Cardiologie. XX e Congrès de la Société européenne de cardiologie Vienne, Autriche, 22 au 26 ao t 1998

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1 ST. MICHAEL S HOSPITAL UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO MC Les tout derniers renseignements provenant d études cliniques : Résultats préliminaires du XX e Congrès de la Société européenne de cardiologie Présenté initialement par : HENRY J. DARGIE, M.D., URI ELKAYAN, M.D. XX e Congrès de la Société européenne de cardiologie Vienne, Autriche, 22 au 26 ao t 1998 Études sur l insuffisance cardiaque (CIBIS-II et MACH-I) présentées par GORDON MOE, M.D. Études sur la coronaropathie (BIP, GUSTO-III, TIMI-IIB et FRAX.I.S.) présentées par SHAUN GOODMAN, M.D. Le XX e Congrès de la Société européenne de cardiologie a été organisé à Vienne l été dernier. Le présent article nous donne un aperçu rapide mais cliniquement pertinent des renseignements présentés au congrès à propos de plusieurs études sur l insuffisance cardiaque et la coronaropathie. L étude CIBIS-II démontre pour la première fois que le bisoprolol améliore la mortalité toutes causes incluses chez les patients atteints d insuffisance cardiaque. Les résultats de l étude MACH-1 appuient fortement la poursuite de la pharmacovigilance des médicaments nouvellement approuvés au-delà des protocoles de phase III. L étude BIP démontre que le traitement à l aide du bézafibrate administré une fois par jour chez des patients atteints de coronaropathie établie ne permet pas d améliorer les résultats. Un an après, les résultats de l étude GUSTO-III ne démontrent aucune différence entre le r-pa et le t-pa. Les résultats de l étude TIMI-IIB démontrent la supériorité de l énoxaparine par rapport à l héparine non fractionnée chez des patients présentant des syndromes ischémiques non persistants se manifestant par un susdécalage du segment ST. En revanche, l étude FRAX.I.S. ne démontre pas le même avantage avec la nadroparine. L étude OASIS-II démontre que l hirudine est supérieure à l héparine non fractionnée chez des patients présentant une angine instable et un IM sans onde Q. Étude CIBIS-II Le blocage des récepteurs ß-adrénergiques est rapidement devenu l une des approches les plus prometteuses pour réduire la mortalité et la morbidité chez les patients atteints d insuffisance cardiaque. Jusqu à récemment, les seules études sur les ß-bloquants démontrant une réduction de la mortalité toutes causes incluses portaient sur le carvédilol 1,2, un ß-bloquant non sélectif possédant des propriétés additionnelles telles que le blocage α- adrénergique et des propriétés anti-oxydantes 3. Dans l étude CIBIS-I (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study I), 641 patients atteints d insuffisance cardiaque d étiologies mixtes présentant des symptômes de classes III (95 %) et IV (5 %) de la New York Heart Association (NYHA) et une fraction d éjection du ventricule gauche < 4 % ont été répartis au hasard dans un groupe recevant le bisopropol, un bloqueur des récepteurs ß 1 -adrénergiques, ou un placebo 4. Les résultats de l étude CIBIS-I indiquent que chez les patients traités au bisoprolol, les hospitalisations dues à l insuffisance cardiaque ont été significativement réduites. Cependant, la réduction de 2 % de la mortalité totale à deux ans n a pas atteint le seuil de la signification statistique. L étude CIBIS-II évalue l effet du bisoprolol sur la mortalité chez des patients atteints d insuffisance cardiaque chronique d origine ischémique ou non ischémique. Des renseignements détaillés sur ses fondements et sa méthodologie ont été présentés antérieurement 5. En résumé, patients atteints d insuffisance cardiaque chronique et Division de cardiologie Beth L. Abramson, MD Luigi Casella, MD Robert J. Chisholm, MD Paul Dorian, MD David H. Fitchett, MD Michael R. Freeman, MD Anthony F. Graham, MD Shaun Goodman, MD Robert J. Howard, MD Stuart Hutchison, MD Anatoly Langer, MD (Editor) Gordon W. Moe, MD Juan Carlos Monge, MD David Newman, MD Trevor I. Robinson, MD Duncan J. Stewart, MD (Head) Bradley H. Strauss, MD Kenneth R. Watson, MD St. Michael s Hospital, 3 Bond St., suite 71A, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur: (416) Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités scientifiques, sont choisis de façon indépendante et les médecins membres de la Division de cardiologie du St. Michael s Hospital sont exclusivement responsables de son contenu. L élaboration de cette publication par l éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie d une subvention à l éducation sans restriction offerte par l industrie pharmaceutique à titre de soutien.

