I. Classification et dépistage de la DMLA... II. DMLA et facteurs de risque... III. Génétique et DMLA... IV. DMLA et nutrition...

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1 Vers la prévention de la DMLA Arvo Summer Eye Research Conference Toward the prevention of Age Related Macular Degeneration July Sanibel Harbour Resort and Spa. Fort Myers, Florida Par le Dr Isabelle AKNIN - Ophtalmologiste, Le Golfe-Juan I. Classification et dépistage de la DMLA... 4 II. DMLA et facteurs de risque... 9 III. Génétique et DMLA IV. DMLA et nutrition V. DMLA et inflammation... 22

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3 Sommaire I. Classification et dépistage de la DMLA... 4 Tant en pratique clinique, que dans un objectif de typage génétique ou de recherche clinique et thérapeutique, il est nécessaire de progresser dans la description des différents stades de DMLA afin de les codifier en fonction de leur gravité et de leur pronostic. A cet effet, des outils permettant un dépistage de plus en plus précoce, ainsi que plusieurs nouvelles classifications ont été proposées dans cet axe, dont la très médiatisée AREDS simplifiée - 5 points, validée et utilisable en pratique clinique quotidienne. II. DMLA et facteurs de risque... 9 Comme pour toute maladie peu accessible à la thérapeutique, la prévention est le grand espoir en matière de DMLA, mais encore faut-il savoir chez qui et sur quoi il faut faire porter les actions préventives. Si le terrain génétique reste difficile à préciser, les études avancent à petits pas dans ce domaine. Mais différentes études épidémiologique ont mis en évidence des facteurs de risque important de la DMLA dont certains peuvent être la cible de modifications du comportement ou d une supplémentation préventive : Le tabac Le régime riche en graisses saturées Le régime pauvre en oméga-3 Le régime pauvre en caroténoïdes Le régime pauvre en antioxydants III. Génétique et DMLA... IV. DMLA et nutrition Les apports nutritionnels sont des facteurs de risque important de la DMLA, et parmi les seuls sur lesquels il est actuellement possible de faire porter une action préventive. Le niveau de preuves sur la lutéine et le DHA ne cesse de se confirmer, tandis que les oméga-3 et 6 soulèvent un intérêt croissant. Plusieurs équipes lorgnent du côté des lipides : à suivre. V. DMLA et inflammation Si les travaux présentés restent pour la plupart du domaine de la recherche en biologie moléculaire, les notions d inflammation, d oxydation, et d intoxication, ouvrent de nouvelles voies de recherche et d espoir. 3

4 I. Classification et dépistage des formes précoces de DMLA La DMLA est d autant plus efficacement jugulée que le diagnostic est fait précocement. D où l intérêt d évaluer, dès l apparition de signes précurseurs ou au premier stade de la maladie que constitue la MLA (Maculopathie Liée à l Age), le risque d évolution vers les formes sévères, afin de concentrer les traitements sur une population ciblée de patients, et pour pouvoir motiver la prescription. De nouvelles classifications, opérationnelles ou fondamentales, sont ainsi proposées, ainsi que des méthodes de dépistage. 1 Classification AREDS simplifiée utilisable en pratique. Clinical A.R.M. staging system. (Ron Afshari Adelman) Pratique clinique Une classification simplifiée de AREDS permet dès les stades précoces de DMLA d évaluer le risque d évolution vers une forme grave. Réduite à 5 points, elle devient utilisable en recherche clinique comme en pratique quotidienne, à partir d un simple examen à la lampe à fente. Stade a 3b 4 5 5a 5b Particularités Pas de drusen, ou moins de 10 petits drusen, d une taille inférieure à 63 µm Plus de 10 drusen d une taille < 63 µm ou moins de 15 drusen d une taille comprise entre 63 et 125 µm (intermédiaires) Absence de remaniement pigmentaire Plus de 15 drusen intermédiaires ou 1 gros drusen, d une taille > 125 µm Pas de décollement de l épithélium pigmentaire drusenoïde Présence de DEP drusenoïde Forme atrophique Forme exsudative Pas de disciforme Disciforme Score Représente un risque d évoluer vers une forme grave 0 0,5 % 1 3 % 2 12 % 3 25 % 4 50 % Le suivi à 10 ans de l étude AREDS permet d affirmer que la valeur pronostique de cette évaluation reste valable durant les 10 années suivantes. La reproductibilité de cette classification a été évaluée sur un total de 246 patients, donc 492 yeux, à l aide d une rétinographie couleur. Ces clichés ont été lus et classifiés par deux praticiens : l un chevronné (le Dr J. Seddon) et l autre inexpérimenté (l un de ses internes). La corrélation entre les 2 lectures a été hautement significative. Les auteurs considèrent donc que cette grille de lecture est utilisable aussi bien lors des essais cliniques qu en pratique courante, et pourrait constituer un référentiel. 4

5 2 Score de risque évolutif aux stades précoces. Pratique clinique A simple clinical scale for estimating the risk of ARMD process. (Susan B. Bressler) Les auteurs proposent également une classification simplifiée à partir de celle de l AREDS, pour qualifier le stade de la maladie, mais aussi proposer une classification pronostique des différents stades. Cette échelle de risque à 5 degrés est basée sur l évolutivité vers une forme sévère (forme néovasculaire ou atrophique de l un ou des deux yeux) des patients inclus dans l AREDS, et suivis pendant 5 ans. Sont pris en compte les drusen d une taille > 125 µm et les anomalies pigmentaires, n intéressant pas la zone fovéolaire, et cela pour chaque œil, aboutissant à un score total compris entre 0 et 4. Œil droit gros drusen Non : 0 Oui : 1 anomalies pigmentaires Non : 0 Oui : 1 Œil gauche gros drusen Non : 0 Oui : 1 anomalies pigmentaires Non : 0 Oui : 1 } soit 4 au maximum par patient Cette classification concerne les formes précoces. Si un œil est plus sévèrement atteint, son score est automatiquement de 2 points, l autre étant évalué selon l échelle ci-dessus. Pour les drusen intermédiaires (entre 63 µm et 125 µm), le score est de 0,5, soit un score de 1 si les deux yeux sont atteints. Selon les dossiers d AREDS, les auteurs déduisent le risque d évolutivité suivant : Stade Risque d évolutivité à 5 ans vers une forme sévère 0 % 3 % 12 % 25 % 50 % Evolutivité à 10 ans 0,5 % 8 % 22 % 49 % 66 % En conclusion, cette classification simplifiée permet d évaluer le risque d évolution vers les formes sévères. Elle constitue un outil simple, permettant d identifier les patients ayant le plus mauvais pronostic. 5

