USAGERS DE DROGUE ET VHC ADIJA CHAMPAGNOLE MARDI 17 MARS

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1 USAGERS DE DROGUE ET VHC ADIJA CHAMPAGNOLE MARDI 17 MARS

2 RAPPELS

3 Répartition des patients VHC 15% Nosocomial 20% Autres + Inconnue 3% Activité prof. 37 % Transfusion 1 % sexuel 25 % Toxicomanie IV D'après Roudot-Thoraval F et al., Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related disease : a french survey of 6664 patients. Hepatology 1997;26: Données issues de 6664 patients suivis en France entre 91 et 93 Schering-Plough

4 Evolution naturelle de l'hépatite C INCUBATION 4 à 12 semaines CONTAGE HEPATITE AIGUE Asymptomatique dans 80% des cas GUERISON SPONTANE 15 % 85 % Sexe masculin VIH+ VHB+ Age > 40 ans Alcool > 50g/j HEPATITE CHRONIQUE CIRRHOSE 20% en 10 à 20 ans 3 à 5 % par an (1) Castera L et al. Hépatites virales chroniques B et C. La revue du praticien 2001 ; 51 : (2) EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, February Consensus statement J Hepatol 1999 ; 30 : (3) Hépatites virales, dépistage, prévention, traitement, Editions INSERM DECOMPENSATION HEPATIQUE HEPATOCARCINOME Schering-Plough

5 Augmentation régulière des décès liés au VHC Nombre de décès par carcinome hépatocellulaire lié au VHC Modèle basé sur des patients français contaminés avant 1996 et non traités Deuffic et al. Modeling the hepatitis C virus epidemic in France. Hepatology 1999; 29: Schering-Plough

6 VHC-1(4,5,6) Quantification ARN Bithérapie longue Ribavirine mg Quantification ARN às4 Génotype VHC VHC-2,3 Quantification ARN Bithérapie courte Ribavirine 800 mg Quantification ARN à S4 ARN VHC- Poursuite jusqu à S24 Arrêt du ttt Diminution <2Log ARN VHC + Quantification ARN às12 Diminution >=2 Log ARN VHC- Poursuite jusqu à S48 Diminution >=2 Log ARN VHC + Poursuite jusqu à S72 ARN VHC- Poursuite jusqu à S12 ou S10 ARN VHC+ Poursuite jusqu à S24

7 Traitement optimal? Interféron pégylé + ribavirine : la référence 2 schémas possibles IFN PEG alfa-2b (1,5µg/kg/sem) + ribavirine 800 mg/j en dessous de 65 kg, 1000 mg/j entre 65 kg et 85 kg, 1200 mg/j au dessus de 85 kg IFN PEG alfa-2a (180 µg/sem) + ribavirine 800 mg/j en dessous de 65 kg, 1000 mg/j entre 65 kg et 85 kg, 1200 mg/j au dessus de 85 kg (*) * non disponible à la date de la conférence de consensus

8 PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES IFN pégylé Syndrome pseudo-grippal (céphalées,asthénie,myalgies, arthralgies,fièvre) Nausées,diarrhées Anorexie Insomnie,anxiété Dépression Alopécie Réaction site injection Thrombopénie Thyroïdite Autres manifestations autoimmunes Neutropénie,thrombopénie Ribavirine Tératogénicité Prurit Toux Anémie hémolytique Hyper-uricémie

9 EPIDEMIOLOGIE

10 Enquête ARNS Coquelicot2004 Volet séro-épidémiologique 1462 usagers de drogues 5 grandes villes Bordeaux Lille Marseille Paris Strasbourg

11 Population étudiée ¾ Hommes ¼ Femmes 65 % sans emploi 55 % vivant seuls 55 % sans domicile fixe

12 Modes de consommation des usagers Au cours du dernier mois 40 % déclarent avoir consommé des benzodiazépines 30 % du crack 27 % de la cocaïne 12 % de l héroïne +30 % de l alcool tous les jours (13 verres par jour en moyenne)

