Chimiothérapie d induction pour les carcinomes épidermoïdes T3 oropharyngés : analyse de la littérature

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1 Chimiothérapie d induction pour les carcinomes épidermoïdes T3 oropharyngés : analyse de la littérature Dominique de Raucourt 1 / xx

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3 Particularités des T3 oropharyngés! " Accessibles le plus souvent à une chirurgie (suivie de radiothérapie)! " Mais séquelles possibles sur déglutition et élocution malgrés les progrès liés aux techniques de reconstruction! " Traitement controversé entre! " Chirurgie suivie de radiothérapie! " Radiochimiothérapie concomittante! " Différence entre les carcinomes liés à l HPV et les autres 3 / xx

4 Chimiothérapie d induction dans les carcinomes des VADS où en est-on? 4 / xx

5 Actualisation méta-analyse MACH-H! " patients, 87 essais cliniques! " Follow-up médian de 5,7 ans! " Inclusion de tous les essais randomisés de chimiothérapie chez les patients non traités! " 31 essais 5311 patients chimiothérapie d induction! " Résultats:! " CT : 5% de bénéfice absolu en survie! " Pas d avantage pour une CT adjuvante! " CT d induction bénéfice survie à 5 ans de 2,4%+/-1,4! " Réduction du nombre de métastases! " Avantage de la CT concomitante : 8% de bénéfice absolu en survie (11% CDDP + RTE)! " Amélioration du contrôle locorégional Bourhis, ASCO 2004 JP. Pignon Radiotherapy and Oncology 92 (2009) 4 14

6 méta-analyse MACH-H effet de la chimiothérapie d induction Survie globale JP. Pignon Radiotherapy and Oncology 92 (2009) 4 14

7 méta-analyse MACH-H effet de la chimiothérapie d induction JP. Pignon Radiotherapy and Oncology 92 (2009) 4 14

8 Synthèse chimiothérapie induction dans les carcinomes des VADS! " Chimiothérapie induction:! " Efficacité des études comprenant du platine! " TPF>PF! " Bénéfice faible:! " diminution du taux de métastase! " Pas d amélioration du contrôle locorégional! " Chimioradiothérapie concomitante! " Efficacité manifeste:! " Amélioration du contrôle locorégional 8 / xx

9 05/05/2009 Lieu du topo IHNSG Haigentz et al.the oncologist 2012;18: / xx

10 Curr opin oncol 2014;26: / xx

11 CONCLUSIONS de ces articles! " Chimiothérapie d induction peut avoir un rôle dans la diminution du risque métastatique chez les patients à stade N avancé: nécessité d études! " Chimiothérapie d induction par TPF est validé en préservation laryngé (autre option: radiochimiothérapie concomittante)! " Désinflation de la RCC en fonction réponse à la chimiothérapie d induction chez HPV+ reste du domaine investigationnel! " Future sélection de la chimiothérapie par la biologie moléculaire 11 / xx

12 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION le standard: TPF! " Taxotère 75mg/m2 J1! " Cisplatyl 75mg/m2 J1! " 5 FU 750mg/m2 J1 à 5! " 1 cycle / 3 semaines! " Facteurs de croissance! " Effets secondaires! " Neutropénie grade 3-4: 20%! " Neutropénie fébrile 6%! " Décès 1 à 2% 12 / xx

13 Chimiothérapie et carcinomes oropharyngés! " La plus part des articles concernent les carcinomes épidermoides des VADS sans distinction des sites anatomiques.! " Les études portent généralement sur les stades «avancés» sans distinction des T3! " La chimiothérapie d induction peut se concevoir! " avant la chirurgie! " De façon systématique! " En vue d une attitude de «préservation»! " En vue d une désinflation de la chirurgie! " avant un traitement par radiochimiothérapie concomittante! " Nécessité d une approche composite:! " Résultats carcinologiques! " Toxicité! " Qualité de vie résultats fonctionnels 13 / xx

14 Chimiothérapie d induction dans les carcinomes de l oropharynx avant traitement locorégional 1 étude de phase III 14 / xx

15 Chimiothérapie d induction dans les carcinomes de l oropharynx (chimoro) SCC oropharynx Traitement curatif n=318 T2-4 N0-2b R 3cycles CCDP 100mg/m2 D1 5FU 1000mg/m2 D1-5 traitement locorégional (chirurgie ou radiothérapie) chimiothérapie + traitement locorégional (surgery+rx / RX) Survie globale P=0,03 Survie sans évènements P=0.11

16 Initialement 2 études (radiothérapie et chirurgie) Inclusions < aux prévisions Etude ancienne pas de statut HPV Intitulé de la réunion d'aujourd'hui 16 / xx

