Mémoire pour l'obtention du Diplôme d'etudes Spécialisées en Pneumologie. Commission Régionale de Coordination et d'evaluation Ile-de-France

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1 Mémoire pour l'obtention du Diplôme d'etudes Spécialisées en Pneumologie Commission Régionale de Coordination et d'evaluation Ile-de-France Année universitaire Etude clinique et biologique préliminaire sur l implication du traitement par interféron dans le développement d une hypertension artérielle pulmonaire Présenté en séance publique le 26/09/2013 par Caroline SATTLER Ce travail a été réalisé sous la direction de : Dr Laurent SAVALE Service de Pneumologie et Soins Intensifs Centre de référence de l hypertension pulmonaire sévère Hôpital Bicêtre 78 rue du Général Leclerc Le Kremlin-Bicêtre FRANCE Adresse électronique du candidat : Adresse électronique du directeur :

2 REMERCIEMENTS Aux membres du jury, pour me faire l honneur de juger mon travail. Au docteur Laurent Savale, pour avoir eu la patience et la disponibilité de m encadrer encore une fois après ma thèse et pour m avoir apporté toute ta rigueur et ton sérieux dans ce travail. Au docteur Christophe Guignabert, pour avoir encadré mon travail de master 2 dont les résultats expérimentaux figurent dans ce mémoire et pour m avoir ouvert les portes de la science. Aux professeurs Humbert, Simonneau, Sitbon et à tous les membres de l équipe médicale du service de pneumologie de l hôpital Bicêtre, avec lesquels je vais travailler dès novembre. Au docteur Marie-Camille Chaumais, pour nous avoir aidés à nous procurer l interféron si précieux pour nos expérimentations. A l équipe de la dysfonction endothéliale de l unité INSERM U999 : Carole, Morane, Raphaël, Ly, Nicolas, Alice, Marie-Dielle, pour votre accueil chaleureux. A ma famille. A mes amis. A l homme qui partage ma vie. 1

3 RESUME Contexte : Quelques cas d hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez des patients traités par interféron (IFN) α ou β ont été rapportés dans la littérature. L IFN peut affecter la fonction endothéliale in vitro. Des études cliniques et expérimentales sont néanmoins nécessaires pour mieux apprécier le rôle de l IFN comme facteur de risque d HTAP. Objectifs et méthodes : L étude clinique avait pour objectif de décrire rétrospectivement tous les cas d HTAP ayant été exposés à l IFN et identifiés dans le centre de référence de l hypertension pulmonaire (HTP) sévère. L étude expérimentale avait pour objectif d analyser l effet de l IFN dans un modèle d HTP induite par la monocrotaline (MCT) chez le rat. Résultats : Cinquante-trois patients atteints d HTAP avec antécédent d exposition à l IFN ont été identifiés entre 1998 et Quarante-huit patients avaient été traités par IFN α pour une hépatite C chronique. Tous avaient une hypertension portale (90%) et/ou une co-infection par le VIH (54%). Cinq autres patients avaient été traités par IFN β pour une sclérose en plaques. Soixante-neuf pour cent des patients avaient développé l HTAP dans les 3 ans suivant l initiation du traitement par IFN. Seize des 48 patients avaient été exposés ou réexposés à l IFN α après le diagnostic d HTAP. Un suivi hémodynamique était disponible pour 12 d entre eux. Une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) de plus de 20% a été observée chez 10/12 de ces patients dans un délai médian de 7,4 mois après le début du traitement par IFN. Sur le plan expérimental, l IFN α n induisait pas d HTP et n aggravait pas l HTP induite par la MCT chez le rat. Conclusion : Notre étude clinique suggère une possible imputabilité de l IFN dans le développement ou l aggravation d une HTAP. L IFN pourrait agir comme «trigger», la plupart des patients ayant un autre facteur de risque d HTAP. Bien que l IFN puisse induire une production d endothéline 1 par les cellules vasculaires pulmonaires in vitro, nous n avons pas pu mettre en évidence d effet hémodynamique de l IFN chez le rat. Des études cliniques et expérimentales complémentaires sont donc nécessaires avant de conclure à une imputabilité définitive. Mots-clés : Hypertension artérielle pulmonaire, Interféron, Pharmacovigilance, Imputabilité, Modèle animal. 2