13 Coquelicot 2004 Prévalence VIH : 10.8 % (grande majorité VHC+) Prévalence VHC : 59.8 % Augmentation avec l âge 27 % des UD porteurs du VHC se croient négatifs à tort (50 % chez les moins de 30 ans)

14 PREVENTION

15 Etude de cohorte de Roye (Addiction 2002) 930 jeunes ( Montréal ) : la première injection était majoritairement administrée par une personne 41 % ami proche 15 % connaissance 10 % relation amoureuse 7 % autre personne 27 % auto-administration d emblée

16 Pratique à risque relatif à la consommation de ces produits 13 % ont partagé la seringue (16 % ne sont pas conscients des risques de ce partage) 74 % ont réutilisé leur seringue 38 % partagent le petit matériel (35 % ne sont pas conscients des risques) 25 % partagent la paille à sniff

17 VHC peut rester très actif pendant 20 jours dans les filtres contaminés Le filtre garde 10 % du produit (conservé, réutilisé en cas de manque,prêté,vendu )

18 Prévenir le passage à l injection-réduire les pratiques d injection Diffuser des messages de prévention concernant les risques liés aux premières injections Poursuivre et élargir l accessibilité du matériel d injection Répéter le dépistage chez des patients peu ou pas informés de leur statut

19 DEPISTAGE

20 Développer les CAARUD en les dotant de moyens médicaux Précocité des séro-conversions Sur- risque chez les usagers jeunes et marginalisés Conseils des patients rétifs aux prises en charge institutionnelles

21 Concernant les perceptions liées au VHC 92 % des usagers ont conscience de la gravité de la maladie 77 % estiment qu il existe des traitements efficaces 55 % pensent que ces traitements sont facilement accessibles

22 Importance des techniques peu ou pas invasives des prélévements Salivette ( Sarstedt) : Recherche des anticorps anti-vhc dans la salive(passage passif des immunoglobulines sériques dans la salive) Sensibilité du dépistage : 71 à 78 % Spécificité : 97 à 99 % Lucidarme GCB 2003 En cas de positivité de l ARN VHC, sensibilité : 90.3 à 93.5 % Absence de standardisation des résultats Patients co-infestés VIH-VHC : titre anticorps plus faible dans la population HIV+

23 Prélèvements capillaires au bout du doigt recueillis sur un buvard Sensibilité : 99 % Spécificité : 100 % Judd J Med viral 2001

24 Evolution de certains marqueurs biochimiques au cours du processus de fibrose Alpha 2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine totale Gamma Glutamyl Transpeptidase Acide hyaluronique Prothrombine (taux de) Protéine de l'inflammation Valeurs habituelles F 1,6 4,0 g/l H 1,4 3,3 g/l Protéine de l'inflammation Valeurs habituelles entre 0,35 et 2,00 g/l Protéine de transport du cholestérol Valeurs habituelles entre 1,2 et 1,7 g/l Protéine de dégradation de l'hémoglobine Valeurs habituelles entre 1et 21 µmol/l Enzyme hépatique Valeurs habituelles F 7 32 U/l H U/l Produit de dégradation du collagène Protéine synthétisée par le foie Cependant, si ces marqueurs sont de bons indicateurs de fibrose, aucun pris isolément ne possède de valeur prédictive suffisante pour se substituer à la biopsie du foie. (1) Fontana et al. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36; S57-S 64 (2) Imbert-Bismut et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001;357: (3) Revue du praticien, Tome 55; Schering-Plough

25 Fibrotest et Actitest Brevet AP-HP Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Université Paris 6 CNRS ESA8067, Université Paris 5 Incubateur Paris BioTech SAS BioPredictive Lauréat Concours 2002 ANVAR