6 3 Périmètre d hyperacuité préférentielle : un nouvel outil Pratique clinique de dépistage précoce? The significance of early detection in the anti angiogenic Era. (Anat Loewenstein) La détection des DMLA à un stade très précoce, avec acuité visuelle conservée, permet un meilleur pronostic, grâce aux nouvelles thérapeutiques, de plus en plus performantes. Malheureusement, le diagnostic est souvent trop tardif avec des lésions de plus de 3300 µm, dont 80 % de formes sont d emblée rétro-fovéolaires (seuls 20 % des cas ont une acuité visuelle > 20/40). La technique PHP ou Preferential Hyperacuity Perimeter est proposée pour le dépistage précoce. Une succession de lignes droites, dont un point est dévié, est projetée sur la rétine du patient qui doit indiquer s il voit une zone déformée et la localiser sur l écran de visualisation. Il semblerait que les patients soient capables, après 15 jours d entraînement à domicile, de signaler des zones de métamorphopsies minimes (ils verraient deux points déviés au lieu du seul point vraiment décalé : celui correspondant à leur métamorphopsie débutante). Ce test serait plus sensible que la grille d Amsler, car il y a, lors de la fixation du point central de l Amsler, un microbalayage autours de ce point de fixation qui occulte les métamorphopsies minimes. Le protocole comprend donc un premier entraînement de 15 jours à la maison avec un appareil simplifié, suivi d un test complet en consultation. Une auto-surveillance sera poursuivie à la maison avec l appareil simplifié. 4 Dépistages des drusen avant 50 ans. Drusen prevalence and phenotype in younger population. (Giuliana Silvestri) Epidémiologie Si les drusen des sujets de plus de 45 ans sont amplement documentés, ceux des sujets de moins de 45 ans ont été mal étudiés. Or, l émergence de facteurs génétiques dans la DMLA, d une part, et de possibilités de prévention, d autre part, incite au dépistage et l évaluation de ces drusen des sujets jeunes. Une méta-analyse portant sur 7 études épidémiologiques, a permis de constater la présence non négligeable - 1,47 % - de drusen de plus de 125 µm chez des sujets jeunes (moins de 50 ans), alors que la prévalence chez les plus de 80 ans est de l ordre de 15 %. Suite à cette analyse, une étude a été mise en place chez un optométriste. Une rétino-photographie des 45 centraux a été faite avec un rétinographe non mydriatique chez les premiers 500 patients ayant consulté. Il s agissait donc de patients ayant à priori des anomalies de la réfraction. Les images ont été randomisées selon l âge et le sexe. Un total de 997 images a été retenue, dont 20 ont été exclues car inexploitables. Des drusen ont été retrouvés dans 19,9 % des cas des ans, et dans 25,4 % des cas des ans. Il est à noter que 25,4 % des rétino-photographies montraient des micro-drusen, de moins de 31,5 µm. La présence de ces micro-drusen augmentait significativement avec l âge. Des drusen de plus de 63 µm étaient présents dans 20,3 % des cas, avec une prédominance entre 45 et 50 ans. Comme on pouvait s y attendre, les drusen de plus de 125 µm étaient beaucoup plus rares dans cette tranche d âge, soit seulement 2,9 % des cas. 83,6 % des drusen étaient observés dans les 6600 µm de zone centrale définie par AREDS, tandis que 21,3 % étaient focalisés en périphérie. 5 Caractérisation de la DMLA en auto-fluorescence. Auto-fluorescence characteristics of atrophy and neo-vascular ARMD. (Theodore Smith) Recherche clinique La lipofuscine est à l origine de l auto-fluorescence de l épithélium pigmentaire (E.P.). Une augmentation focale de l auto-fluorescence indique une accumulation anormale. 6

7 A l inverse, une disparition de l auto-fluorescence est, quant à elle, signe de mort cellulaire de l E.P. Une entité particulière a été mise en évidence, tout d abord par l équipe de Créteil. Ce sont des drusen particulièrement visibles en lumière bleue, et non colorés en angiographie, situés le long des vaisseaux temporaux, et loin de la fovéa. Ils ont été nommés par cette équipe les drusen bleus. Ces drusen n ont pas de signification pathologique particulière. Ils ont été ensuite nommés par Sark pseudo-drusen. Lors de l ARVO 2006, Yannuzzi a publié sur le black dot syndrome, qui présente des caractéristiques inverses. Il se traduit par un essaim de taches noires en auto-fluorescence, qui se colorent en blanc à l injection. Parallèlement à ces différents types de drusen, l auteur décrit également des augmentations de fluorescence focalisées, ou FIAF (focally increased auto-fluorescence), signe de concentration accrue de la lipofuscine. Sur la base de clichés angiographiques et de rétino-photographies couleurs, les auteurs ont tenté de déterminer si les différentes formes d accumulation de la lipofuscine étaient associées avec l une ou l autre des formes de DMLA. Leurs observations sont : Dans les stades précoces de DMLA, il y a une association significative entre les FIAF et les drusen séreux, ou les anomalies pigmentaires. Dans les DMLA atrophiques, les FIAF sont présents en périphérie des zones atrophiques, et des drusen. Par contre, les formes néovasculaires n ont pas de FIAF, quoiqu à l inverse, un sous-groupe associe des néovaisseaux avec des zones d hypo-fluorescence, signant la souffrance de l épithélium pigmentaire. Les auteurs concluent que la lipofuscine est en cause dans les drusen, que la dispersion de la lipofuscine est en cause dans la genèse des formes atrophiques, mais que la lipofuscine n est pas causale dans la genèse des néovaisseaux. Cette dernière serait plutôt la conséquence, comme on le supposait, d une destruction inflammatoire de l épithélium pigmentaire. 6 Proposition de grille pour le phénotypage des différentes Recherche clinique formes de DMLA. Phenotyping of AMD and ARMD. (Gisèle Soubrane) Le but de cette publication est de proposer une classification homogène des Maculopathies liées à l âge (MLA) et des DMLA. Les 40 premiers patients de l étude NAT-2 ont été classés selon leurs clichés couleur, bleus, et angiographiques. Une grille de lecture a été mise en place, tenant compte : Des anomalies pigmentaires et en particulier : - les dépigmentations ou hypo-pigmentations, - les accumulations de pigments, - la présence de matériel amorphe, - la localisation des anomalies. De la présence de drusen, et en particulier : - leurs caractéristiques : petits, intermédiaires ou séreux, pseudo-drusen, ou drusen calcifiés, - leur nombre et leur éventuelle confluence, - leur localisation (il semble que les drusen périphériques puissent correspondre à un génotype particulier), - l existence d un DEP drusenoïde (et sa localisation). Cette classification des patients selon différents phénotypes sera utilisée dans l étude SPA-2 ou NAT-2. Les auteurs insistent sur le fait que cette classification, quoiqu elle puisse permettre d étudier les DMLA d un point de vue génétique, ou dans l optique d essais cliniques, n autorise pas, seule, l évaluation du pronostic. Seule une confrontation clinique, et la totalité de l imagerie disponible, permettent de conseiller nos patients, et d esquisser un pronostic évolutif. 7

