Folia veterinaria LES TRAITEMENTS ANTIVIRAUX CHEZ LES ANIMAUX DOMESTIQUES. Introduction

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1 Folia veterinaria LES TRAITEMENTS ANTIVIRAUX CHEZ LES ANIMAUX DOMESTIQUES Introduction La prévention par la vaccination est, de loin, le moyen le plus efficace pour lutter contre les infections virales chez les animaux domestiques. Il y a cependant des conditions épidémiologiques, des situations de réinfections ou d infections persistantes qui ne peuvent pas être contrôlées par une immunisation antérieure de l animal. Dans l arsenal thérapeutique, il existe des médicaments antiviraux qui, même s ils sont loin d être aussi développés que les antibiotiques pour les traitements anti-bactériens, permettent de réduire significativement les signes cliniques causés par certaines infections virales. En médecine vétérinaire, c est surtout en pratique féline que les antiviraux sont utilisés. Les substances antivirales proprement dites sont souvent très spécifiques et traitent des infections virales bien précises. Il existe plusieurs classes d antiviraux qui sont brièvement décrites ci-dessous. Des analogues de nucléosides ont été mis au point, au départ de l acyclovir, ou acycloguanosine, pour des traitements antiherpétiques. La découverte de cette molécule par Gertrude Elion lui permit l obtention du prix Nobel en Son mode d action réside dans sa reconnaissance comme substrat par l enzyme thymidine kinase d un herpèsvirus. La forme phosphorylée de la molécule est incorporée par l ADN polymérase virale à la chaîne d ADN viral en cours de réplication. La substitution de la thymidine par l acyclovir dans cette chaîne provoque un arrêt de la réplication de l ADN : l acyclovir est un «terminateur de chaîne» (De Clercq, 2004). La molécule possède une grande spécificité et de ce fait, elle n est pas phosphorylée par les thymidine kinases cellulaires : elle présente donc un niveau élevé d innocuité. A partir de cette découverte, d autres molécules analogues de nucléosides ou de nucléotides ont été synthétisées. Elles possèdent des activités différentes en fonction de l espèce d herpèsvirus (De Clercq, 2004). Ce mécanisme d action a été mis à profit pour le développement d une gamme étendue de substances antirétrovirales largement utilisées dans le traitement des patients humains infectés par le virus de l immunodéficience humaine (VIH). Jusqu à présent aucune molécule antivirale n a été enregistrée pour un usage vétérinaire. L utilisation de ces produits relève donc du principe de la «cascade». Les molécules qui viennent d être présentées sont des médicaments virostatiques. Ils inhibent la multiplication du virus, mais n ont aucun effet sur le virus extracellulaire. De plus, l arrêt du traitement peut être suivi d un effet de rebond, lié à la présence de virus infectieux qui peut alors se multiplier sans inhibition Les interférons appartiennent à une deuxième classe de médicaments antiviraux : en plus d une activité antivirale à plus large spectre, ils exercent aussi des activités immunomodulatrices. Il existe par ailleurs des produits réputés immunomodulateurs qui sont préconisés, soit dans le traitement de certaines infections, soit pour améliorer la réponse immunitaire. Ces produits sont constitués de parapoxvirus inactivés. Ils induiraient une «paramunité», terme non défini en immunologie classique. Leur efficacité n est pas démontrée (Hartmann et al., 1999), ce qui a constitué un obstacle à leur enregistrement en Belgique, alors que ces produits sont sur le marché dans d autres pays européens.

