéines synthétisées par le foie et qui se comporte comme une cascade d enzymes plasmatiques, de protéines régulatrices et de protéines provoquant la lyse cellulaire. (7) La cascade du complément est activée précocement (1à2 heures après le traumatisme ou l agression) et la concentration plasmatique de ses composants retourne a la normal dans un délai d une semaine. (15) Le complément possède une partie plasmatique par ses composants et une partie cellulaire par ses récepteurs de surface ; La partie plasmatique comporte une vingtaine de protéines dont l activation se fait par 2 voies : la voie classique et la voie alterne, et dont la but est d obtenir la fragmentation de C3 en C3a et C3b. (8)(Fig.9) Le complément possède plusieurs rôles :(8) le chimiotactisme des PNN, la régulation de la réponse immunitaire l opsonisation des bactéries. Certains facteurs du complément (C3b ) adhèrent aux bactéries facilitant leur phagocytose par les PNN et les macrophages,

43 33 Figure 9 : représentation schématique des voies d activation du complément(8)

44 34 La vasodilatation (C3a: anaphylatoxine) en entraînant la dégranulation de mastocytes, de polynucléaires basophiles et la libération d enzymes vasodilatatrices (histamine..) Système de coagulation et de fibrinolyse A l état normal, Ce système est en équilibre. La coagulation est activée par les agresseurs : une cascade de protéolyses aboutit à la production de fibrine à partir du fibrinogène. La fibrine limite le foyer inflammatoire. La fibrinolyse est activée par la nécrose cellulaire : la plasmine dégrade la fibrine en produisant des produits de dégradation de la fibrine (PDF).(53) 1.6. MOYENS DE DEFENSE DE L ORGANISME Ils sont de 2 types : Statiques : La peau et les muqueuses Mobiles : Les cellules mobiles : polynucléaires (PN), macrophages, lymphocytes Moyens de défense non spécifiques Leurs caractéristiques sont : Mise en jeu rapide (clinique aiguë) Déclenchement non sélectif (n importe quel agent agresseur) Absence de reconnaissance immunologique préalable de l agresseur

45 35 Réponse cellulaire rapide (à polynucléaires) Réponse vasculaire rapide (phénomènes vasomoteurs)(53) Cette défense non spécifique est assurée par : La barrière cutanéo-muqueuse protection physique : - La peau est une barrière très efficace car sa partie superficielle (épiderme) est constituée de cellules imprégnées de kératine, qui constituent la couche cornée : Elle rigidifie sa surface et la rend imperméable à la plupart des microorganismes pathogènes. Cette barrière n est plus efficace à la moindre effraction cutanée. - Les muqueuses sont beaucoup moins efficaces d où la fréquence des infections respiratoires, urinaires ou génitales. protection biochimique : - le sébum joue un rôle de film protecteur et les acides gras ont un effet bactéricide. - les muqueuses, grâce à leur mucus, elles protègent et permettent l élimination permanente des bactéries exogènes (ex: salive). protection biologique : Les muqueuses abritent une importante flore commensale dont le rôle est de résister à l infection par : - Une stimulation permanente du système immunitaire disséminé le long des muqueuses, ex : tube digestif et muqueuse respiratoire.

46 36 - L effet de barrière : cette flore rentre en compétition avec les bactéries étrangères et sécrète des substances à effet antimicrobien empêchant ainsi l implantation des bactéries exogènes.(80) La réaction inflammatoire La réaction inflammatoire constitue le premier symptôme de l infection, elle assure donc une défense de l organisme lors de l introduction d un élément étranger dans ce dernier par le biais de ses différentes réactions vasculaires et cellulaires.(81) La phagocytose : Elle est assurée à la suite de réactions inflammatoires locales, par différentes cellules : polynucléaires, macrophages tissulaires Les antigènes exercent un chimiotactisme sur les polynucléaires grâces aux substances chimiques qu ils émettent. Les polynucléaires passent alors du sang vers les tissus par diapédèse et vont ainsi pouvoir phagocyter les antigènes. Leurs actions sont relayées par celles des macrophages tissulaires.(81) Le complément : Le complément possède un rôle bactériolytique, ainsi qu une capacité d attirer les polynucléaires en facilitant la diapédèse et en favorisant la phagocytose.(80)