4 ABSTRACT Background: Cases of pulmonary arterial hypertension (PAH) in patients treated with interferon (IFN) α or β have been reported in the literature. IFN can alter the endothelial cell behavior in vitro. However, additional clinical and biological studies are needed to better evaluate whether IFN can trigger PAH. Objectives and methods: The aim of the clinical study was to describe retrospectively all cases of PAH patients with a history of IFN exposure, identified in the French referral centre for pulmonary hypertension (PH). The aim of the experimental study was to analyze the effect of IFN on monocrotaline (MCT)-induced PH in rat. Results: Fifty-three patients with PAH and a history of IFN therapy were identified between 1998 and Forty-eight patients were treated with IFN α for chronic hepatitis C. All these patients had portal hypertension (90%) and/or HIV co-infection (54%). Five additional patients were treated with IFN β for multiple sclerosis. 69% developed PAH within three years of initiation of IFN therapy. Sixteen patients with known PAH were treated with IFN. Hemodynamic follow-up was available in 12 of them. Increased pulmonary vascular resistance (PVR) of more than 20% was observed in 10/12 cases in a median delay of 7.4 months after IFN initiation. In most of them, IFN withdrawal resulted in marked hemodynamic improvements. The in vivo study showed that IFN did not induce PH and did not worsen MCT-induced PH in rat. Conclusion: This retrospective analysis, together with experimental evidence of IFN-induced endothelial cell dysfunction, suggests that IFN therapy may be a trigger for PAH. However, according to the presence of other risk factors in most patients and to the results of the experimental study in rats, further investigations are mandatory to definitively establish a link between IFN exposure and PAH. Key words: Pulmonary arterial hypertension, Interferon, Pharmacovigilance, Imputability, Animal model. 3

5 SOMMAIRE REMERCIEMENTS... 1 RESUME... 2 ABSTRACT... 3 LISTE DES ABREVIATIONS Introduction Matériels et Méthodes Etude clinique Patients Evaluation clinique, fonctionnelle et hémodynamique Exposition à l IFN alpha ou beta Etude fondamentale Protocole utilisé Evaluation de l hypertension pulmonaire Mesure des niveaux pulmonaires d ARNm de l endothéline Analyses statistiques Résultats Etude clinique Délai entre initiation du traitement par IFN et diagnostic de l HTAP Caractéristiques des patients au diagnostic d HTAP (Tableau 2) Histoire naturelle de l HTAP après exposition à l IFN Etude de l effet de l IFN sur l évolution d une HTAP préexistante Etude fondamentale Détermination du type d IFN et de la dose à injecter Exposition chronique de rats au peginterféron alpha dans le modèle d étude de l hypertension pulmonaire induite par la monocrotaline Discussion CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE

6 LISTE DES ABREVIATIONS ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ARNm : Acide RiboNucléique Messager BMPR2 : Bone morphogenetic protein receptor type II CIA : Communication Inter Auriculaire DC : Débit Cardiaque ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ET-1 : Endothéline 1 HTAP : HyperTension Artérielle Pulmonaire HTP : HyperTension Pulmonaire IC : Index Cardiaque IFN : Interféron IP-10 : Interferon Induced Protein 10 IQR : InterQuartile Range LMC : Leucémie Myéloïde Chronique MCT : Monocrotaline mmhg : millimètres de Mercure NO : Monoxyde d azote NYHA: New York Heart Association PAPm : Pression Artérielle Pulmonaire Moyenne PAPO : Pression Artérielle Pulmonaire Occluse PCNA : Proliferating Cell Nuclear Antigen POD : Pression de l Oreillette Droite RPT : Résistances Pulmonaires Totales RTQPCR : Real Time Quantitative Polymerase Chain Reaction RVP : Résistances Vasculaires Pulmonaires s.c. : sous-cutané TM6 : Test de Marche des 6 minutes VHC : Virus de l Hépatite C VIH : Virus de l Immunodéficience Humaine 5