26 FibroTest ActiTest ActiTest «Validation» sur un total de cas de VHC Base de données intégrées : cas 1270 patients VHC + Imbert-Bismut et al Lancet 2001 n=323 Myers et al AIDS 2003 n=130 Poynard et al Hepatology 2003 n= Donneurs de sang Myers et al J Hepatol 2003 n=300 Autres publications (1 064 cas) Poynard et al J Vir Hepatitis 2002 n=180 Myers et al Am J Gast 2002 n=211 Myers et al Dig Dis Science 2003 n=323 Myers et al AASLD 2002 n=529 Halfon et al Comparative Hep 2002 n=24 Rossi et al Clin Chem 2003 n=125 Cales et al Francophones 2002 n=100 Halfon et al Boston 2003 n=230

27 In Situ Atteinte hépatique Dans le sérum : FibroTest Alpha2Macroglobuline Total Bilirubine Gamma GT Scar Matrix Activated Stellate Cells Imbert-Bismut et al Lancet 2001 Apolipoproteine A1 Haptoglobine

28 2 marqueurs biochimiques de l atteinte hépatique F0 = absence de fibrose,, F1 = fibrose portale,, F2 = quelques septa,, F3 = beaucoup de septa, F4 4 = cirrhose,, A0 = Pas d activit activité,, A1 = Activit ctivité faible,, A2 = Activit ctivité moyenne, A3 = Activit ctivité sévère Fibrotest Actitest

29 F1

30

31 Evaluation de la fibrose hépatique par mesure de l élasticité du foie

32 FibroScan Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité

33 Volume exploré > 3 cm 3 Position de la sonde 2.5 cm Volume exploré Sonde 1 cm 4 cm

34 Mesure de la vitesse V S Comparaison des signaux ultrasonores consécutifs pour cartographier les déformations locales du milieu Elastogramme dz dt % -5 Vitesse de l onde élastique (m/s) Elasticité (kpa)

35 Exemples dans le foie Depth (mm) Depth (mm) Depth (mm) Time (ms) Time (ms) Time (ms) V S = 1.1 m/s E ~ 3 kpa V S = 1.7 m/s E ~ 9 kpa V S = 3.6 m/s E ~ 40 kpa F0 F1 F2 F3 F4

36 TRAITEMENT

37 Impact de l usage de drogues et des traitements de substitution sur le traitement antiviral de l hépatite chronique C (VHC): analyse de la compliance, de la réponse virologique et de la qualité de vie (Cheobs) P. Melin (1), JP. Lang (2), Denis Ouzan (3), M. Chousterman (4), M. Varastet (5), M. Rotily (5), T. Fontanges (6), P. Marcellin (7), P. Cacoub (8) AFEF septembre Paris 2008

38 Contexte de l étude Cheobs Etude française prospective, multicentrique, observationnelle, destinée à évaluer dans la vraie vie, les facteurs qui conditionnent l observance à l association Peginterféron α-2b (IFN-Peg α-2b ) + Ribavirine (RBV) chez des patients infectés par le virus de l hépatite chronique C (VHC)

39 Contexte de l étude Cheobs Recommandations de la Conférence de Consensus de février : - Patients avec un usage de drogues stabilisé Etude Hepacom 2 1/3 des patients VHC+ débutent un traitement anti- VHC certains patients accèdent au traitement plus difficilement que d autres : - les femmes, - les malades co-infectés par le VIH, - les UD substitués Prise en charge tjrs limitée des UD (1) Conférence de consensus Traitement de l hépatite C, 27, 28 février (2) Agostini H et al. «HEPACOM: multicenter, observational prospective studyof outcome and monitoring of HCV positive antiviral-naïve patients managed in the French health care system» Gastroenterol Clin Biol 2007, 31 :

40 Objectif de l analyse Comparer chez les patients Usagers de Drogue Actifs ou sous traitement de substitution (UDA), Ex Usagers de Drogue (EUD) Non Usagers de Drogue (NUD) 1. La compliance à la bithérapie antivirale 2. La réponse virologique 3. La qualité de vie (SF36) 4. La tolérance de la bithérapie antivirale

