L'interférence (1935) L'interféron (1957) Les interférons. 1 - les interférons de type I : α, β, λ et ω. (to interfere = empêcher, gêner, s'opposer à)

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1 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p. 1 - LES INTERFÉRONS L'interférence (1935) (to interfere = empêcher, gêner, s'opposer à) Dès 1935, on avait constaté que l'infection expérimentale d'un animal par un virus pouvait empêcher l'infection par un autre virus inoculé 48 heures plus tard (l'intervention de l'immunité spécifique était donc exclue). En 1943, on décrit l'interférence entre un virus grippal "tué" et un virus grippal "vivant" dans la cavité allantoïdienne de l'œuf incubé. L'interféron (1957) À Londres, Isaacs et Lindenmann, reprenant le travail décrit ci-dessus, vont expliquer l'interférence : 24 heures 1. à une culture de membrane chorio-allantoïdienne (mca) on ajoute une suspension de virus grippal "tué" par la chaleur. On porte à 37 C pendant 24 heures et on recueille le surnageant. 2. à une culture de membrane chorio-allantoïdienne fraîche on ajoute le surnageant et on laisse en contact 24 heures. MCA MCA + virus inactivé recueil du surnageant 3. on ajoute alors une suspension de virus grippal vivant : il ne se multiplie pas. Le surnageant contient une substance sécrétée par les cellules mises en contact avec le virus "tué". Fixée par des cellules saines, cette substance les protège de l'infection. Responsable de l'interférence, les chercheurs l'appellent interféron (IFN) : 24 heures ils viennent de découvrir la première cytokine... Les interférons D'autres interférons sont découverts. Ce sont tous des petites protéines d'environ 150 acides aminés, glycosylées ou non. D'après leurs propriétés biologiques et l'origine cellulaire, on distingue deux types d interférons : MCA fraîche MCA + surnageant MCA + virus vivant pas de multiplication Types familles abréviation nombre type I "antiviral" type II "immun" interférons α IFN-α 12 interféron β IFN-β 1 interféron ω IFN-ω 1 interférons λ IFN-λ 3 interféron γ IFN-γ les interférons de type I : α, β, λ et ω Pratiquement, toutes les cellules de l organisme synthétisent les interférons α et β, notamment les leucocytes (IFN-α), les fibroblastes (IFN-β) et les cellules épithéliales. Les gènes codant les interférons de type I sont tous situés sur le bras court du chromosome 9. Les IFN α, β, ω se fixent à un récepteur commun. Les IFN λ ont un récepteur particulier. inducteurs principaux : virus et microbes intracellulaires. fonction principale : antiviraux et antibactériens.

2 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p l'interféron de type II : γ C'est l' interféron immun, car il est sécrété principalement par les cellules NK, les lymphocytes Th-1 et les lymphocytes Tc. C'est un interféron glycosylé, dont le gène est situé sur le bras long du chromosome 12. L'IFN-γ a un récepteur particulier. inducteur principal : les antigènes. fonction principale : l'activation des cellules NK, des macrophages et des lymphocytes T- cytotoxiques. La production des interférons type I Les gènes codant les interférons α, β et ω sont silencieux : c'est la présence d'un virus qui active leur transcription, le signal activateur étant l'apparition d'arn bicaténaire au cours du cycle de multiplication. cellule infectée Les virus sont plus ou moins inducteurs d interférons : les meilleurs se multiplient lentement, ne perturbent pas d'emblée les synthèses protéiques de l'hôte et sont peu cytocides. la synthèse d interféron dure 24 à 48 heures puis s'arrête. L'activité antivirale des interférons type I Les interférons n'ont aucune action directe sur les virions. Les mécanismes de leur activité antivirale sont complexes et ne sont pas encore tous complètement élucidés. Sécrétés par la cellule infectée, les interférons α, β et ω se fixent à un récepteur commun sur les cellules voisines indemnes. Ce sont bien des cytokines : La fixation active une protéine-kinase fixée à la portion cytoplasmique du récepteur qui phosphoryle des facteurs cytoplasmiques inactifs (les STATs 1 ). En s'associant, les facteurs phosphorylés constituent un facteur de transcription qui migre dans le noyau, se fixe en amont des gènes possédant un site de liaison, et active leur transcription. les interférons induisent l'expression d'au moins 30 gènes. On a identifié quatre protéines actives sur les virus, les protéines antivirales (PAV). Les PAV perturbent une cible commune aux virus à ADN et aux virus à ARN : ce sont les ARN-messagers.? cellule saine Cette cible explique le large spectre d'activité de l'interféron. Les PAV : 1. l'oligo Adénylate Synthétase : hydrolyse les ARN-m, 2. une protéine-kinase PKR : bloque la traduction des ARN-m, 3. une protéine Mx : bloque la transcription, 4. une adénosine désaminase : modifie les ARN-m. Ces protéines sont présentes sous une forme inactive, le signal activateur étant l'apparition d'arn bicaténaire. Par ailleurs, les interférons augmentent la production des molécules de classe I du CMH. 1 STAT (Signal transducers and activators of Transcription)