17 Chimiothérapie d induction et «attitude de préservation» -des études rétrospectives -des études de phase II -pas d étude de phase III 17 / xx

18 Pfister et al. J clin Oncol 1995;13: cas opérables mais séquelles 1 à 3 cures CCDP Réponse >50%: radiothérapie +/- chir rattrapage Réponse<50% : chirurgie + radiothérapie Préservation: 66% (absence de chirurgie) Pas d évaluation fonctionnelle Pas de statut HPV Conclusion : -faisabilité -nécessité Phase III /chirurgie 18 / xx

19 Mantz et al. Cancer J 2001: " " 61 patients 3 cycles CCDP, 5FU, Leucovorin, interferon! " Réponses complètes RCC! " Pas de Conclusion réponse chirurgie :! " Réponse Augmente partielle; chance chirurgie survie du reliquat sans chirurgie mutilante! " 5 chirurgies initiales (8%)! " 11 chirurgies «adaptées» (18%)! " Survie actuarielle globale 3 ans 62%! " Survie sans progression Pas d évaluation 3 ans fonctionnelle :66% Préservation=organe en place! " Toxicité importante 19 / xx

20 Matchay J clin oncol 2002: ! " 53 patients! " 2 cures carbo taxol! " Répondeurs radiothérapie+taxol (50)! " Non répondeurs-chirurgie (3)! " Survie globale 3 ans 70%! " Survie sans récidive 59%! " Préservation fonctionnelle 70% ensemble! " Toxicité tardive grade 3:24% Réponse à CI non prédictive de préservation définitive Conclusion: à comparer à RCC 20 / xx

21 Urba et al. J clin oncol 2005;23:88-95! " 37 bases de langue stade III et IV! " CI (2PF) " " Réponse >50%: RCC +/- chir rattrapage Réponse<50% : chirurgie + radiothérapie " Survie globale à 3 ans: 67% (IC 95% 52%-83%) " Survie sans progression avec préservation à 3 ans: 62% (IC 95% 47%-78%) Bonne faisabilité Bonne tolérance Nécessité phase III Pas d évaluation fonctionnelle Préservation=absence de chirurgie 21 / xx

22 Worden et al. J clin oncol 2008;26: ! " 66 patients stade III et IV! " 1 cycle PF! " R>50% radiothérapie +CCDP (54-81%)! " R<50% chirurgie + radiothérapie! " Survie actuarielle globale 4 ans (IC95% 57,6%-80%): 70,4%! " Survie sans progression (IC95% 63%-84,7%): 75,8%! " Préservation fonctionnelle à 7 ans estimé 73,4% " (concerne les vivants)! " Toxicité mucite grade 3 ou 4:68%! " 1 décès CI 22 / xx

23 Furusaka et al. Actaotolaryngologica 2014; 134: ! " 71 cas paroi latérale opérables! " 2 à 4 Chimio intra-artérielle (PF) puis RCC (TF) 40grays (chirurgie en absence RC: 24 cas 9,7% des T3 et 52,5% T4a) +/- curage! " Préservation fonctionnelle à 5 ans: 61% Pas de statut HPV P<0,001 P<0, / xx

24 Préservation et oropharynx! " Absence de chirurgie = Préservation! " Complications de la RCC! " Pas de trachéotomie! " Pas de gastrostomie ou de SNG persistante! " Qualité de l élocution, de la déglutition! " Chirurgie= absence de préservation fonctionnelle! " Techniques de reconstruction! " Nécessité d évaluations fonctionnelles et de la qualité de vie en prospectif de nos traitements 24 / xx

25 Chimiothérapie d induction avant radiochimiothérapie dans l oropharynx 25 / xx

26 ETUDE PHASE II OROPHARYNX CI puis RCC! " Boscolo-Rizzo et al Int. J. radiation oncology biol. Phys. 2011;8: ! " 47 patients opérables prospectifs majorité T3 CI 1PF RCC +/- chir rattrapage! " 47 patients historiques traités par chirurgie +radiothérapie! " Contrôle local 3 ans 79,3% / 79,5%! " Préservation fonctionnelle à 3 ans 58,6% (IC 95% 37,5-79.7%)! " Toxicité grade 3: 34% grade 4: 8,5% 1 seule cure de CI Pas de statut HPV 26 / xx

27 ETUDE DE PHASE III CI SUIVI DE RCC! " Gupta et al. Cancer biol ther 2009; 8: Patients inopérables OP:taux de réponse Et toxicité aigue! " Contrôle locorégional à 2 ans 83% / 85%! " Survie sans maladie à 2 ans: 59,5% / 83% p=0,04! " Survie globale 2 ans: 70% / 77%! " Toxicité importante R CI 2/3 PF RCC (48) Chimiothérapie non optimale Petits effectifs RCC (57) Pas de statut HPV Violation de protocole exclus de l analyse 27 / xx