8 7 Nouveau test de vision centrale pour le dépistage Recherche clinique précoce? A new shape discrimination test for evaluating central vision of ARMD. (Y.Z. Wang) Les formes précoces de la DMLA sont actuellement évaluées sur des critères morphologiques : rétino-photographies ou OCT. Pour l évaluation physiologique, notamment l acuité visuelle, l échelle EDTRS est la plus communément utilisée. Si cette dernière intéresse au premier plan les patients, elle n est ni la plus sensible, ni la plus spécifique : l acuité visuelle est longtemps préservée, alors que l atteinte est déjà importante. Les auteurs proposent un nouveau test qui se présente sous la forme de deux cercles concentriques. L un d eux est légèrement (et de moins en moins) déformé. Théoriquement, ces cercles se projettent dans la zone péri-fovéolaire. Le principe du test consiste à pointer le test déformé au sein de tests non déformés tous situés sur la même ligne. 73 patients de plus de 70 ans, dont l acuité visuelle était normale, et qui ne retrouvaient pas de déformation sur la grille d Amsler, ont été testés. Un groupe de patients était atteint de MLA (drusen), tandis qu un autre groupe ne présentait que des signes de vieillissement normal. Le groupe de patients atteins de drusen a eu un score inférieur au groupe de patients normaux, de façon cependant faiblement significative sur le plan statistique (p < 0,05). Les auteurs proposent donc ce test comme outil de dépistage des formes précoces de DMLA. 8 Dépistage systématique par rétinographie non mydriatique en gérontologie. Feasibility of screening ARMD using RNM in a Gerontologic population. (V. Letien) Epidémiologie Comment dépister précocement la DMLA, dans la mesure où la plupart des patients, ignorant leur atteinte, ne viennent pas consulter...? Les auteurs ont testé l apport de la prise de clichés par Rétinographe Non Mydriatique (RNM) portable dans le cadre de campagnes de dépistage de DMLA. En premier lieu, cette technique a été testée sur une population de sujets âgés, valides se présentant d eux-mêmes par un dépistage lors d une réunion grand public. Sur cette population, seuls 6,4 % des clichés étaient de qualité trop médiocre pour être interprétée. Les auteurs ont ensuite proposé à 233 patients d un centre de long séjour un dépistage réalisé par les gérontologues à l aide d un RNM portable. 103 patients seulement (44 %) ont pu être photographiés, les autres (55 %) étant trop handicapés, que ce soit physiquement ou mentalement. Les photos ont été évaluées par 2 ophtalmologistes qui ont classé les lésions en fonction de leur qualité, de la présence de drusen, d anomalies pigmentaires, de formes atrophiques, de néovaisseaux, et d autres anomalies du fond d œil. La qualité des photos a été estimée comme bonne et excellente pour 68 à 77 % des yeux. Entre 39 et 55 % des yeux ont été considérés comme normaux, 27 à 31 % avaient des signes précurseur de DMLA et 7,5 à 9 % des cas avaient des DMLA, que ce soit atrophique ou néovasculaire. Les auteurs concluent à la faisabilité d un dépistage des pathologies rétiniennes à l aide d un RNM manipulé par des gérontologues. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l intérêt d une extension de ce type de dépistage. 8

9 II. DMLA et facteurs de risque Les études épidémiologiques sont le meilleur moyen d évaluer les facteurs de risque de la DMLA et de définir les populations à surveiller. La recherche génétique, quoique plus difficile à mettre en œuvre, permettrait de cibler les populations à risque. 1 Risque évolutif de la DMLA : mauvaise prédictibilité. Epidémiologie Psychophysical markers in monitoring progression to advanced ARMD. (U. Chakravarthy) Les drusen séreux et les anomalies pigmentaires sont des facteurs de risque d évolution vers la DMLA néovasculaire. Cependant, seule une fraction des patients qui présentent de telles lésions évoluent vers une DMLA sévère. La Rotterdam Study. (Klaver IOVS 2001 : Rotterdam Eye Study) comportait plusieurs stades de gravité : 0, 1a, 1b, 2a, 2b, 3, et 4. Seuls les patients des groupes 3 et 4 avaient une baisse d acuité visuelle scotopique. 316 personnes sur les 1244 étudiées ont évolué vers une atteinte sévère. Paradoxalement, les patients en stade 4 évoluent plus lentement que les autres. La publication de Van Leuwen dans Arch. Ophthalmol étudie rétrospectivement les patients ayant évolué vers un stade 4. Ces patients sont : initialement, répartis dans tous les stades, 6,5 ans plus tôt, il y a une proportion de patients répartis de manière à peu près identique entre les stades 1, 2 et 3, et une frange de patients en stade 0, 4,5 ans plus tôt, tous en 1, 2 ou 3, avec une prédominance de stade 3, en 2004, tous au stade 4 En conclusion, il est difficile de savoir devant un patient, quelque soit son stade, de prévoir ce qu il va devenir. En utilisant la classification en 5 stades gradés de 0 à 4 et présentée précédemment par Bressler, l auteur note que le risque de progression vers une forme néovasculaire est très augmenté par la présence de DMLA néovasculaire dans l œil controlatéral comme le montre le tableau suivant : Stade Risque d évolution œil Adelphe OK 0,4 % 3,1 % 11,8 % 25,9 % 47,3 % Risque d évolution œil Adelphe atteint NA NA 14,85 % 35,4 % 53,1 % 1 Pas de cas stade 0 et 1 quand l œil adelphe est atteint, car l atteinte est cotée 2. 9