7 1. Introduction L hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare (environ 25 à 40 cas par million d'habitants en France) et grave, caractérisée par l augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires aboutissant à une insuffisance cardiaque droite (Rubin 1997). Elle est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) 25 mmhg et une pression artérielle pulmonaire occluse (PAPO) 15 mmhg, mesurées lors d un cathétérisme cardiaque droit. L HTAP peut soit survenir de façon sporadique (HTAP idiopathique), soit dans un contexte familial (HTAP familiale ou héritable) ou encore compliquer l exposition à un certain nombre de facteurs de risque identifiés ou l évolution de certaines pathologies [connectivite, cardiopathie congénitale, hypertension portale, infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH)]. Ces différentes étiologies partagent des mécanismes physiopathologiques similaires, aboutissant à un remodelage vasculaire pulmonaire identique, caractérisé par une muscularisation des artères pulmonaires de petit calibre, associées à une hypertrophie de la media avec ou sans fibrose de l intima, de la thrombose in situ et des lésions plexiformes (Galie 2009). A la fin des années soixante, une première épidémie d HTAP est survenue en Autriche, Allemagne et Suisse suite à la mise sur le marché dans ces pays d un médicament anorexigène dérivé de l amphétamine : l aminorex (Gurtner 1985). Depuis lors, la sensibilisation des professionnels de santé et les progrès réalisés dans le diagnostic de la maladie ont permis de découvrir d autres médicaments et toxiques impliqués dans le développement de l HTAP. Actuellement, en France, un dépistage systématique de l exposition à des médicaments des patients atteints de cette maladie a été mis en place dans le cadre d une collaboration entre le réseau français de l HTAP, l Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et l association de patients HTAP-France. Les recommandations européennes pour le diagnostic et le traitement de l hypertension pulmonaire proposent une classification de ces médicaments et toxiques en quatre catégories selon leur niveau de risque d induire une hypertension pulmonaire (Galie 2009) (Tableau 1). 6

8 Tableau 1 : Médicaments et toxiques susceptibles d induire une HTAP et niveau de risque (d'après Galie 2009) Niveau de risque Certain Probable Possible Peu probable Définition Association basée sur l'apparition d'une épidémie ou sur les résultats d'une vaste étude épidémiologique multicentrique Association basée sur les résultats d'une étude monocentrique cas-témoins ou sur plusieurs séries de cas Médicaments aux mécanismes d'action similaires à ceux des catégories «certain» ou «probable» mais non encore étudiés Association non confirmée par une étude épidémiologique Médicaments et toxiques en cause Aminorex Fenfluramine Dexfenfluramine Benfluorex Huile de colza Amphétamines, Méthamphétamines L-tryptophane Cocaïne Phénylpropanolamine Millepertuis Agents de chimiothérapie Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Pergolide Contraceptifs oraux Oestrogènes Tabac L interféron (IFN) a un rôle antiprolifératif, cytotoxique et anti-tumoral. Il a donc été étudié par les chercheurs et les cliniciens dans un but thérapeutique. La première indication du traitement par IFN alpha est la prise en charge des hépatites virales chroniques. Son activité anti-tumorale est également mise à profit pour le traitement de certains cancers solides ou hématologiques. Jusqu à l avènement des inhibiteurs de tyrosine kinases en 2001, l IFN alpha était le traitement de choix des leucémies myéloïdes chroniques (LMC). De récentes études multicentriques ont montré que la combinaison de l IFN alpha 7