3 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p. 3 - Après l'activation de la cellule par l'interféron : la cellule "interféronée" est en état de veille, les PAV n'empêchent pas l'infection : le virus pénètre, les PAV sont activées par l'arn bicaténaire qui apparaît au début du cycle de multiplication : l'infection avorte. 1. l'hydrolyse des ARN-m : par l'activation indirecte d'une ribonucléase - l'oligo Adénylate synthétase (OAS) polymérise quelques molécules d'atp (3 à 5) par une liaison inhabituelle 2' 5' (et non 3' 5' comme dans les acides nucléiques) formant des oligonucléotides appelés collectivement les oligonucléotides "2-5 A". cellule infectée - les oligonucléotides "2-5 A" activent à leur tour une enzyme cellulaire, l'arnase L (L pour "latente", car elle est présente en permanence, mais sous sa forme inactive). L'ARNase hydrolyse les ARN messagers viraux (et cellulaires), entraînant ainsi l'interruption du cycle viral (et le ralentissement des synthèses cellulaires). 2. le blocage de la traduction des ARN-m : par l'inactivation d'un facteur d'initiation La protéine-kinase PKR (PK RNA-dependant) est activée par l'arn bicaténaire et phosphoryle le facteur d'initiation eif-2 : eif-2 (eucaryotic Initiation Factor) lie l'arn-t initiateur chargé de la méthionine (ARN-t Met) à la petite sous-unité du ribosome. Le tout forme un complexe d'initiation de la traduction, requis pour l'assemblage du ribosome. cellule infectée eif-2 phosphorylé en eif2- P est inactivé : pas de complexe d'initiation, donc pas de traduction des ARN-m viraux qui ont échappé à l'hydrolyse par la ribonucléase L, (et diminution de la traduction des ARN-m cellulaires). 3. le blocage de la transcription par la protéine Mxa 1. dans le cytoplasme, la protéine MxA (Mx pour Myxovirus) une GTPase empêche le transport de la nucléocapside vers le noyau. 2. dans le noyau, la protéine MxA bloque la synthèse des ARN messagers viraux en inactivant les transcriptases virales. 4. la mutation des ARN viraux par l'adénosine désaminase ADAR-1 Une mutation peut modifier les ARN viraux sous l'action de l'adar-1 (Adénosine désaminase agissant sur le RNA) : un résidu A (dénine) est désaminé en I (nosine), qui sera reconnu comme G (uanine), tant par les ribosomes que par les ARN polymérases virales. 5. l'expression des molécules de classe I du CMH En augmentant l'expression des gènes de classe I du CMH, les interférons α et β favorisent la présentation des peptides viraux à la surface cellulaire et leur reconnaissance par les lymphocytes T-cytotoxiques.

4 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p. 4 - L'interféron et l'immunité Les interférons α et β font partie des facteurs de l'immunité innée et constituent, avec les cellules NK (dont ils accroissent l'activité cytotoxique), la première défense de l'organisme contre les agressions virales. Les interférons limitent l'extension de l'infection : Lorsqu'on injecte simultanément un virus et des anticorps anti- IFN à des animaux sensibles, ceux-ci présentent des infections beaucoup plus sévères que des animaux ne recevant que le virus seul. Les interférons α et β orientent la réponse spécifique vers l'immunité cellulaire en stimulant le développement des T H 1. La guérison de l'infection est assurée par l'immunité spécifique à médiation cellulaire : des lymphocytes T CD8 cytotoxiques activés reconnaissent les cellules infectées (peptides viraux présentés par CMH I) qu'elles détruisent en déclenchant leur apoptose (par la voie perforine / granzymes). Synthèse industrielle des interférons Les interférons α, β et γ sont produits par génie génétique : On isole l'arn messager d'un interféron que l'on transcrit en ADN bicaténaire (par une rétrotranscriptase). Ce gène artificiel est inséré dans un plasmide. Le plasmide est introduit dans une bactérie, une levure ou une cellule de mammifère. Les cellules sont mises en culture. L'interféron produit est extrait du milieu de culture en le fixant à des anticorps monoclonaux anti-ifn.