2 Tableau 1 : Données démographiques sélectionnées provenant de l étude CIBIS-II Placebo Bisoprolol Étiologie ischémique 58,1 % 59,8 % Sexe masculin 8,5 % 8,6 % Symptômes de classe III 83,3 % 83, % de la NYHA Symptômes de classe IV 16,7 % 16,3 % de la NYHA présentant des symptômes de classes III et IV de la NYHA et une fraction d éjection du ventricule gauche < 35 % ont été répartis au hasard dans un groupe recevant un placebo ou du bisoprolol. Le médicament a été amorcé à une dose orale de 1,25 mg par jour et celle-ci a été augmentée jusqu à mg par jour. Le paramètre primaire était la mortalité toutes causes incluses et les paramètres secondaires comprenaient les hospitalisations, la mortalité cardio-vasculaire et l arrêt permanent du traitement. Le premier patient a été randomisé au traitement en novembre Le suivi prévu était d un minimum de trois ans. Des données démographiques sélectionnées sont résumées dans le tableau I. On a mis fin prématurément à l étude après la deuxième analyse provisoire effectuée en mars 1998 en raison de l avantage offert par le bisoprolol en ce qui concerne la survie. Par conséquent, le suivi moyen a été de 1,4 an. La mortalité toutes causes incluses a été significativement réduite (figure 1). Dans l analyse de sous-groupes de variables spécifiées au préalable, l effet favorable du bisoprolol sur la mortalité s est révélé similaire quel que soit l âge, l origine ischémique ou non ischémique de l insuffisance cardiaque et la classe de la NYHA. Comme on peut le voir dans le tableau 2, le bisoprolol a non seulement réduit de 32 % la mortalité toutes causes incluses, mais il a également réduit le taux de morts subites de 45 % sans entraîner de répercussions Figure 1 : Avantages en ce qui concerne la mortalité Tableau 2 : Données sur la mortalité selon la cause provenant de l étude CIBIS-II Cause Placebo Bisoprolol Probabilité Mort subite 6,4 % 3,6 %,1 Défaillance de la,6 %,5 %,25 fonction «pompe» du coeur IM,6 %,5 %,78 Non cardio- 1,4 % 1,1 %,47 vasculaire Inconnue 3,7 % 1,7 %,2 néfastes sur la mortalité due à d autres causes. Les données sur les hospitalisations sont indiquées dans le tableau 3. Le bisoprolol a réduit les hospitalisations dues à toutes les causes et a entraîné une réduction de 3 % des hospitalisations dues à une aggravation de l insuffisance cardiaque. Les résultats de l étude CIBIS-II confirment que les ß- bloquants réduisent la mortalité et la morbidité chez les patients atteints d insuffisance cardiaque. Cependant, étant donné que le taux de mortalité total chez les patients ayant participé à l étude CIBIS-II était relativement faible comparativement à ceux observés dans les études précédents sur l insuffisance cardiaque chez des patients présentant des symptômes de classes III et IV de la NYHA, on ignore si les données de l étude CIBIS-II s appliquent à tous les patients atteints d insuffisance cardiaque, en particulier ceux dont la maladie est à un stade réellement avancé. En outre, on doit examiner l avantage relatif des bloqueurs des récepteurs ß 1 sélectifs comparativement aux bloqueurs des récepteurs ß non spécifiques dotés ou non de propriétés vasodilatatrices et anti-oxydantes supplémentaires. Il faudra attendre la fin des études en cours tels que MERIT-HF, BEST, COMET et COPERNICUS pour obtenir une réponse à ces questions. Étude MACH-1 Le blocage des canaux calciques T constitue une nouvelle modalité de traitement potentiellement prometteuse de 2 p =,5 Tableau 3 : Données sur les hospitalisations provenant de l étude CIBIS-II Pour cent , % 8,2 % Placebo Bisoprolol RR :,68 (,56-,82) Cause Placebo Bisoprolol Probabilité Toutes les causes 39,6 % 33,6 %,2 Insuffisance 17,6 % 11,9 %,5 cardiaque Tachycardie 1,5 %,5 %,6 ventriculaire Non cardio- 14,1 % 11,5 %,5 vasculaire