9 avec l inhibiteur de tyrosine kinase imatinib permet d obtenir de bons résultats dans la LMC (Preudhomme 2010). L IFN alpha est également utilisé dans le traitement du cancer du rein et des cancers induits par des virus : cancers du col et ano-rectal et Human Papilloma Virus (HPV) (Hebner, Beglin, et Laimins 2007), lymphome T et virus Epstein-Barr (EBV) (Kim 2011) et sarcome de Kaposi et virus de l immunodéficience humaine (VIH) (Krown 2002). L IFN beta quant à lui, a pour principale indication la sclérose en plaque. L inconvénient majeur du traitement par IFN est lié à ses nombreux effets secondaires, responsables d une mauvaise compliance des patients, limitant ainsi son efficacité. Les effets indésirables pulmonaires décrits sont dominés par la toux (26%) (Hézode 2009) ; d autres sont plus rares et plus sévères : pneumopathies interstitielles (0,3%) (Ji 2010), épanchements pleuraux, exacerbations d asthme, granulomatoses, pneumopathies organisées, infiltrats pulmonaires bilatéraux (Anderson 2003). Il a été rapporté dans la littérature 11 cas d HTAP, le plus souvent irréversible, chez des patients traités par IFN alpha ou beta. Sept cas seulement en France ont été déclarés à la pharmacovigilance avant la réalisation de notre étude. Par ailleurs, il existe des arguments biologiques suggérant que l IFN induit une dysfonction endothéliale pulmonaire associée à une production accrue d endothéline-1 (ET-1) (Badiger 2012). Ces données cliniques et biologiques constituent un premier signal d une imputabilité possible de l IFN dans le développement d une HTAP et justifient par conséquent que des études complémentaires soient réalisées. L objectif global de notre étude est de rechercher la présence ou non d arguments cliniques, temporels et biologiques complémentaires en faveur d une imputabilité de l IFN dans le développement d une HTAP. Elle comprend deux volets : Une étude clinique ayant pour objectif d étudier les caractéristiques d une cohorte de patients pris en charge dans le centre de référence de l hypertension pulmonaire et ayant comme antécédent une exposition à l interféron. Une étude expérimentale in vivo ayant pour objectif d étudier l effet de IFN sur le modèle d hypertension pulmonaire induite par la monocrotaline (MCT) chez le rat. 8

10 2. Matériels et Méthodes 2.1. Etude clinique Patients Il s agit d une étude rétrospective, monocentrique. Tous les patients consécutifs pris en charge pour HTAP dans le centre national de référence de l hypertension pulmonaire sévère (Hôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université Paris-Sud, Le Kremlin- Bicêtre) et exposés à l IFN alpha ou beta ont été analysés. Ont été inclus dans cette étude les patients présentant les critères suivants : 1. Une hypertension pulmonaire pré-capillaire définie par : Une PAPm 25 mmhg Une PAPO 15 mmhg 2. Une exposition à l IFN alpha ou beta. Chacun des patients explorés pour hypertension pulmonaire et dont le diagnostic a été confirmé par le cathétérisme cardiaque droit, a bénéficié d un bilan étiologique selon les recommandations en vigueur (Galie 2009), visant à identifier un facteur de risque d HTAP autre que l étiologie médicamenteuse [cardiopathie congénitale, hypertension portale, infection par le VIH, connectivite (sclérodermie systémique, lupus érythémateux disséminé, connectivite mixte ), maladie thrombo-embolique chronique, insuffisance respiratoire chronique obstructive ou restrictive, cardiopathie diastolique ou systolique, hémopathie...]. Le dasatinib étant un facteur de risque d HTAP désormais considéré comme possible (Montani 2012), les patients exposés à l IFN puis au dasatinib dans le cadre du traitement d une LMC ont été exclus de l étude Evaluation clinique, fonctionnelle et hémodynamique Les données suivantes ont été recueillies lors du bilan initial puis analysées : Les caractéristiques cliniques : âge, sexe, poids (kg), taille (m), index de masse corporelle (poids/taille 2, kg/m 2 ). Les caractéristiques fonctionnelles : classe fonctionnelle NYHA, distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6) (m). 9