2 Le développement de souches virales résistantes aux antiviraux est une conséquence néfaste de ces traitements et réduit leur efficacité. La résistance envers les médicaments antiherpèsvirus et anti-rétrovirus est bien documentée en médecine humaine (Coen et Schaffer, 1980). Elle se produit certainement en médecine vétérinaire, mais les données spécifiques manquent. Cinq pathologies animales sont les cibles principales de ces thérapeutiques antivirales : la parvovirose canine, la kératite récurrente causée par l herpèsvirus félin 1 (FeHV-1), la gingivo-stomatite chronique associée à l infection par le calicivirus félin, l immunodépression produite par le virus de la leucose féline (FeLV) et l immunodéficience acquise par le lentivirus félin FIV (Thiry, 2002). Médicaments antirétroviraux De nombreuses molécules présentent un effet antiviral envers le virus de l immunodéficience humaine. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont des analogues de nucléosides ou de nucléotides. Ils peuvent aussi être des faux substrats de l enzyme. Les inhibiteurs de la protéase virale sont utilisés dans les traitements anti-rétroviraux, en combinaison avec les médicaments inhibant la transcriptase inverse. Des molécules plus récentes encore agissent comme inhibiteurs de la pénétration virale dans la cellule sensible (De Clercq, 2004). Parmi ces molécules, certaines sont actives envers le virus de l immunodéficience féline (FIV). Le chat peut être infecté par le FIV tout au long de sa vie. L infection persistante reste longtemps asymptomatique. Elle se développe en 4 phases successives dont la 3 e et la 4 e sont symptomatiques. Le délai entre l infection par le FIV et l apparition du stade 4 de la maladie est très long, de 5 à 10 ans. L immunodéficience débute durant le stade 4 et se manifeste par une variété d infections secondaires, avec une localisation préférentielle dans la cavité buccale (Thiry, 2002). Récemment, à l instar des traitements proposés lors d infection par le virus de l immunodéficience humaine, les inhibiteurs de l enzyme virale transcriptase inverse ont été testés chez le chat. Les analogues de nucléosides ou de nucléotides sont en effet les médicaments les plus utilisés dans le traitement du SIDA, tel le prototype 3 -azido-2,3 - didéoxythymidine (AZT, azydothymidine, ou zidovudine, Retrovir ). Ces substances agissent comme «terminateur de chaîne» dans la réaction de transcription inverse (De Clercq, 2004). L AZT est relativement efficace chez le chat, mais présente une toxicité non négligeable : elle provoque de l anémie dans cette espèce. De plus, des virus mutants résistants à l AZT ont déjà été décrits chez le chat. L administration combinée d AZT et de lamivudine ((-)-β-l-3 -thia-2,3 -dideoxycytidine, 3TC, Epivir, Zeffix ), un autre analogue de nucléoside, diminue la charge virale et améliore les paramètres cliniques et immunologiques des chats séropositifs. La lamivudine induit des mutations virales qui compensent phénotypiquement les mutations provoquées par l AZT (Arai et al., 2002). Cependant, ce traitement combiné présente une certaine efficacité prophylactique, mais pas thérapeutique, ce qui limite très fort son intérêt en médecine vétérinaire (Arai et al., 2002). Une dose de 5mg/kg d AZT par voie orale ou sous-cutanée, 2 à 3 fois par jour durant 3 semaines, augmente le ratio de cellules CD4+/CD8+, améliore l état clinique de chats positifs pour le FIV ainsi que l état de ceux atteints de gingivo-stomatite chronique (Willis, 2000). Un autre nucléoside, 9-(2-phosphonométhoxyéthyl) adénine (PMEA) est administré par voie sous-cutanée à la dose de 2,5 mg/kg, 2 fois par jour, durant 21 jours (Hartmann et al., 1992). La PMEA présente moins d effets secondaires et réduit également les signes cliniques liés aux infections. Cependant il est capable de causer des anomalies sanguines, et de la nécrose 2