47 La fièvre : Son rôle est d inhiber la multiplication bactérienne en diminuant la disponibilité de certains oligo-éléments comme le fer ou le zinc qui sont nécessaires aux bactéries. Elle favorise également la prolifération des lymphocytes.(80) Moyens de défense spécifiques Leurs caractéristiques sont :(61) Mise en jeu plus tardive et de plus longue durée (clinique chronique) Sensibilisation préalable et mise en jeu d une réaction immunitaire Réponse cellulaire lente : macrophages, lymphocytes, plasmocytes, fibroblastes Réponse vasculaire lente : néoangiogenèse Cette défense est assurée par tous les leucocytes. Ils sont répartis en 2 familles : les polynucléaires : neutrophiles, éosinophiles et basophiles. Ces cellules rentrent en contact avec le germe et assurent sa phagocytose, quand ces cellules meurent, elles forment le pus. les mononucléaires : les lymphocytes et les monocytes. Les lymphocytes vont organiser le combat en fabriquant des médiateurs chimiques. On distingue classiquement 2 types de réponses immunitaires : la réponse immunitaire à médiation humorale (RIMH)

48 38 la réponse immunitaire à médiation cellulaire (RIMC) Les deux réponses immunitaires s expriment en synergie dans l organisme, mais selon la nature de l allergène, l une des deux sera la mieux adaptée et donc la plus efficace.(80) 1.7. CAUSES DE L INFLAMMATION EN ODONTOLOGIE L inflammation peut être d origine pathologique ou être consécutive à un acte effectué par le praticien. En odontostomatologie, elle peut toucher les muqueuses de la cavité buccale, la pulpe dentaire, l os alvéolaire et le desmodonte.(11) L'inflammation peut être causée par des agressions physiques, chimiques, ou infectieuses Inflammation d origine pathologique Causes physiques Il s agit essentiellement des causes traumatiques ; les traumatismes dentaires, de la contusion à la fracture dentaire avec exposition pulpaire, peuvent être source d inflammation pulpaire. Les tissus parodontaux peuvent également être touchés par des traumatismes. D autres causes peuvent générer une inflammation à noter : les chocs thermiques ou électriques, les radiations, les brûlures, et la pénétration de corps étrangers.(58)

49 Causes chimiques L ingestion de produits toxiques va créer une inflammation de la muqueuse buccale Causes infectieuses Certaines bactéries présentes dans la plaque dentaire sont à l origine du processus carieux qui provoque une inflammation pulpaire dés le début de l atteinte carieuse. On notera en particulier l action de Streptococcus mutans dans l initiation de la carie, puis celle de Lactobacillus casei dans son évolution. L inflammation pulpaire est causée par la diffusion de produits bactériens à travers les tubuli dentinaires. Cette pulpite est réversible si la lésion carieuse est traitée suffisamment tôt. Quand la carie évolue, l inflammation devient irréversible puis s ensuie la nécrose. A ce stade, l inflammation gagne les tissus périapicaux avec la formation d un abcès. D autres bactéries de la flore buccale, des bactéries Gram négatif, comme Porphyromonas gingivalis et Actinobacillus actinomycetemcomitans, ont une action sur les tissus parodontaux et sont à l origine d une inflammation gingivale qui peut évoluer ensuite en parodontite en l absence de traitement.(72)

50 Inflammation d origine iatrogène Causes physiques Les actes de chirurgie buccale porte atteinte à l intégrité des tissus parodontaux, provoquant ainsi une réponse inflammatoire aigue au niveau du site d intervention. Certains actes d odontologie conservatrice, s ils sont mal menés, peuvent également induire une inflammation, tel un traitement radiculaire insuffisant ou dépassant l apex. De plus, nos manœuvres instrumentales sont génératrices d inflammation pulpaire : température trop élevée, pression trop importante et vibrations causées par l utilisation d instruments rotatifs. La radiothérapie ou la chimiothérapie lors du traitement des cancers sont aussi incriminées dans la genèse d une inflammation des muqueuses buccales. Ces mucites sont très fréquentes lors de ces traitements.(58,59) Causes chimiques Les produits caustiques, notamment l hypochlorite de sodium utilisé comme solution d irrigation en endodontie, peuvent générer une inflammation au niveau des tissus péri apicaux quand ils diffusent au-delà de l apex, et surtout lorsque leur concentration est trop élevée.(58)