11 Les caractéristiques hémodynamiques obtenues par cathétérisme cardiaque droit : PAPm (mmhg), PAPO (mmhg), débit et index cardiaques (DC et IC) (L/min et L/min/m 2 ). Les résistances vasculaires pulmonaires ont été calculées selon la formule suivante : RVP = (PAPm-PAPO)/DC (UWood) Exposition à l IFN alpha ou beta Ont été recueillies les données concernant le type d IFN reçu (alpha ou beta), l indication du traitement ainsi que sa durée. Pour chaque patient a été analysé le délai entre le début de l exposition et le diagnostic de la maladie. Enfin, l effet de l IFN sur une HTAP préexistante a également été analysé Etude fondamentale Protocole utilisé Objectif : Déterminer si l injection régulière de peginterféron alpha exacerbe l hypertension pulmonaire induite par la monocrotaline (MCT) chez le rat. Méthode : Dix rats Wistar (mâles, 100g) ont reçu une injection sous-cutanée (s.c.) de peginterféron alpha-2b (VIRAFERONPEG 50µg/0,5mL, Laboratoire Schering-Plough) à la dose de 50 µg/kg tous les 5 jours, pendant 26 jours. Cinq jours après avoir commencé les traitements par interféron, ces rats ont été répartis en deux groupes : 5 ont reçu une injection s.c. de MCT à la dose de 40 mg/kg, en vue de développer une HTAP 3 semaines plus tard et 5 n ont pas reçu cette injection. Par ailleurs, deux autres groupes de 5 rats ont été constitués : un premier qui n a reçu que l injection s.c. de MCT à la dose de 40 mg/kg à J0 et un second qui n a reçu aucune injection et qui constituait donc notre groupe de rats «contrôle» (figure 1). Ce protocole expérimental a reçu l approbation du comité d éthique de l Université Paris Sud. 10

12 Figure 1 : Protocole d exposition chronique au peginterféron alpha-2b dans le modèle d hypertension pulmonaire induite par la monocrotaline. IFN : interféron MCT : monocrotaline KTd : cathétérisme cardiaque droit Prélèvements : sang, cœur, poumons. Le type d IFN et les doses utilisées ont été préalablement déterminées au travers de la réalisation d études pharmacocinétiques (réalisées en amont au laboratoire). Ont été testés le peginterféron alpha-2a (PEGASYS 180µg/0,5mL, Laboratoire Roche) et le peginterféron alpha-2b (VIRAFERONPEG 50µg/0,5mL, Laboratoire Schering-Plough), aux doses de 3, 30, 150, 300 et 1800 µg/kg pour le peginterféron alpha-2a et 0.5, 5, 25 et 50 µg/kg pour le peginterféron alpha-2b. Le dosage sérique de molécules d IFN humain circulant chez ces rats a été réalisé par Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). La réponse à l IFN au niveau pulmonaire a été évaluée par quantification des acides ribonucléiques messagers (ARNm) de la protéine de réponse à l interféron : IP-10 (Interferon Induced Protein 10) par Real Time Quantitative Polymerase Chain Reaction (RTQPCR) sur homogénat des poumons de ces mêmes rats Evaluation de l hypertension pulmonaire Objectif : Mesurer la pression dans le ventricule droit, dans l artère pulmonaire et calculer le débit cardiaque des rats traités ou non à l IFN. Evaluer l hypertrophie cardiaque droite. Méthode : L animal a été placé sous anesthésie générale par inhalation d isoflurane (4-5% isoflurane, 3L O 2 /min pour l induction, 2-3 % isoflurane, 3L O 2 /min pour le maintien). Après incision cutanée en regard du sternum, un cathéter de conductance miniaturisé et équipé d une sonde de pression a été introduit dans la jugulaire puis conduit jusqu aux cavités 11