3 disséminée hépatique et lymphoïde (Willis, 2000). Il est donc indispensable de surveiller très régulièrement le profil hématologique. De nouveaux analogues de nucléosides, tel le (S)-9- (3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) adénine (FPMPA) améliorent les signes cliniques chez les chats infectés de manière persistante par le FIV et développent moins d effets secondaires hématologiques (Hartmann et al., 1998b). L efficacité de molécules antivirales est faible dans le cas d une infection persistante par le FeLV. En particulier, l AZT ne montre pas d efficacité envers l infection persistante à FeLV, alors qu elle est partiellement efficace envers le FIV (Hartmannn et al., 2004). Le développement ultérieur de cette approche résidera probablement dans l emploi simultané de plusieurs antiviraux, en associant aux inhibiteurs de la transcriptase inverse des inhibiteurs de la protéase virale. Cependant, les actuels inhibiteurs de la protéase virale du VIH ne sont pas efficaces envers le FIV. Le coût élevé des ces traitements rend leur usage presque impossible en médecine féline. Médicaments anti-herpétiques Les chats adultes souffrent de lésions consécutives à la réactivation du FeHV-1. La conjonctivite est accompagnée d ulcères cornéens qui deviennent chroniques dans certains cas. La kératite stromale est une réaction secondaire de nature immunopathologique due à la présence du virus dans l épithélium ou le stroma (Stiles, 2000). Il est donc essentiel de connaître les molécules antivirales les plus efficaces envers le FeHV- 1 pour proposer leur utilisation en clinique (Maggs et Clarke, 2004 ; Williams et al., 2004). L acyclovir est la seule molécule qui pourrait être utilisée par voie orale. Elle n est malheureusement pas très efficace envers le FeHV-1, car les concentrations plasmatiques nécessaires pour exercer un effet antiviral suffisant au niveau oculaire sont toxiques pour le chat (Stiles, 2000 ; Williams et al., 2004). Seule son utilisation en application topique peut être envisagée. Actuellement, le traitement antiviral se base sur des médicaments topiques nécessitant de fréquentes applications. En médecine humaine, la pommade ou le collyre est déposé toutes les 1 à 2 heures durant les premiers jours. Il semble plus raisonnable de recommander 4 à 6 applications par jour chez le chat durant une période maximale de 21 jours, car, au-delà, ces produits peuvent développer une toxicité cornéale (Macy, 1995). Les produits disponibles pour traiter la kératite à FeHV-1 sont des analogues de nucléosides qui inhibent la synthèse de l ADN viral : - la trifluorothymidine ou trifluridine (Viroptic ; solution à 1 %), non enregistrée en Belgique. Ce produit est le plus efficace et montre une meilleure pénétration cornéale (Macy, 1995 ; Stiles, 2000 ; Williams et al., 2004). - la vidarabine (Vira-A ; onguent à 3 %), non enregistrée en Belgique ; - l idoxuridine (préparation magistrale, solution à 0,1 %) ; - l acyclovir (plusieurs spécialités enregistrées en Belgique ; onguent à 3 %) ; son efficacité en application topique est modérée et nécessite 5 traitements quotidiens ; Au moins une autre molécule analogue de nucléoside présente une meilleure activité antivirale in vitro envers le FeHV-1 que les substances précitées: la (S)-9-(3-hydroxy-2- phosphonylmethoxypropyl) adénine (HPMPA) (Williams et al., 2004). Son efficacité clinique doit cependant être démontrée. Ces molécules ne font pas l objet d enregistrement vétérinaire. Les médicaments ophtalmiques de médecine humaine seront alors utilisés chez le chat selon le principe de la «cascade». 3