28 Chimiothérapie d induction et HPV 28 / xx

29 HPV et CI! " Flavill et al. annals of otology rhinology and laryngology 2014;123: ! " Etude rétrospective 49 cas stade III ou IV! " CI (taxane) suivi de RCC! " Etude HPV et P16 " HPV+/P16+ 2/ 35 échec carcino (5,7%) " HPV-/P16+ 1/11 échec (9,1%) " HPV-/P16-2/2 échec Etude rétrospective Pas d évaluation fonctionnelle Chimiothérapie non homogène 29 / xx

30 HPV et CI Worden et al. J clin oncol 2008; 26: ! " Charge virale dans biopsie initiale associée à:! " réponse CI (p=0,003)! " Survie globale (p=0,007)! " Survie sans progression (p=0,008) 30 / xx

31 Déflation thérapeutique dans les carcinomes résécables de l oropharynx HPV+ après CI! Méthode : étude phase II non randomisée CTi RCT Eligibilité: " Oropharynx " Résécable " HPV IHC+ et/ou p 16+ " Stade III, IVa " Cisplatine 75/m 2 J1 " Paclitaxel 90/m 2 J1, 8, 15 " Cetuximab 250 mg/ m 2 J1, 8, 15 Evaluation RC clinique Dose minorée IMRT 54 Gy/27 fx + cetuximab " 3 cycles J1-J21 RP/Stable clinique Dose complète IMRT 69.3Gy/33 fx + cetuximab A. Cmelak et al., ASCO 2014, PO 6006!

32 Déflation thérapeutique dans les carcinomes résécables de l oropharynx HPV+ après CI! " Résultats : 90 patients inclus, 80 analysables! " RC clinique : 71%, 62 (78%) ont reçu des doses d IMRT probabilité minorées SSR en fonction des doses de RT années 2 ans =80% 2 ans =65% Dose min Dose Std Tous patients probabilité SG en fonction des doses de RT Dose min Dose Std années 2 ans=93% 2 ans=87% Tous patients "#!$%&'()!!"#$%&'!"*$+!,-./0!1+!2--2!

33 Déflation thérapeutique dans les carcinomes résécables de l oropharynx HPV+ après CTi! " Résultats : tous patients 1.0 SSR en fonction du tabagisme 2 ans=92% 1.0 SG en fonction du tabagisme 2 ans=93% ans=86% Probabilité p= 0,014 2 ans=57% Probabilité p= 0, < 10PA > ou= 10 PA 0.0 < 10 PA >ou = 10 PA Années Années "#!$%&'()!!"#$%&'!"*$+!,-./0!1+!2--2!

34 Déflation thérapeutique dans les carcinomes résécables de l oropharynx HPV+ après CTI! " Résultats : patients avec faible dose SSR en fonction du T SSR en fonction du N Probabilité ans=84% 2 ans=54% Non T4 0.4 Non N2C T4 et T4a 0.2 N2C p= 0,07 p= 0, Probabilité ans=82% 2 ans=77% Années Années "#!$%&'()!!"#$%&'!"*$+!,-./0!1+!2--2!

35 Déflation thérapeutique dans les carcinomes résécables de l oropharynx HPV+ après CTI! " Conclusion : il semble possible de proposer une réduction de dose chez les patients HPV+ répondeurs à la CI! " en particulier chez les patients à faible risque de rechute <10PA / <T4 /<N2c! " mais objectif initial de 85% de SSR à 2 ans non atteint (80%)! " les critères de sélection des patients pour les futurs essais doivent être affinés A. Cmelak et al., ASCO 2014, PO 6006!

36 Conclusions (1)! " A ce jour pas de preuve de l intérêt de la chimiothérapie d induction dans les carcinomes oropharyngés.! " Il existe probablement un (ou des) sous-groupes de patients pour lesquels il y aurait un bénéfice mais comment les identifier?! " Le principe de «préservation» dans l oropharynx a montré sa faisabilité mais n a pas fait sa preuve. Nécessité d études de phase III avec des critères de jugement composite. 36 / xx

37 Conclusions (2)! " Pour les HPV+! " La CI a montré la faisabilité de la déflation thérapeutique! " Mais des études de Phase III doivent la valider! " Des Etudes de Phases II et III doivent être menées pour rechercher la place des thérapies ciblées dans la chimiothérapie d induction! " Avenir: biologie moléculaire pour la sélection des patients 37 / xx

38 merci pour votre attention