13 cardiaques droites, et enfin dans l artère pulmonaire. Le cathéter est relié à une station d acquisition permettant un enregistrement en temps réel des signaux de pression ventriculaire droite, de pression artérielle pulmonaire et de fréquence cardiaque (AD Instrument, Oxford, UK). Le débit cardiaque a été évalué par thermodilution, en utilisant du sérum physiologique froid (principe de Stewart et Hamilton). La totalité de cette procédure ne dépasse pas 30 à 45 minutes. L analyse des tracés ainsi obtenue a été effectuée à l aide du logiciel LabChart 7 pro version Suite à l enregistrement de ces mesures, l animal a été sacrifié par exsanguination sous anesthésie profonde et les prélèvements effectués : ponction du sang cardiaque ; prélèvement du bloc cœur-poumons avec fixation dans une solution formalin et inclusion en paraffine, congélation à -80 C pour analyse ultérieure des protéines et des ARNm ; isolement du cœur et dissection du ventricule droit (VD), du ventricule gauche (VG) et du septum interventriculaire (SIV) pour calcul de l index de Fulton, reflet de l hypertrophie cardiaque droite : ( ) ( ) ( ) Mesure des niveaux pulmonaires d ARNm de l endothéline 1 Objectif : Extraire les ARNm des poumons des rats et évaluer l expression génique pulmonaire d ET-1 chez les rats traités ou non à l IFN. Méthode : Le kit d extraction d ARN total de Qiagen a été utilisé. Puis nous avons évalué l expression d ET-1 par la technique de RTQPCR selon les méthodes habituelles (Tu 2012) Analyses statistiques L analyse a été réalisée en utilisant le logiciel GraphPad Prism version 5 (GraphPad Software Ind., San Diego, USA). Les données démographiques, cliniques et biologiques sont exprimées en médiane ± écart type (minimum-maximum), sauf mention contraire. Pour les variables quantitatives, les comparaisons entre les groupes ont été réalisées en utilisant le test non paramétrique de Mann Whitney. Une valeur de p<0,05 était considérée comme significative. 12

14 3. Résultats 3.1. Etude clinique Délai entre initiation du traitement par IFN et diagnostic de l HTAP Les données concernant le délai entre l initiation du traitement par IFN et le diagnostic de l HTAP sont manquantes pour 11 patients. Sur les 42 patients pour lesquels cette information est disponible, 29 (69%) ont développé la maladie dans les 3 ans suivant le début de l exposition à l IFN. Tous ont reçu de l IFN alpha. Le délai semble plus long pour les patients ayant été traités par IFN beta (dans les 5, 6, 7, 8 et 10 e années après l instauration du traitement) (figure 2). Figure 2 : Délai entre initiation du traitement par IFN et diagnostic de l HTAP HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire ; IFN : Interféron 13

15 Caractéristiques des patients au diagnostic d HTAP (Tableau 2) Cinquante-trois patients ont été identifiés entre novembre 1998 et septembre L âge moyen était de 46±6 ans. On note une prédominance masculine avec un ratio homme/femme à 1,52. Lors de la première évaluation, 71% des patients étaient en classe fonctionnelle III ou IV de la classification de la New York Heart Association (NYHA). Les patients parcouraient en moyenne une distance de 366±144 mètres au test de marche des 6 minutes. L ensemble des patients a bénéficié d une évaluation hémodynamique par un cathétérisme cardiaque droit lors du bilan initial pour confirmer le diagnostic d HTAP. La PAPm était élevée à 48±13 mmhg, le DC était mesuré à 5,7±1,8 L/min et les RVP à 8,6±7,6 UWood, en moyenne. Parmi les 53 patients identifiés, 48 ont reçu un traitement par IFN alpha pour une infection par le VHC. Tous ces patients avaient un autre facteur de risque de développer une HTAP : présence d une hypertension portale dans 90% des cas et/ou co-infection par le VIH dans 54% des cas. Enfin, 5 patients ont reçu un traitement par IFN beta pour une sclérose en plaques. Un seul patient présentait un autre facteur de risque d HTAP (présence d une communication inter-auriculaire ou CIA) (tableau 3). 14