3 divers troubles cardio-vasculaires 6. Le mibéfradil (Ro ) était le seul bloqueur des canaux calciques T utilisé dans un contexte clinique. Cependant, le 8 juin 1998, ce médicament a été volontairement retiré du marché par le commanditaire en raison de son interaction avec d autres médicaments. Nous examinons brièvement dans cet article les résultats de l unique étude sur l insuffisance cardiaque réalisé avec le mibéfradil. L étude MACH-1 (Mortality Assessment in Congestive Heart Failure) est un étude international à double insu, contrôlé avec placebo visant à évaluer l effet du mibéfradil sur la survie des patients atteints d insuffisance cardiaque (symptômes de classes II à IV de la NYHA) et sur le traitement médical optimal. Le paramètre primaire était la mortalité toutes causes incluses. Pour être admissibles à l étude, les patients devaient avoir une fraction d éjection du ventricule gauche < 35 % et être dans l incapacité de marcher plus de 4 mètres lors de l épreuve de marche d une durée de six minutes. Des renseignements détaillés sur la méthodologie de l étude MACH-1 ont été récemment publiés 7. Le premier patient a été recruté dans l étude en octobre 1994 et le dernier patient a été randomisé au traitement le 25 octobre Un total de 2 59 patients (1 295 patients pour les groupes placebo et mibéfradil) ont été recrutés. Le suivi moyen était de 24 mois. Les patients présentaient une fraction d éjection du ventricule gauche moyenne de 24,6 % et de 24,4 % pour les groupes placebo et mibéfradil, respectivement. On n a noté aucune différence statistiquement significative entre le placebo et le mibéfradil en ce qui concerne le paramètre primaire représenté par la mortalité totale (elle était de 12 % supérieure dans le groupe mibéfradil, différence non significative) et en ce qui concerne les paramètres secondaires comprenant la mortalité cardio-vasculaire, la morbidité cardio-vasculaire (abandon en raison de l insuffisance cardiaque, hospitalisations en raison d une aggravation de l insuffisance cardiaque ou de l angine, d un infarctus du myocarde, d un accident cérébro-vasculaire ou d autres manifestations cardio-vasculaires) ou la mortalité et la morbidité cardio-vasculaires combinées. Cependant, chez les femmes et chez les patients des deux sexes atteints de fibrillation auriculaire, la mortalité était significativement supérieure dans le groupe mibéfradil. En outre, chez tous les patients qui étaient traités à l aide de médicaments connus pour être associés à la survenue de torsades de pointe (amiodarone, érythromycine, amytriptyline, cisapride, sotalol, procainamide et quinidine, terfénadine), la mortalité était significativement supérieure lorsqu ils étaient traités à l aide du mibéfradil, probablement en raison d une interaction médicamenteuse. Les résultats de l étude MACH-1 soulignent certaines des difficultés soulevées par la mise au point de médicaments dans le contexte actuel où il n est pas rare que les patients atteints de troubles cardio-vasculaires reçoivent plusieurs médicaments concomitants. Le mibéfradil est connu pour inhiber les cytochromes P45 2D6 et 3A4 et, par conséquent, pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments prescrits en concomitance à des niveaux potentiellement dangereux. Par conséquent, bien que le mibéfradil ne soit peut-être pas nocif pour les patients, sa capacité à augmenter les concentrations d autres médicaments concomitants peut être néfaste. L expérience faite avec le mibéfradil et les résultats de l étude MACH-1 appuient fortement la poursuite de la pharmacovigilance des médicaments nouvellement approuvés au-delà des protocoles de phase III. Étude BIP L étude BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) évalue l usage une fois par jour du bézafibrate (4 mg) chez des patients atteints d une maladie des artères coronaires établie 8. L étude BIP était une étude randomisée, à double insu et contrôlée avec placebo dans laquelle 3 9 patients ont été recrutés (91 % d hommes, âge moyen 6 ans), lesquels étaient admissibles à l étude s ils avaient subi un infarctus du myocarde (IM) (dans les 6 mois à 5 ans) ou s ils étaient atteints d angine depuis au moins deux ans. En outre, leur profil de base comprenait un taux de cholestérol total de 3,89 à 6,48 (moyenne de 5,49) mmol/l, un taux de lipoprotéines de basse densité (LDL) 4,66 (moyenne de 3,83) mmol/l, un taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) 1,17 (moyenne de,91) mmol/l et un taux de triglycérides 3,39 (moyenne de 1,64) mmol/l. Durant le suivi moyen de 6,2 ans (minimum 5 ans), on n a noté aucune différence dans les paramètres composés représentés par l IM mortel ou non mortel ou la mort subite (p =,27). Le taux de mortalité toutes causes incluses plus faible de 9 % parmi les patients traités au bézafibrate était également non significatif. Dans une analyse secondaire des patients dont