Les biothérapies II L3 : UE Immuno-pathologie et Immuno-intervention

Transcription

1 Les biothérapies II L3 : UE Immuno-pathologie et Immuno-intervention Dr Cédric Ménard, MCU-PH Service ITecH INSERM U917 Rennes Dr Florian Lemaitre, AHU Service de Pharmacologie Centre d'investigation Clinique Inserm 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 Février 2015

2 Plan Immunoglobulines polyclonales Interférons/cytokines

3 Immunoglobulines polyclonales intraveineuses

4 Introduction F Définition IgG obtenues à partir de plasma de nombreux donneurs sains contiennent les différentes sous-classes d IgG + les régions variables des Ac du sérum de sujets sains Considérées comme médicaments donc soumis à l AMM Peuvent être utilisées en traitement de substitution (déficits immunitaires primaires ou secondaires ou immunomodulateur (maladies auto-immunes)

5 Médicaments existants (pharmacie du CHU de Rennes) F Produit PU TTC MARCHE ( ) OCTAGAM 01G FL 20ML 39 OCTAGAM 05G FL 100ML 194 OCTAGAM 10G FL 200ML 388 OCTAGAM 2.5G FL 50ML 97 GAMMAGARD 10 G FL 200 ML 459 GAMMAGARD 2,5 G FL 50 ML 115 GAMMAGARD 5 G FL 100ML 230 KIOVIG 10 G SOL INJ FL 100 ML 393 KIOVIG 2.5 G SOL INJ FL 25 ML 98 KIOVIG 20 G SOL INJ FL 200 ML 786 KIOVIG 5 G SOL INJ FL 50 ML 197 HIZENTRA 1 G/5 ML SOL INJ. SC. FLAC 40 HIZENTRA 2 G/10 ML SOL INJ. SC. FLAC 79 HIZENTRA 4 G/20 ML SOL INJ. SC. FLAC 159 SUBCUVIA 160 MG/ML SOL INJ FL 10 ML 74 GAMMANORM 165MG/ML INJ FL 10ML 76 GAMMANORM FL INJ 165MG/ML 20ML 152 THYMOGLOBULINE PDRE INJ 208

6 IVIg: Mécanismes d action En thérapeutique de remplacement mg/kg (concentration sérique 5 g/l) Beaucoup d Ac naturels (cellules B1) Faible affinité Souvent polyréactifs Rôles: activation du complément + phagocytose + ADCC Ac IgG spécifiques des pathogènes courants ½ vie = 3 semaines

7 Propriétés IgG IgA IgM IgD IgE Principales caractéristiques Activation du complément voie classique Principale Ig sérique +++ (surtout IgG1 et IgG3) Principale Ig sécrétoire - (voie alterne) Première ligne de défense Rôle mal connu, surtout muqueuse aerodig. sup Neutralisation Activation NK Opsonisation /phagocytose Fixation aux PNB et mastocytes Transport épithélial Passage placentaire +++ (surtout IgG1 et IgG3) (rec?) (sauf IgG2) Rôle dans les infections parasitaires et l'hs type I

8 IVIg: Mécanismes d action Rôle anti-inflammatoire Plus complexe Compris récemment alors que utilisé depuis 1981 Forte dose (1-3 g/kg) de façon répétée Avantage: pas d immunosuppression Mécanismes dépendents de RFc et indépendants. CD64 CD16 CD32a CD32b FcRn DC-SIGN

9 IVIg: Mécanismes d action Neutralisation des fractions activées du C (C3a, C5a, C3b, C4b) Blocage du FcRn d où diminution de la ½ vie des AutoAc Saturation des RFc activateurs

10 IVIg: Mécanismes d action Role de la fraction sialylée des IVIg Type de glycosylation influence la fixation aux RFc et àdc-sign IgG sialylées : - Diminuées dans inflammations chroniques - Représentent 5% des IVIg - Se fixe à DC-SIGN d où : - Diminue l expression des RFc activateurs - Augmente l expression du CD32b Impliqué dans la synthèse de cytokines antiinflammatoires et l uprégulation de CD32b (balance RFc activateurs/inhibiteurs)

11 IVIg: Mécanismes d action Effets globaux Diminution de la synthèse de cytokines inflammatoires Diminution de la différenciation des DC Augmentation des Treg Schwab, Nat Rev Immunol 2013

12 IVIg_ Effets secondaires Les IVIg sont adsorbées pour éliminer les IgA (pseudo-allergie aux IgA) Les IVIg contiennent une proportion variable d IgG dimériques Formation de CI Activation des RFc activateurs Synthèse de cytokines inflammatoires précoces Diminué depuis l utilisation de produits controlés et stabilisés Attention à la modification des sérologies antiinfectieuses

13 Indications des Ig IV : Déficits immunitaires primitifs Prévention des infections liées au déficit en anticorps F Permet de restaurer des taux plasmatiques d Ig Exemples d indications