10 L auteur a alors étudié 88 patients âgés de 57 à 87. Tous les yeux avaient une acuité visuelle de 3/10 (20/40) au minimum. Les paramètres mesurés étaient : la SWS (short wave length sensitivity : spécifique des cônes) et la achromatic grating resolution acuity dans les 6 péri-fovéolaire, le score de l acuité visuelle, le stade de l œil étudié, et celui de l œil adelphe. Les patients ont été distingués selon la classification de la Rotterdam Study (en 5 stades) à partir de rétinophotographies des deux yeux. Tous les yeux atteins de maculopathie liée à l âge avaient des déficits des cônes (SWS) mais aucune relation entre la sévérité de l atteinte et l importance du déficit fonctionnel n a été mise en évidence. En conclusion, le classement de la MLA et de la DMLA en stades morphologiques, c'est-à-dire basé uniquement sur l aspect clinique ne reflète pas le vécu fonctionnel des patients, ni la gravité de la perte des photorécepteurs. 2 DMLA et supplémentation en zinc, lutéine, zéaxanthine, Essai interventionnel EPA et DHA : AREDS II repart pour 5 ans. (E. Chew) Selon les données de l AREDS, l évolution du 2 e œil dépend du stade du 1 er : Stade % Evolution vers les néovaisseaux 2 (drusen intermédiaires) 3 (drusen séreux sans atteinte évoluée du 2 e œil) 4 (DMLA évoluée du 2 e œil dont des néovaisseaux) 1,3 % 18 % 43 % Y a-t-il un moyen de diminuer les drusen? La formule AREDS ne semble pas influencer leur évolution : en effet, l évolutivité des drusen a été de 18 % dans le groupe avec antioxydant contre 17 % dans le groupe sans anti-oxydants. La lutéine a-t-elle un rôle protecteur? Les auteurs ont étudié la concentration sérique de lutéine et d acides gras oméga-3 en fonction du risque de MLA. Dans le sous-groupe de l étude AREDS II ayant l alimentation la plus riche en lutéine (5 e quintile), était observée une diminution de risques de MLA, et de DMLA néovasculaire et atrophique. Les résultats des différentes études sont congruents : EDCCS (2001), BMES (2000) NHANES (2001) : le DHA protège contre la MLA (odds ratio pour le 5 e quintile à 0,53) alors que l acide arachidonique la favorise (odds ratio à 1,54). Les auteurs soulignent donc l intérêt d associer aux antioxydant d AREDS 1 de la lutéine et du DHA. Dans l étude AREDS II la supplémentation nutritionnelle comportera : 10 mg de lutéine et 2 mg de zéaxanthine, 350 mg de DHA et 650 mg d EPA. 4 groupes seront comparés : Contrôle, Lutéine/zéaxanthine, EPA/DHA, Lutéine/zéaxanthine + DHA/EPA. 10

11 La formule AREDS ayant démontré son efficacité sera proposée à tous les patients, y compris aux témoins, de façon à ne pas induire une perte de chance contraire à l éthique. Cependant, le β carotène (15 mg) sera exclus pour les fumeurs et les sujets seront secondairement randomisés pour recevoir soit la dose de zinc de la formule initiale d AREDS 1 (80 mg), soit une dose moindre (40 mg). L étude incluera 4000 patients de 50 à 85 ans, 1 œil étudié devant présenter au moins des drusen séreux ou des néovaisseaux. Le suivi minimum sera de 5 ans et comprendra un contrôle annuel par des photos couleurs. Chaque groupe de 1000 patient sera lui-même divisé en 4 sous groupes : β carotène 15 mg 0 mg 15 mg 0 mg Zinc 80 mg 80 mg 40 mg 40 mg Le design est donc plus complexe que celui de l étude AREDS 1 qui comportait 1 dosage imposé versus rien. Cette étude permettra de documenter l évolution vers la forme néovasculaire ou la forme atrophique. Par ailleurs, les critères d évaluation des différents régimes de supplémentation seront : L acuité visuelle, L incidence de la cataracte, L évolution des lésions selon AREDS scale (dont ils valideront la pertinence). En particulier l évolution des lésions dans le groupe placebo : les sous groupes permettront de mesurer l incidence des différentes concentrations de β carotène et le zinc sur l évolutivité des néovaisseaux, Les fonctions cognitives, La morbidité et mortalité (cardiovasculaire ou non). 3 Lutéine et zéaxanthine, protectrices dans la DMLA? Epidémiologie Plasma lutein and zeaxanthin and the risk for ARMD (POLA). (C. Delcourt) Le pigment maculaire est supposé protéger la rétine contre l agression lumineuse, due en particulier à la lumière bleue. Notamment, les segments externes des photorécepteurs sont ainsi protégés du stress oxydatif. Si quelques études épidémiologiques suggèrent un rôle protecteur des apports et/ou du taux plasmatique en lutéine et zéaxanthine, les résultats sont parcellaires, voire contradictoires. L étude POLA a été réalisée dans la région de Sète, 2584 sujets (âgés entre 95 et 97 ans) ont été suivis sur une période de 3 ans. Des photos de rétine ont permis de classer ces patients atteints de DMLA (selon la même classification que Rotterdam et la Beaver Study) : Drusen miliaires, Drusen séreux, Et/ou altérations pigmentaires, Présence de néovaisseaux. Dans cette population, 899 patients ont eu des prélèvements plasmatiques à l inclusion et 644 d entre eux ont eu un cliché du fond d œil. 10 yeux une DMLA évoluée, et 45 une forme précoce. Après 3 ans, 7 des 10 cas évolués seuls et 34 des 45 formes débutantes présentées avaient achevé le suivi. Résultats : Une relation statistiquement significative entre le taux de zéaxanthine circulante et la protection contre la DMLA a été mise en évidence (p = 0,05). 11

12 Cette protection semblait encore majorée pour le taux combiné de zéaxanthine et de la lutéine. En revanche, la tendance observée pour le taux isolé de lutéine n était pas significatif (p = 0,04). Un petit effet protecteur de l α carotène a pu être évoqué, mais aucun rôle protecteur n a été retrouvé pour les β carotène, β cryptoxanthine, lycopène. Parmi les autres études, l EDCCS a montré que le taux plasmatique de lutéine et zéaxanthine était protecteur (p = 0,3) tandis qu il ne l était pas dans la Beaver Study (p = 0,7). Blue Mountain Study et la Nurse Health Study ont étudié l apport alimentaire en lutéine et zéaxanthine et n ont pas mis en évidence de facteur significatif. Les taux plasmatiques reflètent l état du sujet à un instant précis tandis que l enquête alimentaire reflète les apports sur une longue période, mais les questionnaires restent encore limités pour juger réellement des apports. Dans ce contexte, il serait souhaitable de confirmer les résultats de l étude française par des études épidémiologiques et interventionnelles complémentaires. 4 Anti-oxydants, exposition solaire et DMLA. Epidémiologie Sunlight exposure antioxidant and AMD in a European population: the EUREYE Study. (A. Fletcher) 4700 personnes de plus de 65 ans ont été suivies dans une grande étude réalisée dans 7 pays européens, de la Norvège à l Espagne. Les buts étaient multiples : Etablir la prévalence de la DMLA ; Etablir le mode de vie des patients atteints ; Rechercher une corrélation entre DMLA, exposition solaire, et consommation d antioxydants ; Estimer l effet des concentrations plasmatiques d antioxydants ; Réaliser un focus sur : vitamine C, lutéine, zéaxanthine, et vitamine E (α tocophérol). Les rétino-photographies ont été classées selon les mêmes critères que l étude POLA et la Rotterdam Study. Les consommations de tabac, d alcool et le type de régime ont été évalués. L importance de l exposition solaire a été calculée à partir du lieu de résidence, du type de travail à partir de l âge de 14 ans (en plein air ou à l intérieur), du temps passé quotidiennement dehors entre 9h00 et 17h00 et, plus particulièrement, entre 11h00 et 15h00, avec une distinction entre l été et l hiver. Le port de lunettes de soleil était également pris en compte. 149 DMLA ont été identifiées dans la population, pour 206 témoins appariés, permettant les constats suivants : Il existe une faible association entre DMLA et exposition lumineuse globale ; La relation entre DMLA et exposition en milieu de journée est un peu plus significative, tout en restant relativement faible ; Il n est pas mis en évidence de corrélation entre DMLA et consommation de vitamine C, de lutéine, de zéaxanthine ; A contrario, la vitamine E apparaît comme protectrice : il y a significativement moins de DMLA chez les sujets exposés à la lumière qui consomment de la vitamine C que chez ceux qui n en consomment pas : p = 0,001 ; 12