les taux de triglycérides de base étaient supérieurs à 2,26 mmol/l, on a noté une réduction relative de 4 % du paramètre composé représenté par la mort ou l infarctus du myocarde (p =,3). Ces résultats sont décevants, en particulier à la lumière d une étude précédentee de petite envergure (n = 92), randomisée, contrôlée avec placebo, l étude BECAIT (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial), qui a démontré que le bézafibrate (2 mg, 3 fois/jour) a ralenti la progression de la sténose des artères coronaires chez de jeunes patients ayant survécu à un IM et a réduit le nombre des événements coronariens (3 patients comparativement à

4 11 patients, p =,2) 9. Malgré la réduction significative des concentrations sériques de cholestérol, de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très faible densité) et de triglycérides et une légère augmentation des taux de HDL, les concentrations de LDL n ont pas été significativement modifiées avec le bézafibrate. En outre, le bézafibrate (et d autres fibrates) ont des effets bien définis sur les fonctions hémostatiques qui incluent la réduction de la concentration plasmatique du fibrinogène. Bien que la réduction des taux du fibrinogène aient pu influer sur la progression de la maladie dans l étude BECAIT, cet effet et d autres effets du bézafibrate ne se sont pas traduits en un avantage clinique important dans l étude BIP de plus grande échelle. Étude GUSTO-III : Résultats après un an Les résultats initiaux (après 3 jours) de l étude GUSTO-III ont déjà été publiés. Un suivi d un an a maintenant été effectué chez 97 % des patients. Dans l étude GUSTO-III, patients de tous âges présentant un IM aigu, un sus-décalage du segment ST et dont les symptômes ont duré moins de six heures ont été recrutés. La mortalité toutes causes incluses à 3 jours (le paramètre primaire de l étude) était semblable parmi les patients traités à l aide du r-pa et du t-pa activé (7,49 % comparativement à 7,26 %; différence absolue -,23 %; intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,12 %,,66 %; p =,6). Après un an, les taux de mortalité étaient semblables parmi les deux groupes de traitement (11,21 % contre 11 %; différence absolue -,21 %; IC à 95 % 1,29,,87; p =,66). Les données à un an correspondaient à celles obtenues à 3 jours et suggéraient que le r-pa n offrait aucun avantage par rapport au t-pa activé. Étant donné que les intervalles de confiance à 95 % selon les estimations à un an continuent à se chevaucher, on ne peut exclure la possibilité que le traitement à l aide du r- PA entraîne un taux de mortalité de 1 % supérieur à celui entraîné par le traitement à l aide du t-pa activé (en d autres termes, un taux similaire au résultat de 1 % moins favorable obtenu avec la streptokinase comparativement au t-pa dans l étude GUSTO-I de plus grande échelle). Étude TIMI-11B L étude TIMI 11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction) compare l efficacité et l innocuité de l héparine non fractionnée à celle de l énoxaparine, une héparine de faible poids moléculaire, chez des patients présentant des syndromes ischémiques non persistants se manifestant par un sus-décalage du segment ST. Les patients (n = 3 9) atteints d angine instable ou présentant un IM sans onde Q ont été randomisés dans un délai de 24 heures après l apparition de la douleur thoracique à un traitement par de l héparine intraveineuse (bolus de 7 U/kg suivi d une perfusion continue de 15 U/kg afin de maintenir un temps de céphaline se situant entre 1,5 et 2,5) pendant au moins 72 heures ou à un traitement à l énoxaparine (bolus IV initial de 3 mg suivi d injections sous-cutanées de 1 mg/kg, deux fois par jour). Après l arrêt du traitement intraveineux, deux injections sous-cutanées par jour (placebo contre énoxaparine) ont été administrées selon une méthodologie à double insu pendant une période allant jusqu à 43 jours. Comme nous le voyons à la figure 2, les paramètres primaires d efficacité comprenant la mort, l IM ou l ischémie récidivante grave nécessitant une revascularisation étaient significativement inférieurs parmi les patients traités à l énoxaparine comparativement à ceux traités à l héparine non fractionnée (14,2 % contre 16,6 %, réduction du risque relatif [RRR] 15 %, p =,3). Les taux d hémorragie majeure durant les 72 heures initiales (,8 % contre,7 %) et durant la phase d hospitalisation (1,5 % contre 1%) étaient semblables parmi les groupes traités à l énoxaparine et à l héparine non fractionnée. Le 43 e jour, le paramètre composé est demeuré inférieur chez les patients traités à l énoxaparine (17,3 % contre 19,6 %, RRR 12 %, p =,49). Ainsi, on n a noté aucune autre diminution relative des événements avec l énoxaparine par rapport au placebo après la phase aiguë. Figure 2 : Paramètres composés dans l étude TIMI-IIB aux 14 e et 43 e jours Décès/IM/ revascularisation en urgence (%) Héparine non fractionnée (n = 1936) Énoxaparine (n = 1938) RRR 15 % RRR 12 % p =,3 p =,49 16,6 14,2 14e jour 19,6 17,3 43e jour

5 Une méta-analyse préliminaire combinant les résultats des études ESSENCE 11,12 et TIMI-IIB obtenus les jours 8, 14 et 43 révèle une réduction approximative de 2 % du risque relatif de décès, d IM ou de revascularisation en urgence et de décès ou d IM seul. Étude FRAX.I.S L étude FRAX.I.S compare l efficacité de l héparine non fractionnée (administrée pendant 6 ± 2 jours) à celle de la nadroparine, une héparine de faible poids moléculaire (bolus IV puis injections sous-cutanées deux fois par jour pendant 6 ± 2 jours ou 14 jours). Comme le montre la figure 3, on n a noté aucune différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne le paramètre composé (mort, IM, angine réfractaire ou récidivante) à 6 jours (14,9 % contre 13,8 % contre 15,8 %) ou à 14 jours (18,1 % contre 17,8 % contre 2 %). Cependant, à trois mois, on a noté un taux d événements plus élevé chez les patients qui ont reçu un traitement à la nadroparine pendant 14 jours (26,2 %) que chez ceux qui ont reçu de l héparine non fractionnée (22,2 %) (p <,5). Ainsi, contrairement aux résultats constants obtenus avec l énoxaparine dans les études ESSENCE et TIMI-IIB, on a noté que la nadroparine n a offert aucun avantage apparent par rapport à l héparine non fractionnée chez 3 46 patients présentant une angine instable ou un IM sans onde Q. Bien que la nadroparine ait un rapport anti- Xa:IIa similaire à celui de l énoxaparine (approximativement 3:1 contre 1:1 pour l héparine non fractionnée), les résultats cliniques à grande échelle apparemment différents obtenus avec différentes héparines de faible poids moléculaire suggèrent que d autres études sont nécessaires avant que l on puisse Figure 3 : Paramètres composés (décès/im/angine réfractaire) dans l étude FRAX.I.S aux 6 e et 14 e jours et au 3 e mois affirmer qu il s agit d un effet de classe ª chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Étude OASIS-II Cet étude randomisé à double insu regroupant 141 patients compare l héparine non fractionnée intraveineuse (bolus de 5 U suivi d une perfusion de 15 U/kg/h) avec l hirudine intraveineuse, un inhibiteur direct de la thrombine (bolus de,4 mg/kg suivi d une perfusion de,15 mg/kg/h) chez des patients présentant une angine instable et un IM sans onde Q. Les patients ont également reçu de l AAS ou de la ticlopidine quotidiennement. Comme nous le voyons à la figure 4, le paramètre primaire composé comprenant la mort et l IM à sept jours était inférieur parmi les patients traités à l hirudine (3,6 % contre 4,2 %; risque relatif,83, IC à 95 %,,69, 1,1; p =,7). Le paramètre secondaire comprenant la mort, l IM et l angine réfractaire était significativement inférieur parmi les patients traités à l hirudine (5,6 % contre 6,7 %, p =,12). Bien que les taux d accidents cérébro-vasculaires (,3 % dans chaque groupe) aient été similaires dans les deux groupes de traitement, on a noté une augmentation légère et statistiquement significative du taux d hémorragies majeures dans le groupe recevant l hirudine (1,2 % contre,7 %, p =,1). À 35 jours, le taux combiné de décès et d IM demeurait inférieur parmi les patients traités à l hidurine comparativement à ceux traités à l héparine (6,8 % contre 7,7 %, p =,7). Lorsque l on combine les résultats des études OASIS- I (pilote) 13 et OASIS-II, on note une réduction significative évidente du paramètre composé comprenant la mort et l IM à sept jours (hirudine 3,5 % contre héparine 4,3 %, p =,34). Dans une méta-analyse préliminaire des deux études OASIS et des études Figure 4 : Résultats préliminaires obtenus dans l étude OASIS-2 les 7 e et 35 e jours Pour cent Héparine (IV 6 ± 2 jours; n = 1151) Nadroparine (s.-c. 6 ± 2 jours; n = 1166) Nadroparine (s.-c.14 jours; n = 1151) p <,5 2, 18,1 17,8 22,2 22,3 26,2 14,9 15,8 13,8 6e jour 14e jour 3e mois Pour cent Héparine (n = 558) Hirudine (n = 583) 7 e jour 35 e jour p=,7 8 p=,12 7,7 6 p=,7 6,7 6,8 4 5,6 4,2 p=,1 2 3,6,7 1,2 Décès/IM Décès/IM/ Hémorragie Décès/IM angine majeure réfractaire