4 Médicaments contre les virus respiratoires Plusieurs molécules possèdent une activité envers certains virus respiratoires : virus respiratoire syncytial humain et, surtout, les virus influenza A et B, responsables de la grippe humaine. (De Clercq, 2004). L amantadine a un usage limité contre l influenza humain dont l incidence a encore fortement diminué devant l apparition de nouvelles molécules. L oseltamivir (Tamiflu ) par voie orale et le zanamivir (Relenza ) par voie nasale sont efficaces pour traiter la grippe humaine lorsqu ils sont administrés au début de la période symptomatique. L efficacité expérimentale de l oseltamivir envers le virus influenza aviaire, responsable de la grippe aviaire, a débouché sur la recommandation de son usage préventif chez les personnes exposées à ce virus, durant les opérations de police sanitaire menées lors d épidémies de peste aviaire (Saegerman et al., 2004). Ces substances anti-virus influenza ne sont pas utilisées en médecine vétérinaire stricto sensu car le traitement individuel n est pas indiqué chez les animaux de production. Pour les animaux d agrément comme les chevaux, ils nécessiteraient au préalable une étude de leur efficacité dans l espèce concernée. Parmi ces molécules, la ribavirine (1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide (RTCA), est un analogue de nucléoside qui possède une activité antivirale marquée in vitro contre différents virus à DNA et RNA, y compris le virus respiratoire syncytial humain et le coronavirus félin, dont certains mutants sont responsables de la péritonite infectieuse féline. La ribavirine n est pas efficace pour traiter une péritonite infectieuse féline induite expérimentalement. Elle présente en plus des réactions secondaires graves chez le chaton : toxicité envers les érythrocytes avec hémolyse, envers la moelle osseuse avec thrombocytopénie et hémorragies (Hartmann, 2005). Interférons L interféron alpha recombinant humain (Macy, 1995 ; Stiles, 2000) a été recommandé chez le chat, mais son utilisation est abandonnée depuis la mise sur le marché de l interféron oméga félin recombinant (Virbagen Omega ) (de Mari et al., 2004). L interféron alpha félin recombinant présente également des propriétés antivirales in vitro qui mériteraient d être investiguées in vivo (Baldwin et al., 2004). L interféron oméga félin recombinant a été testé initialement contre l infection aiguë par le calicivirus félin, à la dose de 2,5 millions d unités/kg en trois injections sous-cutanées en jour alterné (Uchino et al., 1992). Dans le traitement de la gingivo-stomatite chronique, trois injections locales, sous-muqueuses, de 1 à 2 millions d unités au total, à 15 jours d intervalle sont préconisées à la jonction entre les zones saines et enflammées. Ce traitement fait partie d une prise en charge odonto-stomatologique complète de la gingivo-stomatite (Camy, 2004). Ces indications ne sont pas couvertes par l enregistrement européen du médicament et des études cliniques contrôlées sont nécessaires pour une validation complète de ce protocole. L interféron oméga félin a reçu un enregistrement européen pour le traitement de la parvovirose canine. Les chiots âgés de plus d un mois et atteints de parvovirose clinique peuvent être traités par trois injections intraveineuses d interféron oméga félin à la dose de 2,5 millions d unités par kg durant trois jours. Ce traitement antiviral réduit la mortalité et les signes cliniques (Minagawa et al., 1999). Cette même molécule a récemment obtenu une extension de ses indications pour le traitement de chats symptomatiques infectés de manière persistante par le FeLV seul ou associé au FIV (de Mari et al., 2004). Le traitement consiste en 5 injections quotidiennes 4

5 d un million d unités/kg par voie sous-cutanée. Le même traitement en 5 injections est répété 14 et 60 jours après la première. Si le chat est un bon répondeur, les signes cliniques régressent, l état général s améliore et l anémie est réduite. Il est alors candidat à des répétitions de ce protocole à des intervalles choisis en fonction de l état général de l animal (de Mari et al., 2004). L interféron oméga félin recombinant est proposé dans le traitement d autres maladies virales, dans le cadre d études de cas cliniques. Ces indications potentielles nécessitent une analyse plus approfondie par la réalisation d essais cliniques contrôlés. Un certain succès a été rencontré dans le traitement de