16 Tableau 2 : Caractéristiques des patients au diagnostic d HTAP n=53 Age, années 46±6 Sex ratio (H/F) 32/21 Indication de l IFN Infection VHC, n 48 (Co-infection VIH chez 26 patients, 54%) Sclérose en plaques, n 5 NYHA I+II/III+IV, % 29 / 71 TM6, mètres 366±144 Hémodynamique POD, mmhg 7±5 PAPO, mmhg 8±4 PAPm, mmhg 48±13 DC, L/min 5.7±1.8 RVP, Unités Wood 8.6±7.6 DC : Débit cardiaque ; F : Femme ; H : Homme ; HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire ; IFN : interféron ; mmhg : millimètres de Mercure ; NYHA : New York Heart Association; PAPm : Pression Artérielle Pulmonaire Moyenne ; PAPO : Pression Artérielle Pulmonaire Occluse ; POD : Pression de l Oreillette Droite ; RVP : Résistances Vasculaires Pulmonaires ; TM6 : Test de Marche des 6 minutes ; VHC : Virus de l hépatite C. 15

17 Tableau 3 : Cas d HTAP après exposition à l IFN beta Patient Sexe Délai traitement PAPm DC RVP Devenir par IFN (mmhg) (L/min) (Unités apparition de Wood) l HTAP 1* F 6 ans 52 9,3 3.1 vivant 2 F 7 ans 52 3, vivant 3 F 8 ans vivant 4 F 10 ans 70 1, décédé 5 F 5 ans 62 3, décédé * : Patient présentant une CIA CIA : Communication InterAuriculaire ; DC : Débit cardiaque ; F : Femme ; HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire ; IFN : Interféron ; mmhg : millimètres de Mercure ; PAPm : Pression Artérielle Pulmonaire Moyenne ; RVP : Résistances Vasculaires Pulmonaires. 16

18 Histoire naturelle de l HTAP après exposition à l IFN Huit patients ayant développé une HTAP après traitement par IFN n ont pas bénéficié de la mise en place de thérapeutique spécifique de l HTAP mais d un arrêt simple du traitement par IFN : il s agit donc chez eux d une évolution naturelle de la maladie. On observe une stabilité des données hémodynamiques après interruption du traitement (figure 3). Figure 3 : Evolution de la PAPm, des RVP et du TM6 avant et après arrêt de l IFN chez les 8 patients n ayant pas reçu de traitement spécifique de l HTAP. mmhg : millimètres de Mercure ; PAPm : Pression Pulmonaire Moyenne ; RVP : Résistances Vasculaires Pulmonaires ; TM6 : Test de Marche des 6 minutes. 17

19 Etude de l effet de l IFN sur l évolution d une HTAP préexistante Seize patients ont reçu un traitement par IFN après le diagnostic d HTAP. Il s agissait d une première introduction pour 5 d entre eux et d une réintroduction du traitement pour 11 d entre eux. Lors de la dernière évaluation avant le début du traitement par IFN, 14 patients étaient en classe fonctionnelle II de la NYHA. Les patients parcouraient en moyenne une distance de 443±40 mètres au test de marche des 6 minutes. La PAPm était élevée à 42±11 mmhg, le débit cardiaque était mesuré à 6,5±1,4 L/min et les RVP à 6±2,4 UWood, en moyenne. Sept patients bénéficiaient d un traitement spécifique de l HTAP (tableau 4). Tableau 4 : Caractéristiques cliniques et hémodynamiques des patients à la dernière évaluation avant début du traitement par IFN n=16 Age, années 45±6 Sex ratio (H/F) 14/2 NYHA II/III 14/2 TM6, mètres 443±40 Traitements spécifiques HTAP, n Sildenafil Sildenafil + bosentan Beraprost Hémodynamique POD, mmhg 5±3 PAPO, mmhg 7±3 PAPm, mmhg 42±11 DC, l/min 6.5±1.4 RVP, Unités Wood 6±2.4 DC : Débit cardiaque ; F : Femme ; H : Homme ; HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire ; IFN : interféron ; mmhg : millimètres de Mercure ; NYHA : New York Heart Association; PAPm : Pression Artérielle Pulmonaire Moyenne ; PAPO : Pression Artérielle Pulmonaire Occluse ; POD : Pression de l Oreillette Droite ; RVP : Résistances Vasculaires Pulmonaires ; TM6 : Test de Marche des 6 minutes. 18

