Diagnostic et. Traitement. de la DMLA. Dr Guy GUYONNET Mai jeudi 10 mai 12

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1 Diagnostic et Traitement de la DMLA Dr Guy GUYONNET Mai 2012

2 Fonctionnement de la rétine Comparaison avec la pellicule d un appareil photo La rétine reçoit la lumière et la transforme en un signal nerveux Ce signal est transmis au cerveau par le nerf optique

3 Macula Petite zone de la rétine centrale (2 à 3% de la surface de la rétine) Rôle très important NERF OPTIQUE MACULA Très riche en cellules visuelles ou photorécepteurs (les cônes) Permet de voir les choses

4 EXAMEN Acuité visuelle FO (photos) OCT Angiographie rétinienne

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6 DMLA Dégénérescence Maculaire Liée à l Âge Affection de la macula, 1ère cause de cécité centrale chez les personnes âgées des pays industrialisés Principal problème de santé publique en ophtalmologie dans les pays développés. Observée à partir de 50 ans toujours aux 2 yeux

7 Facteurs de risques Facteurs génétiques : -atcds familiaux -deux gènes majeurs de susceptibilité -gène du facteur H du complément -gène ARMS2

8 Facteurs de risques Age Existence d une MLA Tabac Obésité HTA, accidents cardiovasculaires et vasculaires cérébraux Hypercholestérolémie Exposition solaire, produits photosensibilisants Yeux clairs, hypermétropie Sexe féminin Facteurs de risque nutritionnels (oméga 3, poisson, lutéine)

9 Facteurs de risques Modélisation du risque de développer une DMLA: Calculateur disponible sur

10 DMLA: espoir la pharmaco-génétique Grand boom de la génétique dans les études L avenir sera une thérapeutique sur mesure: - En modifiant les facteurs environnementaux - Adaptée à la forme génétique de chacun

11 MLA / DMLA Prévalence MLA : 18% entre 66 et 74 ans, 30% entre 75 et 85 ans Prévalence des stades tardifs de DMLA : 7% après 75 ans, 15 % après 90 ans personnes atteintes en France dont avec des problèmes visuels 3000 nouveaux cas de cécité légale (acuité visuelle <1/10 ème ) chaque année dans notre pays

12 MLA / DMLA

13 Fond d œil dans la DMLA Apparition de dépôts blancs jaunâtres : les drusen

14 DRUSEN

15 Fond d œil dans la DMLA Zones d hyper et/ou d hypo pigmentations

16 DMLA «sèche» Disparition progressive des cellules visuelles de la macula Evolution lente Peut évoluer vers la forme humide Forme la plus fréquente

17 DMLA «humide» Apparition de vaisseaux anormaux, «les néovaisseaux» sous la macula (progression de 5 à 15 µm par jour) Responsables des hémorragies et de l œdème Forme la moins fréquente mais la plus rapide

18 DMLA «humide» Si non traitée, perte de la vision centrale en quelques semaines Risque de complications aux 2 yeux

19 Les néovaisseaux Sont bien mis en évidence par l angiographie: -à la fluorescéine -au vert d indocyanine Et à l OCT (optical coherent tomography)

20 Les néovaisseaux

21 Les néovaisseaux

22 Evolution progressive, variable, imprévisible 80% 20% Atrophie centrale «forme sèche» Néovascularisation «forme humide»

23 Surveillance régulière chez certains patients Patient déjà atteint de DMLA néovasculaire à un œil Atteinte du 2ème œil dans près de 50 % des cas Patient avec signes précurseurs au fond d œil Jusqu à 50 % de risque de développer une DMLA dans les 5 ans Examen ophtalmologique tous les 6 mois Sensibilisation à l auto-surveillance

24 Les symptômes de la DMLA Aucun ou peu de symptômes dans les formes débutantes Besoins + + de lumière pour la lecture Lenteur + + de la récupération visuelle après éblouissement Altération de la vision centrale : BAV+/- importante

25 Les symptômes de la DMLA Baisse de la vision des contrastes

26 Les symptômes de la DMLA Métamorphosies, micropsies, scotomes (Grille d'amsler)

27 Les symptômes de la DMLA Tache noire ou grise peut apparaître devant l œil

28 Les symptômes de la DMLA Hallucinations visuelles : syndrome de Charles Bonnet - figures géométriques, grillages, fleurs - fréquent, anodin, rassurer Conservation de la vision périphérique

29 Quels traitements

30 La DMLA

31 Avant l ère des anti-vegf La photocoagulation au laser : - directe des néovaisseaux - périfovéale La Photothérapie dynamique à la Visudyne Ces thérapeutiques sont supplantées par

32 La forme «humide» ou «exsudative» La prolifération des néovaisseaux est dû essentiellement au Vascular Growth Factor: VEGF Traitement des néovaisseaux par les inhibiteurs intravitréens du VEGF