6 GUSTO-IIB 14 (sus-décalage du segment ST et du segment non ST) et TIMI 9B 15 (sus-décalage du segment ST), on a noté que l hirudine offrait un avantage constant par rapport à l héparine non fractionnée à 72 heures (3,2 % contre 4,2 %, p =,4), à 7 jours (4,9 % contre 5,8 %, p =,13) et à 3-35 jours (8,1 % contre 9, %, p =,13). Résumé Les résultats de ces études devraient se traduire par l administration de soins plus efficaces chez les patients atteints de maladies cardio-vasculaires. Les données présentées suggèrent que l on peut obtenir de meilleurs résultats chez des patients sélectionnés atteints d insuffisance cardiaque lorsqu ils sont traités par des ß-bloquants. Il existe de plus en plus de preuves des avantages qu offre un traitement antithrombotique plus ciblé chez les patients atteints de syndromes ischémiques aigus. Références 1. Packer M, Bristow M, Cohen J et al. The effect of carvedilol ion survival and hospitalization for cardiovascular complications in patients with chronic heart failure. New Engl J Med 1996;334: Australia/New Zealand Heart Failure Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349: Moellendorff E, Abshagen U, Akpan W et al. Clinical pharmacologic investigations with carvedilol, a new beta-blocker with direct vasodilator activity. Clin Pharmacol Ther 1986;39: Les chercheurs et le comité de l étude CIBIS. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994;9: Goldbourt U, Behar S, Reicher-Reiss H et al au nom du Bezafibrate Infarction Prevention Study Group. Rationale and design of a secondary prevention trial of increasing serum high-density lipoprotein cholesterol and reducing triglycerides in patients with clinically manifest atherosclerotic heart disease (the Bezafibrate Infarction Prevention Trial). Am J Cardiol 1998;71: Ericsson C, Hamsten A, Nilsson J et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996;347: The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. New Engl J Med 1997;337: Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP et al au nom du Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. New Engl J Med 1997;337: Goodman S, Bigonzi F, Radley D et al au nom du ESSENCE Study Group. One year follow-up of the ESSENCE trial (enoxaparin versus heparin in unstable angina/non-q wave myocardial infarction): Sustained clinical benefit. Can J Cardiol 1998;14(Suppl. F):122F 13. Organization to Assess Strategies au nom des chercheurs sur les syndromes ischémiques (OASIS). Comparison of the effects of two doses of recombinant hirudin compared with heparin in patients with acute myocardial ischemia without ST elevation. Une étude pilote. Circulation 1997;96: Les chercheurs de l étude GUSTO IIb (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries). A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. New Engl J Med 1996;335: Antman EM, au nom des chercheurs de l étude TIMI 9B. Hirudin in acute myocardial infarction: Thrombolysis and thrombin inhibition in myocardial infarction (TIMI) 9B trial. 5. Le comité scientifique de l étude CIBIS II. Design of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II). Fundament Clin Pharmacol 1997;11: Bernink PJ, Prager G, Scehlling A et Kobrin I. Mibefradil International Study Group. Antihypertensive properties of the novel calcium antagonist mibefradil (Ro ): A new generation of calcium antagonists? Hypertension 1996;27(pt 1): Levine TB, au nom des chercheurs de l étude MACH-1. The design of the mortality assessment in congestive heart failure trial (MACH- 1, Mibefradil). Clin Cardiol 1997;2: La version française a été revisée par le D r George Honos, Montréal Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition: Snell Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Imprimé au Canada. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans, doit être conforme aux renseignements d ordonnance au Canada. Snell Communication Médicale Inc. se consacre à l avancement de l éducation médicale continue de niveau supérieur F