20 La durée médiane de traitement par IFN était de 10 mois (Inter Quartile Range (IQR)= 6,4-12,9). Sur ces 16 patients, 2 sont restés stables, 10 ont présenté une aggravation de leur HTAP, définie par une augmentation de plus de 20% des RVP. Pour 4 d entre eux, les données disponibles étaient insuffisantes pour juger de la progression de l HTAP. Pour les 10 patients qui ont eu une aggravation de l HTAP, l augmentation médiane des RVP était de 43% (IQR 32-67%). A distance de l arrêt de l IFN, il a été observé un retour à l état hémodynamique antérieur sans renforcement du traitement spécifique de l HTAP chez 5 d entre eux (figure 4). Figure 4 : Evolution des RVP avant, après initiation de l IFN et à distance de l arrêt de l IFN chez les 10 patients ayant présenté une aggravation de leur HTAP. HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire ; IFN : Interféron ; IQR : InterQuartile Range ; RVP : Résistances Vasculaires Pulmonaires. 19

21 Concentration sérique IFN alpha (pg/ml) 3.2. Etude fondamentale Détermination du type d IFN et de la dose à injecter Les résultats des concentrations sériques de VIRAFERONPEG déterminées par ELISA, après injections s.c. aux doses de 0.5, 5, 25 et 50 µg/kg, ont permis de tracer la courbe de pharmacocinétique visible sur la figure 5. Figure 5 : Pharmacocinétique sérique du peginterféron alpha-2b (VIRAFERONPEG ) injecté en s.c. chez le rat Wistar, déterminée par ELISA ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Temps (jours) 0,5 µg/kg 5 µg/kg 25 µg/kg 50 µg/kg IFN : Interféron ; ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Pour la dose de 0,5µg/kg, dose équivalente à la dose humaine, aucune molécule d IFN circulante n était détectée. Elle est devenue détectable dès la dose de 5µg/kg, soit 10 fois la dose humaine, avec un pic à 24h. Pour la dose de 50µg/kg, le taux d IFN circulant était de 18,9 ng/ml, ce qui est proche de la dose circulant chez l Homme, qui est d environ 8,7 à 16,1 ng/ml (Varunok 2011; Brennan 2012) lors d un traitement pour l hépatite C. C est donc la dose qui a été choisie. Enfin, l injection a eu lieu tous les 5 jours, sur la base de dosages réalisés en amont au laboratoire. Pour analyser la réponse à l injection s.c. de peginterféron alpha-2b de ces rats, nous avons étudié la production d IP-10 qui, en tant que protéine de réponse à l IFN, est produite 20

22 par la cellule suite à la fixation de l IFN sur son récepteur. Nous nous sommes particulièrement intéressés à la réponse à l IFN au niveau pulmonaire, en mesurant par RTQPCR la production d ARNm d IP-10 en réponse au peginterféron alpha-2b (figure 6). Figure 6 : Production pulmonaire d ARNm d IP-10, 3 jours après injection de 4 doses de peginterféron alpha-2b (VIRAFERONPEG ) et d une très forte dose de peginterféron alpha-2a (PEGASYS ) ARNm : Acide Ribonucléique Messager; IFN : Interféron, IP-10 : Interferon-induced protein 10, RTQPCR : Real Time Quantitative Polymerase Chain Reaction; UA : Unités Arbitraires La production pulmonaire d ARNm d IP-10, mesurée à J3, augmente de manière dosedépendante pour le peginterféron alpha-2b et semble plus importante en réponse au peginterféron alpha-2b qu en réponse au peginterféron alpha-2a (figure 6). En effet, une dose de peginterféron alpha-2a de 1800µg/kg (équivalent de 600 fois la dose humaine) produit autant d ARNm qu une dose de 25µg/kg de peginterféron alpha-2b (équivalent de 50 fois la dose humaine). C est pourquoi nous avons choisi d utiliser le peginterféron alpha-2b (VIRAFERONPEG ) pour le protocole d exposition chronique à l IFN dans le modèle d HTP induite par la MCT. 21

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