41 Méthodologie Etude conduite entre janvier 2003 et décembre 2006, 184 centres (CHU, CHG, libéraux) spécialisés dans la prise en charge thérapeutique du VHC ont inclus les patients dans l étude, Patients VHC+ débutant un traitement par IFN-Pégylé α-2b (1.5 µg/kg/s) + RBV (800 mg/j, 1000 mg/j, ou 1200 mg/j selon le poids), Patients naïfs, rechuteurs ou non répondeurs à une précédente thérapie, Questionnaires tous les 3 mois durant le traitement et 6 mois après l arrêt du traitement complétés par - les patients (SF-36, adhérence au traitement) - les investigateurs (socio-démographie, traitements antérieurs, prescrits, modification du traitement durant le suivi, statut virologique )

42 Population analysée Patients avec Infection chronique par le VHC n=2001 Analysés n=1860 Exclus de l analyse n=141 - monothérapie (n=37) - date de fin de la bithérapie (n=79) -réponse virologique non disponible (n=25) Non usagers de drogue (NUD) N= 1038 Ex usagers de drogue (EUD) N= 578 Usagers de drogue actifs ou substitués (UDA)* N= 244 *UDA : patients sous méthadone (N=72 ); patients sous buprénorphine (N=137);

43 Sociodémographie Caractéristiques ristiques des patients à J0 NUD n = 1038 EUD n = 578 UDA n = 244 p Hommes 512/1035 (50) 428/578 (74) 198/243 (82) <.001 Age (ans) 51.7 ± ± ± 6.2 <.001 Indice masse corporelle (kg/m 2 ) 25.3 ± ± ± 3.7 <.001 Catégorie socio-professionnelle Activité professionnelle Chômeur Autres Niveau d Etude < BAC > BAC Niveau d endettement Difficile à gérer Pas d endettement ou facile à gérer 575/1035 (56) 70/1035 (7) 390/1035 (38) 570/1023 (56) 453/1023 (44) 30/832 (4) 802/832 (97) 385/578 (67) 114/578 (20) 79/578 (14) 337/569 (61) 232/569 (39) 42/471 (9) 429/471 (91) 220/244 (57) 88/244 (36) 18/244 (7) 182/242 (75) 60/242 (25) 28/206 (14) 178/206 (86) <.001 <.001 <.001 Education thérapeutique 604/1038 (58) 325/578 (56) 160/244 (66) 0.041

44 Caractéristiques ristiques des patients à J0 Co-morbidités NUD n = 1038 EUD n = 578 UDA n = 244 p Antécédents psychiatriques Dépression Tentative de suicide Hospitalisation pour maladie mentale 183/1036 (18) 31/1032 (3) 46/1031 (5) 175/578 (30) 48/577 (8) 63/575 (11) 95/242 (89) 45/241 (19) 47/242 (19) <.001 <.001 <.001 Maladies psychiatriques 168/1023 (16) 138/576 (24) 97/240 (40) <.001 Maladies chroniques 366/1020 (36) 95/571 (17) 30/239 (13) <.001 Facteurs de risque Consommation alcool (>20g) 23/169 (14) 44/187 (24) 34/93 (37) <.001 Consommation tabac 218/1021 (21) 424/569 (75) 217/242 (90) <.001

45 Histoire de l Hépatite C NUD n = 1038 EUD n = 578 UDA n = 244 p Source d infection VHC Transfusion Toxicomanie Autre 474/1019 (47) 12/1019 (1) 542/1019 (53) 19/578 (3) 546/578 (95) 28/578 (5) 3/244 (1) 234/244 (96) 9/244 (4) <.001 <.001 <.001 Ancienneté contamination (ans) 23.5 ± ± ± 7.0 <.001 Serum ARN-VHC IU/mL ou équivalent > IU/mL ou équivalent Co-infection VIH Co-infection VHB Activité virale (Metavir ou équivalent) A0 or A1 A2 or A3 Fibrose (Metavir ou équivalent) F0 or F1 F2 or F3 F4 440/770 (57) 330/770 (43) 10/1034 (1) 6/1025 (1) 408/891 (46) 483/891 (54) 301/895 (34) 439/895 (49) 155/895 (17) 240/430 (56) 190/430 (44) 38/578 (7) 10/575 (2) 241/489 (49) 248/489 (51) 174/492 (35) 250/492 (51) 68/492 (14) 116/182 (64) 66/182 (36) 15/242 (6) 8/241 (3) 74/192 (39) 118/192 (62) 74/193 (38) 103/193 (53) 16/193 (8) =.003 =.04 =.025

