Déficit en alpha-1-antitrypsine: Du diagnostic aux nouvelles thérapeutiques

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1 Déficit en alpha-1-antitrypsine: Du diagnostic aux nouvelles thérapeutiques B. SABLAYROLLES 16 novembre 2012 ASPPIR PARIS

2 Le déficit en alpha-1-antitrypsine Emphysème pan-lobulaire B.P.C.O. chez adulte jeune Cirrhose hépatique Pneumologue pédiatre Pédiatre Pneumo pédiatre

3 Conséquences chez l adulte Emphysème pan-lobulaire - début à un âge précoce (avant ans) B.P.C.O. chez adulte jeune - facteur aggravant chez le fumeur Cirrhose hépatique Vascularite nécrosante 1964 ERIKSSON Acta Med. Scand.

4 L alpha-1-antitrypsine Glycoproteine (52 kda): 1 chaîne de 394 acides aminés et 3 chaînes latérales glucidiques. Synthèse hépatique par un gène de 12.2 kilobases, organisé en 7 exons, localisé sur le bras long du chromosome 14 (q ). Le gène (SERPINA1) produit une protéine sérique dont la fonction est d inhiber l élastase des polynucléaires neutrophiles du sérum et des tissus. Présence dans tous les tissus, rôle protecteur prédominant dans les poumons. Concentration sérique normale: 1.5 à 3 g/l L AAT synthétisée gagne le réticulum endoplasmique, glycosylation, formation de ponts di-sulfures et repliement puis transit par l appareil de Golgi et les vésicules sécrétrices jusqu à la membrane plasmique. Le débit de sécrétion est de 34 mg/kg/j. L AAT nouvellement synthétisée est soumise à un contrôle de qualité.

5 Alpha-1-antitrypsine

6 Le déficit en alpha-1-antitrypsine Maladie génétique retrouvée plus fréquemment dans les populations d'europe du Nord Transmission autosomique co-dominante Mutations: - Absence complète (allèle nul): déficit complet - Protéine anormale (déficit partiel) - allèle Z (mutation ponctuelle glycine 342 remplacée par valine): Pi ZZ sécrétion de 10 à 15% de la normale. - allèle S (mutation ponctuelle glutamine 264 remplacée par valine): Pi SZ sécrétion de 35 à 40% de la normale.

7 Physio-pathogénie Atteinte pulmonaire: - l AAT est une des principales anti-protéases - dégradation protéolytique des alvéoles - modifications conformationnelles, en formant des polymères qui accentuent l inflammation neutrophilique locale. - insuffisance de protections contre les effets nocifs du tabac Atteinte hépatique: - Toute protéine anormale aboutit à la formation de polymères retenus dans le réticulum endoplasmique hépatique (visualisées en microscopie électronique dans les biopsies de foie des patients déficitaires (surtout Pi ZZ)

8 Etude du déficit en AAT chez l enfant

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12 Etude du déficit en AAT chez l enfant

13 Déficit en alpha-1 antitrypsine chez l enfant Etude sur plus 1000 dossiers de Pneumo-pédiatrie (1981) Nombres de déficits: 54 cas Phénotypes MZ: 36 soit 3.6% Phénotypes SS: 14 soit 1% Phénotypes: SZ: 3 Phénotypes S-: 1 Phénotypes IM: 3 Phénotypes rares: DM, LM, GM, IN, IS, MY, EM: 1 Pathologies associées: infections ORL, ou bronchiques récidivantes, asthme Dépistage: dosage systématique avec détermination du phénotype Pi

14 Etude épidémiologique du déficit en AAT chez l enfant à partir du dépistage néonatal Nombre d enfants: enfants Fréquences: 184 déficits en AAT 127 PiZZ 2 Pi Z- 54 Pi SZ 1 Pi S- Signes cliniques: Enfants sans ictère néo-natal: anomalies biologiques sans traduction clinique 15% Enfants avec ictère ou hépato-splénomégalie : sur 22 enfants 3 décès par cirrhose avant 10 ans Signes fonctionnels: CV, VEMS, VEMS/CV non modifiés 29% d épisodes sifflants 65% de difficultés respiratoires à l exercice Sverger T Labbé A. 2011

15 Quand demander un dosage de l AAT chez l enfant? Ictère néo-natal prolongé ou inexpliqué Antécédents familiaux de déficit en AAT Antécédents familiaux d emphysème panlobulaire Obstruction bronchique irréversible Dilatations bronchiques irréversibles

16 Comment faire le diagnostic? Dosage pondéral de la protéine (néphélémétrie, turbidensitométrie) Phénotypage (isoélectrophorèse) - allèles M, S, Z, autres Dosage de l alpha-1-globuline (+/- CRP) L inflammation multiplie par 2 ou par 4 le taux de l AAT

17 Quels traitements proposer? Hygiène de vie - ne pas fumer, - éviter la pollution atmosphérique, - vaccinations Alfalastin : perfusions IV 1 heure toutes les semaines ( 60 mg/kg) AAT nébulisé - nébulisation - aérosol doseur (poudre) Thérapie génique Inhibition de la polymérisation intra-hépatique Augmentation de la sécrétion hépatique Inhibition de l élastase neutrophilique Augmentation de la demi-vie de l AAT Review of AAT deficiency Stoller am j crit care med

18 Efficacité de la nébulisation ELF antielastase capacity, mmol Days Courbes 1 Spencer et coll. 2002

19 Journée ASPPIR le 16 novembre 2012 Merci à André Merci à Michel et Agnès Merci à Tous