5 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p. 5 - Les interférons en thérapeutique Des indications particulières d'utilisation sont retenues pour chacun d'entre eux. 1. l'interféron alpha 1 / pour son activité antivirale : L'interféron α est utilisé dans le traitement des hépatites chroniques actives dues aux virus des hépatites B (associé à la lamivudine) et C (associé à la ribavirine). Le but du traitement est l'éradication complète du virus afin d'éviter l'évolution, à bas bruit, vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. 2 / pour son activité antiproliférative : L'interféron α agit à la phase initiale de la mitose en allongeant le cycle cellulaire. - leucémie à tricholeucocytes. - leucémie myéloïde chronique, - lymphomes folliculaires, - sarcome de Kaposi associé au sida, Interférons α - Introna - Roféron-A 3 injections/semaine - Viraféron Interférons α pégylés IFN α conjugué à une molécule de polyéthylène glycol (Peg) : sa demi-vie est 10 fois plus longue que celle de l'inf α. - Pegasys 1 injection/semaine - ViraféronPeg 2. l'interféron bêta L'interféron β est uniquement utilisé pour ses propriétés immunomodulatrices ( ), qui s'opposent à celles de l'ifn γ. il inhibe la production d'interféron γ et, par conséquent, la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques. il restaure une activité T suppressive. L'interféron β est utilisé dans le traitement des formes de sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées : il diminue la fréquence et la gravité des poussées. La SEP est une maladie inflammatoire démyélinisante du SNC. De cause inconnue, il pourrait s'agir d'une maladie auto-immune. L'intervention de l'interféron γ est suspectée dans la genèse des lésions caractéristiques de la SEP, au cours de laquelle on observe également une activité T suppressive déficiente. Interférons β - Avonex - Bétaféron - Rebif 2. l'interféron gamma L'interféron γ est uniquement utilisé pour ses propriétés immunomodulatrices (+), qui s'opposent à celles de l'ifn β : il active les cellules NK il active les macrophages 1 il active les lymphocytes Th1 L'interféron γ est utilisé dans le traitement de la granulomatose septique chronique. Effets secondaires des interférons Fièvre (sensible au paracétamol), frissons, sueurs, malaises, céphalées, myalgies, nausées, vomissements, asthénie, modifications de l'humeur (dépression). Ces symptômes accompagnent de nombreuses infections virales. Ils constituent le syndrome pseudo-grippal, que l'on pourrait aussi appeler le syndrome des interférons, car il reflète leurs activités diverses sur le métabolisme cellulaire. Interféron γ - Imukin granulomatose septique chronique Les phagocytes présentent un défaut du complexe enzymatique de la NADPH-oxydase : ils sont dépourvus d'une activité bactéricide dépendant de l'oxygène. Les bactéries sont phagocytées mais ne sont pas détruites. les infections sont fréquentes et graves. (revoir L'immunité innée p. 10) 1 l'interféron γ a été appelé le MAF (Macrophage arming factor).