51 41 2. Les anti-inflammatoires

52 LES ANTI-IFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS Généralités Médicaments dépourvus de noyau stéroïde, ce sont des Acides faibles ; Liposolubles, et de faible poids moléculaire ce qui facilite leur absorption par la muqueuse digestive. (24) Il en existe de très nombreuses molécules. Ces médicaments sont l une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde. Leur bénéfice thérapeutique est cependant limité par la survenue d effets indésirables potentiellement graves. (59) Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont comme principal mode d action l inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) par inhibition d une enzyme : la cyclo-oxygénase (COX).(10) Classification générale Les AINS regroupent en fait trois classes thérapeutiques inhibant la COX : les salicylés, les AINS classiques et les coxibs Les salicylés (Fig 10) Ce sont des dérivés de l acide acétylsalicylique, ils sont représentés par l aspirine à faible dose (inférieure ou égale à 300 mg/j). (10) Les salicylés inhibent la synthèse du thromboxane A2(TxA2) en bloquant irréversiblement et sélectivement l activité de la COX1 plaquettaire. Cette action est prolongée (une semaine), car les plaquettes sont anucléés et ne synthétisent pas de nouvelle COX1. (68)

53 43 Acide niflumique Piroxicam (oxicam) Ibuprofène Phénylbutazone (pyrazolés) Figure 10 : structures chimiques de quelques familles d AINS(57)

54 Les AINS classiques (Fig 10) Les AINS classiques inhibent l activité des deux isoformes COX1 et COX2 sans sélectivité significative. (68) Les dérivés Arylcarboxyliques : Cette famille est représentée par les dérivées propioniques ou acétates (ibuprofène, acide tiaprofénique, fénoprofène, kétoprofène, et naproxène). (59) Ils sont utilisés dans les lombalgies, les rhumatismes, les traumatismes de l appareil locomoteur. L ibuprofène est inscrit sur la liste des médicaments essentiels de l organisation mondiale de la santé (OMS).(18) Les dérivés oxicams : Cette famille comporte le Meloxicam, le Piroxicam et le Tenoxicam. Ils inhibent la migration cellulaire dans le foyer inflammatoire et l agrégation plaquettaire. Leurs indications restent restreintes au traitement de la douleur et de l inflammation rhumatismale.(18) Les fénamates : Ces médicaments ont pour principe actif l Acide niflumique (NiflurilR) et l acide méfénamique. Ils sont prescrits dans les algies neuromusculaires.(59,18)

55 Les indoliques et dérivés : Comprennent l Indometacine et le Sulindac, qui sont prescrits aux doses orales quotidiennes de 75à 150mg dans les affections rhumatismales, polyarthrite rhumatoides, la goute (18) Les pyrazolés : Leur principe actif le Phenylbutazone qui est très actif dans les affections rhumatismales sur les symptômes articulaires, l œdème, l hyperthermie et l hyperesthésie. (18) Nimésulide : Le Nimesulide est commercialisé sous le nom de AULIN Les inhibiteurs sélectifs de la COX -2 ou coxibs (Tableau 2) Ces molécules ont pour spécificité d inhiber exclusivement la COX-2 sans affecter significativement l activité COX1, mais elles perdent partiellement cette sélectivité aux doses thérapeutique les plus élevées.(64) Les coxibs auraient une efficacité équivalente aux autres AINS au niveau antalgique et anti-inflammatoire. En effet, si ces molécules permettent de limiter les complications digestives en préservant la COX1, ce qui est parfois contesté, elles semblent avoir des actions sur l agrégation plaquettaire. (59)