14 Indications des Ig IV : Déficits immunitaires secondaires Myélome multiples Prolifération plasmocytaire maligne monoclonale Complications infectieuses mortalité Traitement préventif par IgIV risque infectieux F LLC Prolifération monoclonale de petits lymphocytes B matures S accompagne d une hypogammaglobulinémie Complications infectieuses mortalité SIDA de l enfant (VIH congénital)

15 F Indications des Ig IV : allogreffes de moelle 2 indications principales : Rechute de la maladie hématologique Réaction GVH Traitements pré et post greffe lourds = immunosuppression Indication données anciennes et données récentes contradictoires Indiqué si hypogammaglobulinémie

16 Indications des Ig IV : purpura thrombopénique idiopathique F Thrombopénie avec richesse de moelle normale ou augmentée en précurseurs (mégacaryocytes) Destruction des plaquettes par IgG dirigées contre des glycoprotéines plaquettaires principalement dans la rate par des macrophages spléniques après fixation du fragment Fc de l auto anticorps et internalisation du complexe Ac-plaquettes Traitement : corticoïdes, splénectomie, Ig IV

17 Indications des Ig IV : Kawasaki F Vascularite aigue de l enfant touchant les artères de moyen et petit calibre avec tropisme particulier pour les coronaires (risque d IDM) Activation massive du système immunitaire et syndrome inflammatoire IgIV permettent de diminuer le risque d IDM

18 F Effets indésirables Risque viral Aujourd hui = 0 Effets liés à la perfusion ( vitesse perfusion+++) Signes généraux : nausées, fièvre, céphalées frissons Surtout lors des premières injections Disparaissent à l arrêt ou au ralentissement de la perfusion Hypersensibilité anaphylactique rare Surcharge hémodynamique si insuffisance cardiaque

19 F Effets indésirables Hématologiques AHAI Par transfusion d alloanticorps anti rhésus, rare Neutropénie transitoire Par Ac anti leucocytes, ou formation de complexes immuns circulants ou activation du complément viscosité sanguine Risque d AVC chez les sujets agés

20 F Effets indésirables Neurologiques Méningite aseptique rares Rénales Altération de la fonction rénale surtout si âge>60 ans et insuffisance rénale préalable Cutanées Alopécie réversible

21 Avant de débuter un traitement. F

22 Allo-immunisation fœto-maternelle à l antigène Rhesus

23 Allo-immunisation foetomaternelle Concerne 2% des grossesses (mère Rh-/père Rh+) 1ère grossesse avec contact antigénique (ou transfusion Rh+) Mère Rh- Mère Rh- Grossesse ultérieure Foetus Rh+ IMMUNISATION Foetus Rh+ IgG GR maternel Rh- GR foetal Rh+ Ac anti-rhésus IgG Anémie foetale Anémie du nouveau-né

24 Anti-D: mécanismes Elimination des GR foetaux par phagocytose Base du design de nouveaux anti-d monoclonaux Forme afucosylée: affinité pour CD ADCP++

25 Anti-IgD: mécanismes Rôle des B GR GR CD32b (RFcγIIb) C3d CD21 (CR2) CD19 CD81 S S S S P Lyn P Lyn P P Syk SHIP + - Internalisation de l Ag, processing, uprégulation des molécules de costimulation

26 Situations à risque F Risque si mère Rh- et fœtus Rh+ 1 ère grossesse fabrication d AC anti Rh Grossesses suivantes anémie hémolytique Injection d Ig anti RH

27 Les cytokines: Cibles et mécanismes d action

28 Les interférons Définition Glycoprotéines appartenant à la famille des cytokines 3 grandes classes en fonction de leur origine cellulaire et leur propriétés biologiques Alpha (16 membres) : origine leucocytaire (pdc, cellules myéloides) Bêta : origine fibroblastique Gamma: Th1 activés, CTL, NK Avec l IL-2, seules cytokines avec AMM Utilisées pour leurs propriétés anti-virales et antitumorales Fabrication par génie génétique

29 Les interférons type I Effets pléiotropiques, parfois opposés

30 L interferon alpha Producteur majeur: les pdc (réponse TLR) Médiateur normal de la réponse anti-virale (échappement notamment HCV, HBV, HSV) Polymorphismes dans gènes de réponse à l IFN type I associés à un risque infectieux accru et à une nonréponse au traitement Efficacité dans le traitement HCV démontré avant l identification du virus!