6 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p. 6 - LA CHIMIOTHÉRAPIE ANTIVIRALE La chimiothérapie antivirale est confrontée à un problème difficile : c'est la cellule qui multiplie les virus. Toute molécule affectant la multiplication du virus risque d'endommager la cellule infectée et les cellules saines. Elle a pris son essor au début des années 1980, avec la découverte de l'aciclovir, et surtout avec l'arrivée du sida. En usage externe, certains antiseptiques sont virocides : l'hypochlorite de sodium (eau de Javel, soluté de Dakin), l'alcool à 60, les produits iodés (Bétadine ). En usage interne, tous les antiviraux sont virostatiques : sans action sur le virus lui-même particule inerte ils suspendent la multiplication virale. Dans les infections latentes ( Herpesvirus) l antiviral n agit qu au moment des récurrences. Chaque étape du cycle de multiplication peut être une cible... Encore faut-il que la molécule soit plus toxique pour le virus que pour l'hôte. CIBLES POTENTIELLES ET MOLÉCULES étape du cycle viral virus cible molécules utilisées Fixation HIV co-récepteurs ec Fusion (virus enveloppés) HIV gp41 - Enfuvirtide oui Décapsidation virus grippal A Protéine M2 de matrice - Amantadine oui Traduction des ARN-m HBV, HCV ARN-m - Interférons - Oligonucléotides antisens oui ec Réplication de l'arn viral HCV Transcriptase virale - Ribavirine oui Réplication de l'adn viral Herpesvirus ADN polymérase virale - inhibiteurs nucléosidiques - inhibiteurs nucléotidiques oui oui Transcription ARN ADN Rétrovirus HBV Rétrotranscriptase (RT) - inhibiteurs nucléosidiques - inhibiteurs nucléotidiques - Inhibiteurs non nucléosidiques oui oui oui Intégration du génome HIV Intégrase - acides β-dicétoniques (ADC) - styrylquinoléines (SQL) ec Régulation de la transcription HIV Protéines de régulation - Inhibiteurs de Tat ec Maturation des protéines HIV Protéase virale - Inhibiteurs de la protéase oui Libération des virions virus grippal A Neuraminidase - Inhibiteurs de la neuraminidase oui Chimiothérapie antivirale : quatre obstacles 1 - la cytotoxicité 2 - la sélection des mutants résistants 3 - la difficulté d'éradiquer l'infection chronique 4 - l'impossibilité d'éradiquer l'infection latente oui : molécules disponibles ec : en cours d'expérimentation

7 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p. 7 - Les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques nucléosides nucléotides... un nucléoside 1 ose + 1 base désoxyribose + thymine = thymidine C'est dans le cytoplasme des cellules que les nucléosides sont phosphorylés par des kinases : en nucléotides 1 ose + 1 base + 1 à 3 phosphates + 1 P désoxythymidine monophosphate dtmp + 1 P désoxythymidine diphosphate dtdp + 1 P désoxythymidine triphosphate dttp dt Les désoxyribonucléotides triphosphates des quatre bases : Adénine (A), Thymine (T), Cytosine C et Guanine (G) sont les substrats des ADN polymérases. le nucléotide triphosphate dttp la membrane cellulaire est imperméable aux nucléotides La synthèse de l'adn La polymérase ajoute un désoxyribonucléotide triphosphate à l'extrémité 3'-OH de la chaîne en cours d'élongation, appariée à la chaîne matrice ADN (ou ARN dans le cas d'un Rétrovirus) : L'hydrolyse du nucléotide triphosphate fournit l'énergie nécessaire à sa fixation et libère un résidu pyrophosphate (P P). L'OH en 3' est indispensable : s'il est absent, la polymérase ne peut pas fixer de nucléotide. Les analogues de nucléosides vont perturber la réplication par deux mécanismes : 1 - l'inhibition compétitive : l'analogue entre en compétition avec les nucléotides normaux pour le site actif de l'enzyme virale qu'il inactive. 2 - la terminaison de chaîne : l'analogue qui est incorporé dans l'adn viral n'a pas d' OH en 3' : la transcription s'arrête.

8 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p Inhibiteurs nucléosidiques et virus à ADN Les nucléosides sont modifiés au niveau du désoxyribose ou, rarement, au niveau de la base. a - les premiers analogues nucléosidiques : toxiques Produits de la thérapeutique anticancéreuse, ils sont d'un maniement délicat car très toxiques... L'IdU (1959) est un analogue de la thymidine : le groupement méthyle est remplacé par un atome d'iode. Les ADN polymérases incorporent l'idu : il en résulte des erreurs d'appariement dans l'adn viral et cellulaire. Par voie générale, l'idu est aplasiant, tératogène, hépato-toxique, cancérigène... Il est encore utilisé en collyre dans la kératoconjonctivite herpétique. l'adn des cellules cornéennes infectées, à divisions très espacées, incorpore infiniment moins d'idu que l'adn viral. La vidarabine (1979) est utilisée sous la forme de phosphate plus soluble (d'où MP pour monophosphate),. Par voie IM, on l'a l'utilisée dans le traitement de l'hépatite chronique à HBV. Tous les inhibiteurs nucléosidiques sont des prodrogues : ils subissent une triphosphorylation intracellulaire conduisant au dérivé actif. b - les analogues améliorés : spécifiques et moins toxiques Ce sont des analogues de nucléosides dont le désoxyribose est remplacé par une chaîne latérale acyclique : Aciclovir (Zovirax ) : HSV et VZV L'aciclovir (ACV ) est le seul inhibiteur nucléosidique ne présentant pratiquement pas de cytotoxicité. L'innocuité de l'aciclovir tient à son affinité élective pour deux enzymes virales : 1. la première phosphorylation de l'acv en ACV-MP n'est réalisée que par la thymidine-kinase virale. Les deux suivantes sont assurées par des kinases cellulaires. ainsi le produit actif, l'acv-tp n'est présent que dans les cellules infectées. 2. L'affinité de l'adn polymérase virale pour l'acv-tp est 30 fois plus élevée que celle de l'adn polymérase cellulaire. L'acyclovir bloque la réplication de l'adn viral selon les deux mécanismes : - inhibition compétitive pour le site de l'enzyme, - terminaison de chaîne (pas d'oh en 3') Le spectre est étroit : HSV-1, HSV-2 et VZV vis-à-vis duquel les doses utilisées sont plus élevées.