13 Pour les autres anti-oxydants, les résultats sont plus encourageants : Quartile (tx plasmatiques) 1,7 2v 3,00 4,00 Lutéine : odd ratio 0,20 0,7 0,8 0,04* Zéaxanthine : odd ratio Vitamine E : odd ratio 0,04* 0,2 0,9 0,06* 0,03* 0,7 0,7 0,9 Les odd ratio étoilés indiquent un effet significatif. Les effet des associations d anti-oxydants chez les patients exposés à la lumière sont inégaux : Quartile (taux plasmatiques) Q1 Q2 Q3 Q4 Vitamine C + Zéaxanthine : odd ratio Vitamine C + vitamine E : odd ratio Vitamine C + Zéaxanthine : odd ratio Vitamine C + vitamine E + Zéaxanthine : odd ratio Vitamine C + lutéine : odd ratio Lutéine + Zéaxanthine : odd ratio Lutéine + vitamine E : odd ratio Vitamine C + vitamine E + L : odd ratio Vitamine C + vitamine E + L + Zéaxanthine : odd ratio 0,02* 0,001* 0,001* 0,01* 0,4 0,2 0,3 0,2 0,2 Donc il semble que pour la prévention, le mieux soit l ennemi du bien. On peut toutefois conclure que les patients situés dans le premier quartile pour l association vitamine C et zéaxanthine (c'est-à-dire prenant les moindres doses de ces substances) et qui étaient le plus exposés à la lumière avaient le risque le plus élevé de développer une DMLA. Aucune influence des autres caroténoïdes que la lutéine et la zéaxanthine n est observée. Aucune association entre l exposition solaire et la forme atrophique n est retrouvée, sachant qu il y avait peu de cas (49) dans l étude. D autres études, comme Chesapeake Bay Waterman Study trouvent plus de formes atrophiques chez les sujets exposés à la lumière bleue. En revanche, si la Beaver Study n a pas objectivé de relation entre UVB et DMLA, il existait cependant une association avec des loisirs en extérieur pratiqués dans la jeunesse. L EDCCS n indique pas de relation entre présence de néovaisseaux et exposition solaire. Dans l étude POLA, aucune association n a été notée entre l exposition solaire et la DMLA. Mais aucune de ces études n a tenté de rapprocher l effet de la lumière des taux sériques d antioxydants. En conclusion, des taux plasmatiques faibles ce vitamine C et/ou de zéaxanthine favorisent les effets néfastes de la lumière bleue. Une tendance identique est observée pour la lutéine, sans atteindre la significativité. Avec une cote d amour pour la vitamine C et le zinc qui semblent offrir la protection la plus significative. 13

14 III. Génétique et DMLA Ethnic-Specific Age-related Macular Degeneration. (Josephine Hoh) Spécificité ethnique de la DMLA. Rapid patient screening for the CFH polymorphism Y420H associated with increased risk of AMD using mouthwash DNA. (Milam A. Brantley) Dépistage rapide du polymorphisme Y420H codant pour le facteur H du complément (CFH) associé avec une augmentation du risque de la DMLA. A propos de l utilisation d un test ADN buccal. Genetic variations, interactions and susceptibility to AMD. (Anand Swaroop) Variations génétiques, interactions et susceptibilité à la DMLA. Genetic risk of CFH, LOC387715, BF, C2, TLR4, and ELOVL4 for AMD. (Dequan Chen) Gènes CFH (Complement Factor H), LOC387715, BF (factor B), C2 (complement component 2), TLR4 (toll-like receptor 4) et ELOVL4 (elongation of very long chain fatty acids 4) et risque de DMLA. Genetic insights into AMD. (Albert O Edwards) Génétique et DMLA. Exploration of phenotypes associated with genetic susceptibility factors in Age-related Macular Degeneration. (Andrew Webster) Exploration des phénotypes associés aux facteurs génétiques de susceptibilité dans la DMLA. La recherche d un profil génétique de la DMLA est en cours. Les liens entre les gènes codant pour le facteur H du complément (CFH) et la DMLA sont établis. Ils proposent en conséquence un dépistage à grande échelle sur des prélèvements d ADN buccal (M. Brantley). Une association positive entre le gène Y420H et le risque de DMLA exsudative a également été mise en évidence, renforcée par la présence du CFH. En revanche, l association entre CFH et néovaisseaux n est pas significative dans cette étude, pas plus que la présence de DMLA bilatérale. Le nombre de PDT nécessaires pour contrôler la lésion n est pas non plus discriminant. Pour l équipe de St-Louis, le CFH est statistiquement corrélé à la présence de néovaisseaux visibles, plutôt que occultes. Pour une équipe londonienne, il n y a pas de lien établi entre DMLA et CFH. Elle rapporte seulement une prévalence accrue des drusen séreux par rapport aux miliaires. Ceci est mis en évidence par la meilleure réponse initiale au traitement du groupe homozygote (anti VEGF ou PDT) par comparaison aux hétérozygotes et aux non porteurs. Cependant, en fin de compte, la baisse d acuité visuelle reste la même. Une équipe a confirmé le risque accru de DMLA lorsque le gène CHF est exprimé. En fait, les facteurs (C3a + C3b) et (C5a + C5b) du complément sont des facteurs d angiogenèse On comprend mieux! Cette équipe ne trouve pas de lien entre ELOV4, impliqué dans la maladie de Stargardt, et la DMLA. 14