31 IFN-α/β Toutes les cellules DC Macrophages NK Th1 B Protéines anti-virales (métabolisme ARN viraux) IFN I et Rec MHC class I Maturation (CD80, CD86, MHC II ) IL-12 IL-6 MHC II Phagocytose IFN-γ Cytotoxicité IFN-γ Switch IgG Thérapie pas du tout ciblée

32 Interferon-α: effets délétères Apparition de MAI Maladie coeliaque Psoriasis LED Thyroidite Mécanismes auto-immuns Action toxique directe sur la thyroide Favorisé dans le contexte HCV Dû notamment à l activation des DC et réponse contre auto-ag captés (signal de danger) Suivi nécessaire

33 Interferon-β: le paradoxe Effet bénéfique dans la sclérose en plaque Preuve: aucun effet si augmentation de l IFN-β préexistante (résistance) Mécanismes complexes et mal compris SP = infiltration dans le SNC de monocytes, Th1 et Th17 Traitement IFN Diminution IL-8, augmentation IL-10 Effet sur polarisation T et les monocytes Absence de réponse si amplification Th17 trop forte

34 Interferon-β: le paradoxe Th17 Tn Th17 Th17 Th17 Th17 IFN-β IFN-β Diminution des chimiokines Augmentation de l IL-10 Patients non-répondeurs Macrophages de la microglie

35 Interferon-γ Puissant activateur de la réponse cellulaire CTL, Th1, NK Macrophages (phagocytose, CMH Classe II) Induction majeure du CMH de classe II Une seule indication: granulomatose septique familiale (défaut NADPHoxydase)

36 Interférons : molécules commercialisées F INTRONA interféron alfa-2b recombinant ROFERON-A interféron alfa-2a recombinant PEGASYS peginterféron alfa-2a VIRAFERONPEG peginterféron alfa-2b AVONEX interféron bêta-1a REBI interféron bêta-1a BETAFERON interféron bêta-1b IMUKIN interféron gamma-1b recombinant

37 Interférons alpha F 2 types utilisés en thérapeutique Peptides de aa 2a (lysine en position 23) 2b (arginine en position 23) Généralement administrés par voie SC Pégylation (ajout de polyéthylène glycol: PEG) : IFN 2a et 2b pégylés demi vie clairance rénale espacement des prises Surtout utilisés pour leurs propriétés antivirales et immunomodulatrices

38 Interférons alpha : indications F Effet anti-viral: Hépatites C, B, D Effet immunomodulateur : Syndromes lymphoprolifératifs : lymphomes Leucémies Cancers : mélanome, digestifs, urologiques

39 Interférons bêta F 2 types utilisés en thérapeutique Peptides de aa Produits dans des cellules d ovaire de hamsters chinois contenant le gène de l INF humain 1a et 1b (non glycosylé et avec un aa en moins) Principalement utilisé dans le traitement de la sclérose en plaque

40 Interférons gamma F 1 type utilisés en thérapeutique Peptides de 143 aa Produits par technique d ADN recombinant Principalement utilisé pour diminuer les infections dans 2 pathologies héréditaires rares : granulomatose septique familiale et ostéopétrose maligne sévère (croissance excessive os avec défaut métabolisme oxydatif phagocytaire)

41 Pharmacocinétique des interférons Administré par voie injectable : IV, IM, SC (activité protéolytique du tube dig.) Bien absorbées par voie IM et SC (>80%) avec C max identiques ½ vies : IFN α : 2-4 h (pégylé : h) IFN β : 4-8 h IFN γ : min Formes pégylées : administration en général 1 fois/sem F Ex : PK de l INFα 2a Ex : PK de l INFα 2a pégylé

42 Effets indésirables (1) F Toxicité aigue Sd pseudo grippal Quasi systématique après les premières injections Non lié à la dose paracétamol prophylactique Neurotoxicité Asthénie, apathie, troubles cognitifs, troubles psychiatriques Très fréquents (30%) avec impact sur la qualité de vie arrêts de TT Dose dépendants, cessent à l arrêt du traitement Toxicité hématologique Leucopénie, thrombopénie Dose-dépendant Mécanisme : myelosuppression +/- destruction périphérique Toxicité hépatique Très fréquents (30%) transaminases

43 Effets indésirables (2) F Néphrotoxicité créatininémie, protéinurie Fréquent, transitoire Troubles digestifs Nausées, vomissements, diarrhée Fréquents à forte dose Toxicité cardiaque Cardiotoxicité des IFN α et γ Troubles du rythme, insuffisance cardiaque aigue, spasmes coronaire

44 Effets indésirables (3) F Cutanées Érythème, prurit, sécheresse cutanée et muqueuse Pathologies thyroïdiennes Très fréquent (15%) Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie auto-immunes et non auto-immunes Complications auto-immunes Apparition d auto Ac Très fréquent Le plus souvent asymptomatique

45 Avant de débuter un traitement. F

46 IL2Rα = CD25 Les cytokines γc Déficit en chaine γc = enfants SCID

47 Les cytokines γc

48 L IL-2 Active les T4 (Th1, Treg), les T8 et les NK Utilisation clinique en cancérologie Forte dose MAIS toxicité (oedème diffus + défaillance multiviscérale liée à l activation NK) Faible dose SC Problème: amplification Treg

49 Les autres cytokines γc IL-7: évaluation en situation de reconstitution T (HIV et allogreffe). Homéostasie T (produite au niveau du thymus et des FRC) IL-15: essentiellement active sur NK et TCD8 (testée en cancérologie et HIV). Transprésentée par les macrophages et les DC

50 Conclusion F Utilisation croissante des biothérapies en pratique courante Posent souvent des problèmes de tolérance qu il faut soit prévenir soit détecter rapidement Les indications sont encore en évolution