9 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p. 9 - bis Valaciclovir (Zelitrex ) C'est une prodrogue de l'aciclovir (l'ester de la valine et de l'aciclovir). La biodisponibilité par voie orale est 5 fois plus élevée que celle de l'aciclovir. Il est utilisé dans le traitement de l'herpès oculaire et génital, la prévention du zona oculaire et la prévention des infections à CMV après une greffe d'organe. Ganciclovir (Cymévan ) : CMV Le ganciclovir, assez proche de l'aciclovir, est actif sur le virus cytomégalique : la protéine kinase du CMV phosphoryle mieux le ganciclovir que l'aciclovir. C'est un antiviral toxique (toxicité médullaire, neutropénie, thrombopénie), qui n'est utilisé que dans le traitement des infections sévères chez les immunodéprimés, au cours du sida ou après une greffe. bis Valganciclovir (Rovalcyte ) C'est une prodrogue du ganciclovir (le diester de la valine et du ganciclovir). La biodisponibilité par voie orale est au moins 3 fois plus élevée que celle du ganciclovir. Famciclovir (Oravir ) Le famciclovir est une prodrogue du penciclovir (le diester acétique du penciclovir),améliorant la biodisponibilité du penciclovir, actif sur les virus HSV, EBV et VZV. 2 - Inhibiteurs nucléosidiques : HIV et HBV 1. La rétrotranscriptase du HIV Les inhibiteurs nucléosidiques de la RT du HIV empêchent l'infection des cellules saines par les virus libérés des cellules infectées. Actuellement, sept INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) sont utilisés : DCI Spécialité Nom chimique 1 - zidovudine AZT Rétrovir Azidothymidine 2 - lamivudine 3TC Épivir Déoxythiacidine 3 - abacavir ABC Ziagen analogue de la guanosine association Combivir AZT + 3TC association Trizivir AZT + 3TC + ABC 4 -didanosine ddi Videx Didéoxyinosine 5 - stavudine d4t Zerit Didéhydrodidéoxythymidine 6 - zalcitabine ddc Hivid Didéoxycytidine 7 - emtricitabine FTC Emtriva Déoxythiacidine fluorée Le HIV ne codant aucune kinase, les analogues sont phosphorylés par les kinases cellulaires.