15 IV. DMLA et nutrition De plus en plus de compléments nutritionnels à visée rétinienne sont proposés. Quel est le rationnel de ces compléments alimentaires? Comment faire son choix entre les produits disponibles? L objet de cette session était de faire le point sur l influence de la nutrition sur la DMLA, en distinguant les faits avérés des espoirs non validés. 1 La lutéine améliore la densité pigmentaire et l acuité Essai interventionnel visuelle. A summary of the LAST Study and a new temporal response data. (Stuart P. Ritcher) Résumé de l étude LAST et nouvelles données temporelles. 90 patients ont été inclus et randomisés en double insu sans exclusion (sauf toxicomanes, sujets traités au laser, présence de membrane épi rétinienne, diabétiques, Alzheimer, ). Les patients ont été classés selon les stades AREDS 1, 2, 3 et 4 (donc pas de néovaisseaux actifs, mais plutôt MLA et DMLA sèche à l inclusion). Ils présentaient au moins une anomalie visuelle : baisse d acuité visuelle, Amsler défectueux, ou baisse de sensibilité au contraste. Ils ont reçu soit un placebo, soit de la lutéine, soit de la lutéine associée à des antioxydants. Les groupes étaient homogènes à l inclusion, excepté pour l indice de masse corporelle, plus élevé dans le groupe lutéine, et les apports alimentaires en zinc, plus élevés dans le groupe placebo. La densité du pigment maculaire était mesurée par heterochromatic flicker photometry et sur des photos au SLO modifié. La mesure par heterochromatic flicker photometry est une méthode subjective. Elle consiste à faire clignoter un cercle sur la rétine. La sensibilité à l éblouissement dépend de la densité pigmentaire. Lorsque le cercle ne clignote plus, on est à saturation, et on en déduit la densité du pigment maculaire. Cette technique nécessite une participation active du patient, qui doit être suffisamment valide. De plus, comme pour un champ visuel, l effet d apprentissage améliore artificiellement les performances d un examen à l autre. Après 12 mois, dans le groupe lutéine, la densité du pigment maculaire était augmentée significativement de 0,3. Pour le groupe lutéine + antioxydants, elle était augmentée de 0,2 (augmentation statistiquement significative). Aucune évolution n a été enregistrée dans le groupe placebo. Entre le début et la fin de l étude, l acuité visuelle augmenté de +5,4 lettres dans le groupe lutéine (p < 0,01), et de +3,5 lettres dans groupe lutéine + antioxydants (p = 0,04). Elle a diminué de façon non significative, de -2,1 lettres, dans le groupe placebo. La comparaison entre les groupes montre une différence versus placebo pour le groupe lutéine et l association. Figure 1 : Evolution de l'acuité visuelle après 12 mois de supplémentation. Nombre de lettres gagnées, échelle EDTRS. 15

16 Une analyse complémentaire a montré que la supplémentation apportait un bénéfice d autant plus important que le déficit était sévère au départ. L étude LAST II déterminera s il est possible de dépister les patients pour qui la supplémentation par de la lutéine serait la plus utile. Les participants à l étude ont reçu une association d antioxydants (Vitamines C et E, zinc, cuivre), astaxanthine, lutéine et zéaxanthine. Les contrôles à 6 mois puis 1 an comprenaient : fond d œil, acuité, récupération à l éblouissement, métamorphopsies. Les résultats préliminaires indiquent : Une amélioration de l EDTRS dans le groupe lutéine (p = 0,01) ; Une récupération à l éblouissement pour le groupe lutéine (p = 0,06), et pour le groupe lutéine + antioxydants (p = 0,09) ; Un effet bénéfique sur les métamorphopsies : non significatif pour la lutéine seule, mais significative pour l association lutéine + antioxydants. 2 L absorption orale de lutéine augmente-t-elle les concentrations oculaires? Recherche clinique Mesure en HPLC des concentrations en caroténoïdes oculaires sur des yeux humains issus de donneurs à l époque de la supplémentation en lutéine. How do we know that our patient s supplementation actually reach the eye? HPLC measurement of ocular carotenoid levels in human donor eyes in the lutein supplementation era. (Paul S. Bernstein) Malgré la forte consommation de lutéine, recommandée dans la prise en charge des populations à risque de DMLA, les résultats des études de densité maculaire sont modestes. Quelles raisons peuvent expliquer l inconstance des résulats dans les essais interventionnels? Les doses ne sont pas optimales ; La durée est insuffisante ; Les protéines de transport sont saturées ; La mesure de la réponse est limitée par les fluctuations du point zéro ; La présence d une cataracte modifie les mesures. Le caractère subjectif des évaluations cliniques justifie une étude objective qui mesure le pigment maculaire sur des yeux prélevés. Les auteurs ont étudié 228 yeux provenent de 147 donneurs et ont rapproché leurs résultats des questionnaires alimentaires des familles, ou des données concernant le donneur s il avait participé à une étude interventionnelle. Leurs résultats montrent que 18 % des donneurs de plus de 48 ans ont de forts taux de caroténoïdes maculaires. Les mêmes donneurs ont de forts taux de caroténoïdes dans la rétine périphérique, parfois supérieur à 20 fois la normale pour la lutéine. Il n y a pas d augmentation de la zéaxanthine et de la méso-zéaxanthine (zéaxanthine dérivée de la lutéine). Il en est de même dans le cristallin : 10 fois plus de lutéine, pas d augmentation de la zéaxanthine. A contrario, en dessous de 48 ans, de fortes concentrations de caroténoïdes n ont pas été retrouvées. 14 des 17 donneurs à forte concentration maculaire prenaient des compléments alimentaires contenant de fortes concentrations de lutéine, à l inverse des 20 donneurs à concentration normale qui n en prenait aucun. Cette différence était hautement significative (p < 0,001). 16