46 Distribution des différents génotypes du VHC ,1 2,1 61,3 47,1 45,1 39,8 44,3 17,2 1 0,8 12,9 8,6 G1 G2 G3 G4-G6 NUD EUD UDA

47 Durée moyenne de traitement (sem.) Posologie et durée de la bithérapie NUD n = ± 17.6 EUD n = ± 16.2 UDA n = ± 16.6 p <0.001 Arrêts prématurés* (%) 315/1038 (30) 169/578 (29) 79/244 (32) =.653 Posologie moyenne sur la durée du traitement : Peginterferon α-2b (µg/kg/s) Ribavirine (mg/j) 1.32 ± ± ± ± ± ± 148 =.001 =.287 Posologie moyenne du dernier traitement : Peginterferon α-2b (µg/kg/s) Ribavirine (mg/j) 1.3 ± ± ± ± ± ± 163 <.001 =.285 * <40 semaines G1G4G5G6 et < 20 semaines G2G3

48 Observance à la bithérapie IFN-Pégyl gylé α- 2b + RBV p =.598 p =.424 p =.070 p =.292 % de patients ,5 77,7 75,8 74,2 73,1 71,2 78,9 69, ,2 79,3 71 NUD EUD UDA M3 M6 M9 M12

49 Réponse virologique (> 12 semaines après la fin du traitement) 70 P = % de patients ,3 50,9 57,8 37,6 P = ,4 28,3 P= ,9 NUD EUD UDA 10 13,1 13,7 0 Réponse virologique Non réponse Rechute

50 Qualité de vie (SF-36) 8 P=.013 P=.019 P=.416 P=.061 Evolution par rapport à J ,9-6,5-4,4-6,5-7, ,3-2,1 2,1 2,1 6,6 M3 M6 M12 post M6 Score résumé psychique NUD EUD UDA Evolution par rapport à J Score résumé physique P=.070 P=.229 P=.124 P=.025 3,3 1,5 4,4 M3 M6 M12 post M6-2,7-4,9-4,4-4,8-6,3-6,2-6 -7,1-7,1 NUD EUD UDA

51 % de patients Evènements indésirables au cours du traitement antiviral p =.016 p =.091 p =.021 p = ,9 79, ,9 81,1 73,9 NUD 73,9 75,6 74,2 73,3 EUD 69,7 69,9 UDA M3 M6 M9 M12 Tous évènements indésirables % de patients 70 p =.002 p =.289 p =.474 p = ,9 56, ,8 42,8 45,5 42,9 46,2 42,9 45, ,9 40,1 38, NUD EUD UDA 0 M3 M6 M9 M12 Evènements indésirables d ordre psychique

52 L âge jeune, la contamination récente, la forte prévalence du génotype 3, l IMC bas, un stade de fibrose moins avancé semblent avoir contrebalancé les paramètres négatifs Les UDA ont développé plus d évènements indésirables d ordre psychique durant le traitement que les deux autres groupes, mais La bithérapie antivirale a moins altéré leur qualité de vie, en particulier sur le plan psychique

53 Observatoire français du traitement des hépatites C chez les usagers de drogues substitués Chossegros GCB UD / 400 prévus (40 centres / 75) Janvier Juin génotypes 2 ou génotypes 1 ou 4 Interféron pégylé+ribavirine 65 RVS=38 % Buprénorphine = 48.1 % Methadone = 21.8 % p<0.05