56 46 SALICYLES DERIVES AINS ARYLCARBOXYLIQUES DENOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE SPECIALITES ACIDE ACETYLSALICYLIQUE ANTIGRIPPINE,ASAFARM,ASPIRI LYSINE ACETYLSALICYLIQUE ACECLOFENAC ACIDE TIAPROFENIQUE ALMINOPROFENE DICLOFENAC FLURBIPROFENE IBUPROFENE KETOPROFENE NAPROXENE LES DERIVES OXICAMS MELOXICAM PIROXICAM TENOXICAM NE(PROMOPHARM ET VITAMINEE TAMPONEE), ASPRO, CATALGINE,CEPHYL, PARASPHAN, SEDERGINE, SORBALCA ASPEGIC,LISASPIN,KARDEGIC AIRTAL TIAGAM, SURGAM, MOLGAM MINALFENE VOLTARENE, XENID, ARTOTEC, CATAFLAM, CLOFENE, DICLOBREL, DICLOMAX, DICLOPHARMA, DIFAL, FENAC, PHARMAFLAM OCUFEN, CEBUTID AGIFENE, ALGANTIL, ANALGYL, ANTARENE, BRUFEN, DOLGIT, IBUPHIL, INTRALGIS, NOFENE, RHUMIX, TRIFENE FLEXEN, KETOFLEX, KETUM, PROFENID, BI-PROFENID, ORUVAIL, TOPREC ALGIXENE, NAPROSYNE MOBIC BREXIN, FELDENE, OXIDEN, PIROXAM, REMOX, RIACEN, ROXAM, SOLICAM, ZILDAM, ZOFORA, DOXICAN, TILCOTIL FENAMATES ACIDE NIFLUMIQUE NIFLURIL, RHEUMON INDOLIQUES ET INDOMETACINE IDOL, INDOBIOTIC, INDOLAN, DERIVES ACEMETACINE INDOPHARM RANTUDIL (FORT ET RETARD) PYRAZOLES PHENYLBUTAZONE ALPHA-KADOL, BUTAZOLIDINE NIMESULIDE NIMELUSIDE AULIN COXIBS CELECOXIB CELEBREX, VOXCIB Tableau 2 : Les différents AINS (Dénomination commune internationale (DCI) et spécialités).(39)

57 Pharmacocinétique Les propriétés pharmacocinétiques des AINS sont directement liées à leur caractère acide faible et à la liposolubilité de leur forme non ionisée Résorption Entérale : On privilégie la voie orale parce qu elle assure une résorption pratiquement complète du principe actif. La prise d AINS pendant le repas ralentit leur vitesse d absorption, sans affecter leur biodisponibilité, et améliore parfois leur tolérance digestive fonctionnelle, sans diminuer leur effet ulcérogène. Après administration orale, les AINS ont une bonne biodisponibilité (de l ordre de 70 à 80%). L absorption digestive des AINS du fait de la liposolubilité de leur forme non ionisée est rapide et complète. (70) La voie rectale permet en outre une résorption plus lentement et irrégulière que la voie orale conventionnelle et peut entrainer une anorectite (inflammation de l'anus et du rectum).(65) Parentérale : Celle-ci offre également une absorption rapide et complète des AINS. La voie intramusculaire est caractérisée par une grande rapidité d action, elle est ainsi destinée aux situations d urgence. Son emploi réitéré expose aux nécroses musculaires.

58 48 La voie intraveineuse est parfois nécessaire ou souhaitable dans certaines situations, du fait de sa rapidité et son efficacité, notamment en postopératoire. (65) Diffusion et distribution tissulaire (Tableau 3) Les AINS diffusent largement dans la plupart des tissus et fluides de l organisme où ils exercent leurs effets, et ceci grâce à leur caractère acide faible, De même ils traversent le placenta et diffusent dans le lait maternel.(70) La fraction ionisée des AINS est liée à plus de 95% à la sérumalbumine, elle entre en compétition avec des médicaments partageant les mêmes sites de liaison, et augmente leur fraction libre pharmacologiquement actives ce qui peut entraîner des effets indésirables. Le volume de distribution des AINS est faible (0,1 à 0,2 ml par kg), en raison de leur caractère acide faible. (65) Biotransformations La dégradation des AINS est essentiellement hépatique dans la les microsomes du foie. Les AINS peuvent subir des réactions d oxydation, d hydrolyse ou de conjugaison : principalement des glucuronoconjugaisons et mercapto-conjugaisons.(65) Les réactions d hydrolyse se déroulent dans la muqueuse digestive, le plasma, le liquide synovial et le foie. Les métabolites qui proviennent de ces dégradations sont dans la majorité des cas, dépourvus d activité anti-inflammatoire, à l exception de certains, comme l acide salicylique. (70)