la péritonite infectieuse féline (Ishida et al., 2004) et de la kératite herpétique aiguë et récurrente. Ces données méritent d être prises en considération. Elles demandent cependant à être vérifiées en conditions expérimentales. Conclusions Excepté le traitement de l infection à parvovirus canin, à FeLV ou à FeLV et FIV, les autres indications de l interféron oméga félin recombinant ne sont pas enregistrées pour une utilisation thérapeutique chez le chat. Des études contrôlées sont donc nécessaires pour valider les traitements d autres viroses par cet interféron félin. Les médicaments antiviraux sont destinés à la médecine humaine et seront utilisés chez le chat, seule espèce domestique où leur indication peut se justifier, selon le principe de la «cascade». Ce principe ne peut être suivi que s il existe suffisamment de données expérimentales pour assurer l efficacité et l innocuité du traitement chez le chat. En effet, sauf l interféron, les autres molécules antivirales présentent une grande spécificité de substrat, qui ne permet leur utilisation qu envers une espèce virale en particulier. Aussi, la réussite du traitement antiviral réside dans un diagnostic précis et rapide qui identifie le virus responsable de la pathologie et permet alors de lui associer la molécule correspondante. Références Arai M., Earl D.D., Yamamoto J.K. Is AZT/3TC therapy effective against FIV infection or immunopathogenesis? Vet. Immunol. Immunopathol., 2002, 85, Baldwin S.L., Powell T.D., Sellins K.S., Radecki S.V., John Cohen J., Mihausen M.J. The biological effects of the five feline IFN- alpha subtypes. Vet. Immunol. Immunopathol., 2004, 99, Camy G. Un cas clinique de gingivo-stomatite féline chronique. In : K. De Mari (Editeur). Guide pratique de l interféron en médecine vétérinaire, Editions du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort, 2004, Coen D.M., Schaffer P.A. Two distinct loci confer resistance to acycloguanosine in herpes simplex type 1. Proc. Natl Acad. Sci. USA; 1980, 77, De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J. Clin. Virol., 2004, 30, De Mari K., Maynard L., Sanquer A., Lebreux B., Eun H.M. Therapeutic effect of recombinant feline interferon-omega on feline leukemia virus (FeLV)-infected and FeLV/feline immunodeficiency virus (FIV)-coinfected symptomatic cats. J. Vet. Intern. Med., 2004, 18, Hartmann K. Infection par le virus leucémogène félin. In : K. De Mari (Editeur). Guide pratique de l interféron en médecine vétérinaire, Editions du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort, 2004, Hartmann K. Feline infectious peritonitis. Vet. Clin. Small Anim., 2005, 35, Hartmann K., Donath A., Beer B., Egberink H.F., Horzinek M.C., Lutz H., Hoffmann-Fezer G., Thum I., Thefeld S. Use of two virustatica (AZT, PMEA) in the treatment of FIV and of FeLV seropositive cats with clinical symptoms. Vet. Immunol. Immunopathol., 1992, 35, Hartmann K., Block A., Ferk G., Vollmar A., Goldberg M., Lutz H. Treatment of feline leukemia virus-infected cats with paramunity inducer. Vet. Immunol. Immunopathol., 1998a, 65, Hartmann K., Kuffer M., Balzarini J., Naesens L., Goldberg M., Erfle V., Goebel F.D, De Clercq E., Jindrich J., Holy A., Bischofberger N., Kraft W. Efficacy of the acyclic nucleoside phosphonates (S)-9-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine (FPMPA) and 9- (2-phosphynylmethoxyethyl)adenine (PMEA) against feline immunodeficiency virus. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol., 1998b, 17, Hartmann K., Block A., Ferk G., Beer B., Vollmar A., Lutz H. Treatment of feline leukemia virus (FeLV) infection. Vet. Microbiol., 1999, 69, Ishida T., Shibanai A., Tanaka S., Uchida K., Mochizuki M. Use of recombinant feline interferon and glucocorticoid in the treatment of feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surgery, 2004, 6, Macy D.W. Use of antiviral agents in cats. Feline practice, 1995, 23,

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