17 Ces résultats démontrent que la présence de lutéine dans les compléments alimentaires permet d augmenter les concentrations oculaires en caroténoïdes. Les caroténoïdes présents dans la macula sont la zéaxanthine et la méso-zéaxanthine. La lutéine est localisée dans la rétine périphérique et dans le cristallin. Ceci constaté, les effets respectifs de la lutéine et de la zéaxanthine ne sont pas objectivement connus. N.B. : L augmentation de la lutéine dans la rétine périphérique (prise comme référence dans le flicker photometry) et dans le cristallin (qui du coup brouille la mesure maculaire) peut expliquer pourquoi il y a un bénéfice apparemment faible de la supplémentation en lutéine (cf. étude LAST). 3 Lutéine, zéaxanthine et DHA protégent les photorécepteurs. Biologie Protective roles of DHA and xanthophylls on photoreceptors. (L. Politi) La mort des photorécepteurs est la principale cause des maladies dégénératives de la rétine, telles que la DMLA. Différentes molécules (FGF, CNTF, GDNF, PEDF, Il1β, acide rétinoïque, taurine ) diminuent l apoptose, mais ne la préviennent pas. Les auteurs ont travaillé sur des cultures de photorécepteurs de souris. Ils ont constaté que la supplémentation en DHA diminue l apoptose de moitié en 4 jours. Cet effet est encore majoré si le DHA est associé à un bloqueur. Ils ont aussi observé que l expression de l opsine est un des marqueurs de la différentiation des photorécepteurs. Dans la deuxième partie de l expérience, du paraquat (pro-apoptotique) a été ajouté dans les cultures de photorécepteurs préalablement supplémentées en zéaxanthine (Z) en lutéine (L) ou en DHA, et les résultats ont été comparés à une culture témoin. Les paramètres évalués sont l apoptose, l activité mitochondriale, et l expression de l opsine. Groupe Apoptose spontanée Apoptose avec le paraquat Activité mitochondriale Activité mitochondriale avec le paraquat Contrôle 20 % 50 % 55 % 30 % Z 16 % 17 % 62 % 60 % L 16 % 18 % 70 % 65 % DHA 20 % 21 % 60 % 56 % Les auteurs concluent que : La lutéine et zéaxanthine protègent les photorécepteurs de l apoptose, spontanément, et même en présence de paraquat ; Le DHA protège aussi de l apoptose en présence de paraquat, mais pas de l apoptose spontanée ; Les trois produits augmentent l activité mitochondriale, in vitro ; Les trois maintiennent l activité mitochondriale en présence de paraquat ; Les trois augmentent la différentiation des photorécepteurs. 17

18 4 Le DHA protége les photorécepteurs du stress oxydatif en contrôlant le métabolisme des phospholipides. DHA protects photoreceptors from oxidative stress by controlling sphingolipid metabolism. (N. Rotstein) Biologie Comprendre les voies de l apoptose des photorécepteurs permettrait d établir des stratégies de prévention dans des maladies dégénératives telles que la DMLA. Parmi les sphingo-lipides, la céramide est un facteur d apoptose cellulaire (par oxydation, notamment dans les chimiothérapies). Son augmentation de précède l apoptose. Elle est synthétisée en 2 heures, l apoptose survient au bout de 24 heures. Les auteurs ont réalisé une culture cellulaire de photorécepteurs, à laquelle ils ont ajouté de la céramide, associée ou non à du DHA, connu pour ses propriétés anti-oxydantes. Le taux d apoptose spontanée passe de 27 % à 50 % sous l action de la céramide seule, tandis qu en présence de DHA, il reste à 26 %. On peut en conclure que le DHA protège les photorécepteurs de l apoptose, en contrecarrant l effet de la céramide Est-ce la seule voie d apotose? L augmentation de sphingosine augmente l apoptose. Les inhibiteurs de sphingosine diminuent l apoptose (mais ne la ramènent pas au taux des témoins, indiquant que ce n est pas le seul mécanisme en cause). L adjonction de DHA diminue l apoptose liée à la sphingosine. Sur lequel de ces 2 médiateurs, la céramide et la sphingosine, le DHA agit-il? Le DHA augmente la glycosilation de la céramide. La sphingosine est métabolisée en sphingosine-1-phosphate grâce à la sphingosine kinase. Le DHA active la sphingosine kinase. Or, la sphingosine-1-phosphate est antiapoptotique. Au total, ces études in vitro ont permis d individualiser l un des mécanismes d action par lequel le DHA exerce son action anti-apoptotique au niveau des photorécepteurs. 5 Mécanisme protecteur du DHA et des oméga-3. Omega 3 fatty acid and AMD potential mechanism of protection. (Martha Neuringer) Revue de la littérature Cette revue de la littérature tente de comprendre par quels mécanismes le DHA exerce un effet bénéfique sur le métabolisme de la rétine. Acide gras polyinsaturé, le DHA est très vulnérable à l oxydation et devrait logiquement augmenter la susceptibilité des lipides à l oxydation ainsi que la quantité d antioxydants nécessaires. Et de fait, des rats carencés en acides gras oméga-3 sont protégés des effets de la lumière intense. Mais paradoxalement, le DHA semble être un facteur protecteur de la DMLA. Des études épidémiologiques ont montré une corrélation inverse entre l incidence de la DMLA et la consommation d oméga-3 ou de poissons gras. Le DHA augmente la transduction du message visuel, par augmentation de l activation de la rodhopsine, et de la transformation de la M11-transductine. (Burt Litman, Drake Mitchell & al). Le DHA et l EPA ont une activité anti-inflammatoire en bloquant la conversion du DGLA en acide arachidonique, et en activant divers récepteurs nucléaires (les PPARs) pour des hormones impliquées dans des processus antiinflammatoires. Chez des animaux (cochons de Nouvelle Guinée ou singes), la carence en DHA diminue la sensibilité et l amplitude des ERG, ainsi que la récupération après photo-traumatisme. Le DHA est un précurseur de la neuroprotectine (10-17S docosatriène) qui exerce un effet puissamment protecteur des photorécepteurs. Chez des 18

19 singes carencés en lutéine, donc pauvres en pigment maculaire, un régime carencé en DHA aggrave le déficit pigmentaire, comparativement à des animaux recevant des apports normaux de DHA. Tout rentrait dans l ordre avec une supplémentation en lutéine et zéaxanthine. La rétinite pigmentaire est associée une baisse du contenu rétinien en DHA. Dans les formes liées à l X, la baisse est de l ordre de 30 à 38 %. Dans les formes autosomiques dominantes, elle est de 12 à 24 %. Dans les formes autosomiques récessives, elle est de 14 %. Dans la rétinite pigmentaire simplex, elle est de 17 %. Enfin, l auteur cite, pour la forme de Stargardt dominante, une mutation du gène ELOVL4, gène qui impliqué dans le métabolisme des acides gras à longue chaine. 6 Les lipoprotéines impliquées dans la pathogénèse de la DMLA? Role of lipoproteins in the pathogenesis of early ARMD. (Christine A. Curcio) Biologie Au fur et à mesure du vieillissement, il se produit une accumulation de lipides, triglycérides et esters de cholestérol, dans la membrane de Bruch (Ophthalmology 1990 : Bird et al.) En se référant au modèle des pathologies vasculaires, avec accumulation de lipides dans l intima, les auteurs ont cherché à démontrer que : Le cholestérol est en cause dans la pathogenèse de la DMLA ; Le cholestérol se lie à une apolipoprotéine contenant de l apo β-1p ; L inflammation et la néovascularisation sont secondaires à une accumulation initiale d apo β-1p. Ils ont étudié des drusen humains (contenant du cholestérol et de l apo β-1p, entre autres) et ont comparé leurs résultats à ceux d autres laboratoires. Ils émettent l hypothèse que l épithélium pigmentaire (comme le foie) est capable de synthétiser et de sécréter de l apo β-1p. L apo β-1p est une glycoprotéine intervenant dans le déstockage des triglycérides et le transfert des triglycérides microsomaux. La production d apoβ-1p à partir des triglycérides par les cellules nécessite une protéine, la MTP (Microsomal Transfer Protein). Les triglycérides, en présence d apo β-1p et de MTP deviennent les lipoprotéines retrouvées dans la membrane de Buch. L existence de cette chaine métabolique pourrait expliquer une forme particulière de rétinopathie, liée à l apo β- lipoprotéinémie (absence d apo β-1p) par non-fonctionnalité du MTP, et qui ne répond pas aux supplémentations en acides gras, puisque le patient ne peut pas le métaboliser. Les auteurs pensent que la perturbation de cette chaine métabolique peut expliquer l accumulation d apo β-1p et de cholestérol estérifié dans les drusen. Mais cette hypothèse doit être confirmée. 7 DHA et rétinite pigmentaire liée à l X. Can DHA supplementation slow the loss of visual function in X-linker RP? (Dennis R. Hoffman) Recherche clinique Une supplémentation en DHA peut elle ralentir la perte de vision dans la rétinite pigmentaire liée à l X? La forme de rétinite pigmentaire liée à l X est parmi les plus sévères. Une étude a montré que les patients atteints de cette forme de rétinite pigmentaire présentent une baisse de 30 à 40 % des oméga-3 circulants par rapport à la norme. 19