10 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p Les analogues triphosphorylés se fixent préférentiellement à la RT et bloquent la transcription en ADN viral : inhibition compétitive pour le site de l'enzyme, terminaison de chaîne (pas d'oh en 3') la rétrotranscriptase 2. La rétrotranscriptase du VHB Les analogues nucléosidiques inhibant la rétrotranscriptase du HIV ont été étudiés pour le traitement de l'hépatite B chronique. Du fait de son bon index thérapeutique, seule la lamivudine a fait, à ce jour, l'objet d'une AMM : lamivudine 3TC Zeffix Déoxythiacidine Toxicité cellulaire des analogues : Les analogues inhibent l'adn polymérase mitochondriale, et entraînent à long terme le développement de toxicités diverses. L'AZT présente une toxicité hématologique : anémies et neutropénies chez les patients à un stade évolué de la maladie. Les ddi, d4t et ddc peuvent provoquer des neuropathies périphériques douloureuses. Les ddi et d4t sont à l'origine de pancréatites aiguës. L'arrêt du traitement est obligatoire. 3 - Inhibiteurs nucléosidiques : la ribavirine La ribavirine (Rebetol, Copegus ) est un analogue de ribonucléoside : la base dérive de la guanine, mais le sucre reste le ribose. Son activité, encore mal comprise, s'exerce sur plusieurs cibles, dont l'inhibition des ARN polymérases, ce qui pourrait expliquer son spectre assez large, sur les virus à ARN en particulier. On l'utilise par voie orale dans le traitement de l'hépatite C chronique, en association avec l'interféron α. La ribavirine est toxique pour les globules rouges : l'anémie hémolytique est le principal effet secondaire. Tératogène chez l'animal, elle est contre-indiquée au cours de la grossesse. 4 - Inhibiteurs nucléotidiques Ce sont des nucléosides acycliques sur lesquels on a greffé un groupement phosphonate stable (par une liaison P C). Ils ressemblent à des nucléosides monophosphates : on peut les considérer comme des inhibiteurs nucléotidiques. Ils échappent à la contrainte de la première phosphorylation et possèdent un spectre d'activité plus large que les analogues nucléosidiques. Ainsi, le cidofovir s'est révélé actif contre tous les Herpes, Adeno, Polyoma, Papilloma et Poxvirus... Le groupement phosphonate rend la traversée des membranes cellulaires plus difficile, et leur biodisponibilité orale est faible. Pour cette raison, le cidofovir est utilisé en IV. Des prodrogues sont utilisées pour l'adéfovir et le ténofovir. Ils sont néphrotoxiques. Indications approuvées : - Cidofovir (Vistide ): traitement de la rétinite à CMV, - Adéfovir : (Hepsera ) traitement de l'hépatite chronique B, - Ténofovir : (Viread ) traitement du sida.

11 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p Inhibiteurs non nucléosidiques : Herpesvirus Acide phosphonoformique (Foscavir ) Un analogue du pyrophosphate, l'acide phosphonoformique, (le sel de sodium) se fixe à l'adn polymérase virale et empêche la fixation des nucléotides triphosphates. Le produit est toxique (toxicité rénale, hypocalcémie). On l'utilise, en perfusions, dans les infections à CMV, et à virus herpétiques devenus résistants à l'aciclovir chez les patients immunodéprimés. 6 - Inhibiteurs non nucléosidiques des rétrotranscriptases Les INNTI (inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse)sont des molécules qui se lient directement à des acides aminés hydrophobes proches du site catalytique de la rétrotranscriptase, sans transformation préalable. névirapine NVP Viramune efavirenz EFV Sustiva delavirdine DLD Rescriptor Leur activité est importante uniquement sur le HIV-1 mais à cause de l'apparition rapide d'une résistance (croisée avec toutes les autres molécules), ces produits ne sont utilisés qu'en association avec des inhibiteurs nucléosidiques et/ou des antiprotéases. 7 - Inhibiteurs de la protéase du HIV La protéase du HIV découpe les protéines précurseurs Gag, Gag-Pol et Nef, reconnaissant des sites de clivage spécifiques : La coupure se fait en amont d'une proline précédée d'une phénylalanine ou d'une tyrosine (deux aa aromatiques) : Phe Pro Tyr Pro Les inhibiteurs de la protéase (les IP) sont des peptidomimétiques de synthèse qui se logent dans le site actif de l'enzyme et, n'étant pas clivables, bloquent son activité. les IP conduisent à la production de virions défectueux qui sont incapables d'infecter de nouvelles cellules. un inhibiteur de protéase l'analogue se fixe à la protéase, mais celle-ci ne peut pas hydrolyser la liaison. saquinavir HGC 1 SQV Invirase saquinavir SGC 2 SQV Fortovase indinavir IDV Crixivan nelfinavir NFV Viracept amprénavir Agenerase atazanavir Reyataz fosamprénavir Telzir ritonavir RTV Norvir lopinavir (+ ritonavir) Kaletra 1 HGC : hard gelatine capsule (gélules) 2 SGC : soft gelatine capsule (capsule molle : biodisponibilité augmentée d'un facteur 3)