33 Les anti-vegf Sont représentés par: LE MACUGEN (très peu utilisé) LE LUCENTIS (ranibizumab) L AVASTIN (hors AMM)

34 LE LUCENTIS Pour les patients traités par 1 injection intravitréenne mensuelle : 90-95% vont maintenir leur vision 25 à 34% vont améliorer leur vision Quels que soit le type de néovaisseaux et cela au moins pendant 2 ans Très bonne tolérance locale et générale du produit (AVC et infarctus du myocarde : facteurs de risques partagés)

35 L AVASTIN Utilisé hors AMM (anticorps humanisé entier) Etude CATT comparant Lucentis/Avastin : Efficacité identique Effets indésirables graves systémiques plus élevés (à confirmer) Efficacité comparable suivant le rythme d administration (mensuel/prn)

36 Les protocoles en pratique Ces excellents résultats sont obtenus avec des injections intra vitréennes mensuelles Des protocoles différents visent à réduire la lourdeur de ces traitements

37 Les protocoles en pratique - Le protocole «PrOnto»: 3 injections mensuelles puis contrôle mensuel et retraitement selon des critères de récidives - Le protocole «Inject and Extend»: 3 injections mensuelles puis injections à chaque visites en les espaçant pour déterminer la durée entre 2 injections sans récidive - Protocole combiné: anti-vegf + Photothérapie dynamique à la Visudyne +/- corticoïdes

38 Dans la vraie vie après la phase Les 3 phases thérapeutiques 1. Induction: 3 IVT mensuelles 2. Post-induction Les répondeurs Les récidivants Les résistants 3. Maintenance selon un protocole choisi

39 Les «très bons répondeurs» VOD= 1,25/10 VOD= 8/10 1 mois après 3 Lucentis et ne récidive pas ou peu

40 Les «répondeurs classiques» Après 3 Lucentis : fermeture du NVC Récidive après 3 mois (patient en protocole PrONTO)

41 «Les répondeurs dépendants» Lucentis tous les mois

42 Les «mauvais répondeurs» Aggravation après 3 IVT

43 Dans la vraie vie monothérapie anti-vegf Sauf: - En cas de vasculopathie polypïdale (+PDT) - En cas de néovascularisation inféro fovéolaire d une cicatrice fibreuse (laser) - En cas de risque exceptionnel d ordre général

44 La maintenance en monothérapie - Le but est : d éviter les récidives et de n injecter que si c est nécessaire. De déterminer l intervalle sans récidive Les traitements combinés sont réservés à des formes particulières

45 Arbre décisionnel pour le suivi des patients traités par anti-vegf

46 VEGF-TRAP Nouvelle molécule : récepteur leurre Etudes de phase III VIEW 1 et VIEW 2 (non infériorité) Injection tous les mois pendant 3 mois puis tous les 2 mois Nov 2011 autorisation aux Etats-Unis ( dans 18 mois environ en France) Très bonne tolérance

47 Le traitement en pratique Condition d hygiène strictes Ambulatoire Anesthésie locale Lavage de l œil à la Bétadine Collyre antibiotique Recommandations de l AFSSAPS

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50 Risques Souvent hémorragies sous conjonctivales et bulles de gaz injectées Très rares Infectieux Décollement de rétine Occlusion artérielle

51 La DMLA

52 La forme sèche ou atrophique Beaucoup de nouvelles molécules sont à l étude Ciblent les différentes causes trouvées dans cette forme clinique Par voie: - Locale en collyre - Intravitréennes - Orale

53 Les cibles 1. L oxygénation choroïdienne optimale 2. Le dommage oxydatif 3. L accumulation de toxines en particulier la lipofuscine 4. L inflammation chronique 5. Le dysfonctionnement de la voie du complément 6. La neurodégénérescence 7. Autres

54 Les stratégies thérapeutiques 1. =L hygiène de vie 2. =Les anti oxydants 3. =Les modificateurs du schéma du cycle visuel 4. =Les anti inflammatoires 5. =Les inhibiteurs du complément 6. =Les agents potentiellement neuroprotecteurs 7. =Les thérapies à base de cellules souches

55 1. Conserver un flux choroïdien optimal grâce à une hygiène de vie

56 1. Conserver un flux choroïdien optimal Choroïde normale Choroïde de DMLA

57 1. Conserver un flux choroïdien optimal Lutte contre le syndrome métabolique et les anomalies cardiovasculaires : alimentation équilibrée, exercice physique, Lutte contre obésité lutte contre tabagisme+++ contrôle de la TA

58 1. Conserver un flux choroïdien optimal Correction des paramètres sanguins : cholestérol, triglycérides, lipoprotéines A, inflammation Rhéophérèse : Études MIRA Essai thérapeutique en France

59 2. la lutte contre les

60 Lutte contre les radicaux libres La consommation d acides gras*: AGPI Omega 6 = formation de drusen AGPI Omega 3 = protecteurs Etudes AREDS II et NAT-2 en cours AREDS I : 25% de réduction du risque de progression dans les formes 3 et 4