20 Lors de la phase 1 de cette étude les auteurs ont observé que l ERG était d autant plus perturbé que la teneur en DHA des globules rouges était basse. Ils ont donc proposé d étudier l influence d une supplémentation en DHA sur la rétinite pigmentaire liée à l X. 44 patients de sexe masculin a été répartis en deux groupes d intervention : 21 recevaient un placebo (de l huile de soja) et 23 du DHA (400 mg/j = 1 g d huile de poisson). Dans le groupe sous DHA, comparativement aux témoins : Le champ visuel était conservé ; L ERG était meilleur ; La perte d acuité visuelle était limitée (résultat non statistiquement significatif). Les résultats étaient d autant plus significatifs que le poids des patients était faible (population de moins de 12 ans) : 43 % de baisse d acuité visuelle dans le groupe placebo, et rien dans le groupe traité. On peut en conclure que la dose de DHA était probablement trop faible pour les adultes (atteinte de la significativité quand la dose est plus forte rapportée à l index de masse corporelle, chez les enfants). Les auteurs concluent que cette étude ne suffit pas pour recommander l administration de DHA dans les rétinites pigmentaires, mais elle ouvre une voie de recherche intéressante. Une deuxième étude avec une dose de DHA de 30 mg/kg de poids sera prochainement réalisée par la même équipe. 8 Oméga-3, coenzyme Q10 et L-carnitine seraient efficaces en traitement précoce dans la DMLA. Recherche thérapeutique Early treatment of ARMD with omega 3 fatty acids, coenzyme Q10 and acetyl L carnitine. (Janos Feher) La rétine est riche en acides gras polyinsaturés d origine exclusivement alimentaire. Ces derniers sont particulièrement sensibles à l oxydation. Les auteurs ont cherché à mettre en évidence le rôle de la mitochondrie et des membranes cellulaires dans la genèse de la DMLA, en étudiant les modifications morphologiques des membranes cellulaires dans un groupe d yeux atteints de DMLA comparé à un groupe d yeux indemnes. Les examens en microscopie électronique ont montré de nombreuses modifications des membranes mitochondriales dans l épithélium pigmentaire, et dans les segments externes des yeux atteints, ainsi qu une prolifération de peroxysomes. Parallèlement à cette étude morphologique, ils ont étudié l impact d un mélange de coenzyme Q10, d acétyl- L-carnitine et d oméga-3. Le coenzyme Q10 joue un rôle dans la structure des membranes impliquées dans les transports d électrons. C est un puissant antioxydant in vivo. L acétyl-carnitine augmente les transports lipidiques en particulier à travers les membranes mitochondriales, et il contribue à la formation d acyl-coenzymea (du cycle de Krebs). Après 3 mois de traitement, était observées une stabilisation de la vision et une amélioration du fond d œil en 3 mois, avec des résultats stables au bout d un an. Une amélioration parallèle des symptômes de sècheresse oculaire a été notée. Les différences avec les yeux témoins sont statistiquement significatives au bout d un an. Les auteurs estiment que les bons résultats obtenus sont dûs à la restauration du métabolisme mitochondrial, grâce à l association des éléments de leur complément alimentaire. 20

21 9 Les oméga-3 protègeraient l épithélium pigmentaire contre l oxydation. Dietary fatty acids may modulate process implicated in AMD pathogenesis. (John Paul San Giovanni) Biologie Les lipides, particulièrement concentrés dans la rétine, peuvent modifier les effets de l environnement, en activant certaines voies métaboliques. Les auteurs rapportent des travaux sur des cultures cellulaires d épithélium pigmentaire soumises à des produits oxydants. Ils observent que ces cultures ont mieux résisté si elles étaient préalablement enrichies en oméga-3 à longues chaines (DHA notamment). D autre part, des expériences faites sur des animaux montrent une plus grande résistance à l oxydation si le régime alimentaire est riche en oméga-3. Enfin, les auteurs rapportent les études épidémiologiques sur les populations âgées, montrant la plus faible incidence de DMLA chez les populations qui consomment des acides gras oméga-3. Un tel faisceau d arguments en faveur de l effet protecteur des oméga-3 fait attendre avec impatience les résultats d AREDS Etude NAT-2, taux sériques de HDL-cholestérol élevés et Recherche clinique concentrations basses en acides gras polyinsaturés dans la DMLA exsudative. NAT-2 report N 1: lipid profiles. High HDL and low PUFAs levels in exudative AMD patients. (Eric Souied) L étude NAT-2 est une étude prospective, randomisée et en double insu visant à évaluer l effet d un régime riche en DHA chez des atteints de DMLA exsudative dans un œil, et présentant des drusen de tous types dans l autre œil. Le sérum des 298 patients inclus a été analysé après 12 heures de jeûne. Le profil en acide gras a été comparé à celui de 2030 témoins, exempts de drusen. Les résultats ont été appariés par âge et par sexe entre les deux groupes. Les auteurs rapportent chez les patients atteints une augmentation des HDL et une diminution des acides gras polyinsaturés, et en particulier du DHA. Ils concluent que le DHA peut être intéressant dans la prévention de la DMLA. 21