12 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p Les inhibiteurs de protéase sont fixés et inactivés par une famille d'enzymes surtout présentes dans le foie, les cytochromes P450. Même à faible dose le ritonavir a une haute affinité pour des enzymes du cytochrome P450 qui sont neutralisées. On ne l'utilise plus comme IP mais comme potentialisateur d'ip : associé à un autre inhibiteur de protéase, il permet une augmentation des concentrations sanguines et une diminution de la posologie. Effets secondaires des IP troubles du métabolisme glucidique et lipidique : hypertriglycéridémies, lipodystrophies ; diarrhées, nausées. 8 - Inhibiteur de fusion du HIV L'enfuvirtide (Fuzéon ) est un peptide synthétique (36 aa) qui, en se liant à gp 41, empêche le changement de conformation requis pour la fusion de l'enveloppe avec la membrane de la cellule. Il inhibe ainsi l'entré du HIV dans les cellules hôtes. Le produit est utilisé à raison de deux injections S/C par jour, en association avec d'autres antirétroviraux. 9 - Les associations d'antirétroviraux La monothérapie n'a plus d'indication en dehors de la grossesse (pour éviter la transmission mère enfant, on utilise l'azt à partir du 3ème trimestre de la grossesse). Les association ont les avantages théoriques suivants : addition de l'effet thérapeutique, prévention de l'émergence de mutants résistants. La stratégie thérapeutique actuelle repose sur la multithérapie ("HAART", highly active antiretroviral therapy) : 3 INTI 2 INTI + 1 IP 2 INTI + 2 IP 2 INTI + 1 INNTI Les associations sont très diverses, et pour la plupart en cours d'évaluation. associations intéressantes associations antagonistes associations toxiques AZT + 3TC + ABC d4t + AZT ddc + ddi AZT + ddi + névirapine ddc + 3TC ddc + d4t AZT + 3TC + Indinavir ddi + 3TC AZT + 3 TC + EFV L'emploi des "multithérapies" a permis une réduction de 75 % de la morbidité et de la mortalité dues au HIV.

13 - JC Lemahieu et A. Decoster, Antiviraux, FLM, p Les antigrippaux 1 - inhibiteurs de la décapsidation (Amantadine) entrée interdite L'amantadine (Mantadix ) est efficace dans la prévention de la grippe due aux virus de type A, puisque le taux de protection, de l'ordre de 70 %, est équivalent à celui que confère la vaccination. L'amantadine, également utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson, n'est pas dénuée d'effets secondaires (vertiges, insomnies). Un dérivé neurologiquement moins actif, la rimantadine (Roflual ) a été mis au point 1. La cible est la protéine M2 (présente uniquement chez les virus A), une "pompe à protons" qu'ils inactivent. L'absence d'acidification qui en résulte bloque la décapsidation des virions endocytés. Le traitement doit débuter au plus tard dans les 2 jours suivant l'apparition des premiers symptômes et être poursuivi deux jours après la disparition des symptômes. 2 - inhibiteurs de la neuraminidase (Zanamavir,Oseltamivir ) décollage interdit Pour se fixer à la cellule, les virus grippaux s'accrochent par les spicules HA aux extrémités des molécules d'acide sialique dépassant de la membrane cellulaire. lorsque les nouveaux virions bourgeonnent, ilsvont rester collés à la cellule par le même mécanisme. leur enveloppe (qui dérive de la membrane) contient aussi des molécules d'acide sialique qui peuvent agglutiner les virions entre eux. La neuraminidase rompt cette liaison : elle détache et désagrège les nouveaux virions,elle facilite la diffusion des virions en fluidifiant le mucus des voies respiratoires riche en sialoglycoconjugués. On a cristallisé la neuraminidase complexée avec son substrat ce qui a permis d'en déterminer la structure tridimensionnelle en utilisant la diffraction des rayons X : les quatre monomères présentent une poche où l'acide sialique est fixé. Cette poche, site actif de l'enzyme, comprend une dizaine d'acides aminés qu'on retrouve quel que soit le variant du virus A ou B. Deux analogues de l'acide sialique ont été construits : - le zanamavir - (Relenza ), utilisable en inhalations - l'oseltamivir - (Tamiflu ), utilisable par voie orale Le traitement doit débuter dans les deux jours suivant l'apparition des premiers symptômes, et se poursuivre pendant 5 jours. Il permet de réduire la durée et la sévérité des symptômes. Il faut compter au moins six mois pour produire un nouveau vaccin antigrippal. Ces molécules seraient alors le seul traitement en cas de pandémie due à une nouvelle souche issue d'une cassure antigénique... formule tricyclique curieuse évoquant un diamant d'où son nom : l'adamantamine 1 La rimantadine a été retirée du marché français en 1993.

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