61 Lutte contre les radicaux libres Association d anti oxydants, de lutéine et zéaxanthine et d Oméga 3: étude en cours jusqu en 2013 CECI EST ACTUELLEMENT LE TRAITEMENT QUE L ON UTILISE DEPUIS LES ETUDES AREDS I

62 Lutte contre les radicaux libres à l étude : OT-551 (Othera Pharma) : Anti-oxydant délivré sous forme de collyre. Petite molécule lipophile qui va piéger les radicaux libres. Activité anti-oxydante, anti-angiogénique et anti-inflammatoire. Collyre : 4 instillations par jour sur 2 ans. (2 doses étudiées : 0,3% et 0,45%) Résultats : pas d effet Etude GATE: Alcon AL-8309B : Cible un produit de dégradation du DHA dans la rétine externe 550 patients; toujours en cours

63 3. La lutte contre l accumulation des dépôts

64 Lutte contre l accumulation de dépôts Rôle critique de l accumulation de la Lipofuschine (LF) dans les cellules de l épithélium pigmentaire LF contient un composant toxique (A2-E) dérivé de la vitamine A : Diminution de l apport en vitamine A si autofluorescence +++ et protection anti- UV accrue Holz FG et al ; FAM study : Schmitz-Valckenberg, 2006; Bindewald, 2006; Deckert, 2005; Sunness, 1999

65 L élargissement des zones d atrophie (F. Holz 2007) L augmentation de l autofluorescence (lipofuschine/ A2E) en marge des zones d atrophie permet de prédire l extension de l atrophie géographique

66 Lutte contre l accumulation de dépôts : à l étude : ACU-02 : Prise orale; Réduit l accumulation d A2E et Préserve les cellules rétiniennes Étude en cours Fenretinide (ST-602): Sirion Therapeutics; Rétinoïde synthétique, voie orale Utilisé pour traiter certain cancers, les arthrites rhumatoïdes, l acné, le psoriasis Résultats décevants chez l homme

67 4. La lutte contre l inflammation chronique

68 Les agents anti-inflammatoires Illuvien: fluorocinolone en implant intravitréen Sirolimus: injections sous conjonctivales ou en intravitréen Etudes en cours

69 5. La lutte contre les dysfonctionnements du système immunitaire

70 Cellules de l EP : cibles du système immunitaire La réaction du système immunitaire à l inflammation est perturbée dans la DMLA L aspect génétique de la maladie concerne le système du complément et particulièrement le plus important gène de susceptibilité est le facteur H du complément. Rôle des macrophages dans la DMLA sèche et humide

71 6. Les agents potentiellement neuroprotecteurs contre la dégénérescence

72 Les agents potentiellement neuroprotecteurs Brimonidine en implant en cours Le facteur neurotrophique ciliaire en cours

73 Le concept des technologies utilisant des cellules encapsulées La délivrance des protéines thérapeutiques qui doivent parvenir à la rétine reste un problème, car ne passent pas la barrière hématorétinienne Les nouvelles technologies apportent des solutions Véritable usine intra-oculaire

74 Le matériel Est petit, 6 mm de long et 1mm de diamètre. Prêt à l implantation dans l oeil Fourni une supplémentation permanente du facteur régénérateur pour des mois, voire des années.

75 Etude CNTF : dispositif d encapsulation NT501 (ciliary neurotrophic factor) Dans une étude antérieure, le Ciliary NeuroTrophic Factor avait potentiellement montré un effet protecteur sur les photorécepteurs de type cônes. Etude de phase III arrété.

76 7. Les autres solutions?

77 Autres thérapeutiques Cellules souches: une étude en cours Thérapie génique: en projet Implants électroniques: encore très peu utilisés, réservé plutôt aux rétinopathies pigmentaires

78 Equipement optique Rôle de l opticien Accompagne l évolution de l acuité visuelle: D une simple loupe avec un bon éclairage Aux systèmes grossissants divers Les opticiens jouent un rôle déterminant dans la conservation de la vision des patients

79 Equipement électronique Accompagne l évolution de l acuité visuelle: Du I PAD aux télé agrandisseurs le patient pourra selon son confort choisir le système qui lui conviendra le mieux

80 La rééducation basse vision Rôle de l orthoptiste En cas de perte de la vision centrale ou de difficulté avec les systèmes optiques prescrits Permet au patient de trouver une fixation préférentielle et de la développer pour utiliser au mieux son capital visuel restant.

81 Conclusion Beaucoup de recherche et beaucoup d espoir Progrès indéniables dans la forme exsudative La forme atrophique n a pas vraiment de traitement efficace pour l instant Des études multicentriques très nombreuses sont en cours pour trouver des solutions thérapeutiques à cette maladie oculaire fréquente