Mission du Comité d intégration Histoire d un médicament phare : Eloxatine

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1 FÉVRIER 2005 page 1 page 1 page 2 Actualité En bref... Éditorial page 3-4 Produit page 4 page 5 page 6 En bref... Interview Performance de l action Zoom Mission du Comité d intégration Histoire d un médicament phare : Eloxatine N 2 Actualité En bref La fusion approuvée par les actionnaires A l occasion de l assemblée générale extraordinaire des actionnaires de sanofi-aventis, qui s est tenue le 23 décembre 2004, les actionnaires ont approuvé l ensemble des résolutions portant sur le projet de fusion par absorption d Aventis par sanofi-aventis. Cette fusion, qui représente une étape importante pour le Groupe, avait été approuvée le 13 décembre dernier par les actionnaires d Aventis. Elle a pris effet rétro-activement le 1 er janvier 2004 au plan comptable et fiscal. Asie De gauche à droite : M. Douste-Blazy, M. Dehecq et le Ministre des Affaires étrangères du Sri Lanka Jean-François Dehecq, Président du Groupe sanofi-aventis, a accompagné Philippe Douste-Blazy, ministre de la santé, à Colombo (Sri Lanka), dans le cadre de l assistance portée aux populations victimes du raz-de-marée du 26 décembre Six tonnes de produits sanofi-aventis (médicaments de premier secours, antibiotiques, antidiarrhéiques et antibactériens) ont ainsi été distribuées aux populations sinistrées de ce pays. Pasteur La division vaccin du Groupe sanofi-aventis a changé de nom, et s appelle désormais sanofi pasteur. Disposant de la plus large gamme de vaccins, la division vaccins du Groupe sanofi-aventis est un des leaders mondiaux dans ce domaine. Elle propose de nombreuses combinaisons vaccinales et a fourni en 2003 plus de 1,4 milliard de doses vaccinales à 500 millions de personnes. Taxotere La Commission européenne a autorisé, mardi 11 janvier, la prescription de Taxotere dans deux nouvelles indications dans le traitement du cancer du sein : cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (réduction de 30 % du risque de décès après 55 mois de traitement) et cancer du sein métastatique avec sur-expression de Her2, une protéine favorisant la multiplication des cellules cancéreuses (amélioration significative de la survie des patientes et meilleur profil de tolérance). Chez la femme, le cancer le plus fréquent est le cancer du sein. Environ un million de nouveaux cas sont détectés chaque année dans le monde. + 10,0 % de croissance du chiffre d affaires 2004 combiné pro forma 1 à données comparables à 25,4 milliards d euros (1) Le chiffre d affaires combiné pro forma est le chiffre d affaires réalisé par les groupes Sanofi-Synthélabo et Aventis à l exclusion du chiffre d affaires des produits cédés à la demande des autorités de concurrence, qui a été annulé depuis le début des périodes présentées ainsi que l activité Aventis Behring cédée en mars 2004.

2 Éditorial Chers actionnaires, Ensemble, pour relever les défis de notre avenir. Depuis le 1 er janvier, comme je l avais souhaité, le Groupe sanofi-aventis est en ordre de marche. Les responsables régionaux ont été nommés, le choix des sites, là où cela faisait débat, a été discuté et des décisions ont été prises. Dans ce processus souvent délicat, l attitude des collaborateurs a été largement positive et je tiens à les remercier. Pour autant, le travail n est pas terminé et beaucoup de défis restent à relever. Le premier d entre eux est bien entendu de maintenir une croissance de notre chiffre d affaires supérieure à celle du marché : nos équipes de ventes sont à pied d œuvre, partout dans le monde, pour porter les produits du Groupe sanofi-aventis. Nous travaillons par ailleurs à la mise en adéquation des structures juridiques du Groupe avec son organisation opérationnelle. Concernant la recherche, de nombreuses molécules font actuellement l objet d études, notamment dans le domaine du système nerveux central, du diabète et de l oncologie. Le portefeuille sanofi-aventis est en cours de revue. Les recherches développées par Aventis vont nous permettre de compléter les programmes existants. Les nombreux produits, qui devraient arriver sur les marchés dans les années qui viennent, ne doivent pas nous faire oublier la défense de nos médicaments matures. En outre, je tiens à exprimer à nouveau ma confiance dans l issue des procès en cours concernant notamment Plavix et Lovenox. Mais vous savez aussi que l année 2004 s est achevée dans des conditions dramatiques pour les populations touchées par le raz-de-marée du 26 décembre dernier. J ai pu m en rendre compte en accompagnant M. Philippe Douste-Blazy, ministre de la Santé, lors de la mission que celui-ci a effectuée à Colombo (Sri Lanka). Votre Groupe s est alors engagé à verser une aide d un million d euros aux associations et aux institutions qui travaillent sur le terrain. Aussi, j ai tenu personnellement à ce que chaque site du Groupe sanofi-aventis soit associé avec un des villages touchés de manière à créer un partenariat durable leur permettant de surmonter aussi rapidement que possible cette terrible épreuve. Un tel événement ne peut que nous renforcer dans notre conviction de vouloir «faire plus et plus vite dans le domaine de la santé». C est ce à quoi nous nous employons chaque jour. Je vous remercie de votre confiance. JEAN-FRANÇOIS DEHECQ Président-Directeur Général 2

3 Produit Histoire d un médicament phare Eloxatine Premier avis de la Food and Drug Administration Avant de devenir la pierre angulaire des stratégies thérapeutiques pour le traitement du cancer colorectal, Eloxatine a connu de nombreuses péripéties : produit concurrent, résultats d études jugés décevants Retour sur un parcours semé d embûches. Le cancer colorectal Avec un million de personnes touchées chaque année dans le monde, le cancer colorectal est le 3 ème type de cancer le plus fréquent. Il est à l origine du décès de personnes par an et affecte principalement les pays occidentaux. Si 5 à 10 % des cas de cancer colorectal sont d origine héréditaire, des facteurs comportementaux comme l alimentation, les excès caloriques et la sédentarité en sont la principale cause. La découverte L histoire commence au Japon, en Le Professeur Kidani découvre une nouvelle molécule dans le traitement des tumeurs cancéreuses : l oxaliplatine et c est l intuition du Professeur Georges Mathé de l hôpital Paul Brousse à Villejuif qui la fait sélectionner pour les premiers tests précliniques. Les premiers développements Le développement de cette molécule est effectué en France par le professeur Jean-Louis Misset, assistant du Pr. Mathé, et les laboratoires Roger Bellon. La première preuve de l activité d oxaliplatine est démontrée à cette époque lors d une première étude. Lancement en Europe Grâce à la ténacité du Pr. Georges Mathé, le laboratoire Debiopharm, à Lausanne, reprend la molécule. C est alors que sont mises en évidence les propriétés de l oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique par les professeurs Francis Lévi, de l hôpital Paul-Brousse, et Aimery de Gramont, de l hôpital Saint-Antoine. Sanofi signe en 1994 un accord de licence exclusive, complété en 1996 par un agrément qui lui entrouvre le marché américain. Le 12 avril 1996, l oxaliplatine est lancée sur le marché français sous le nom d Eloxatine comme traitement de 2 ème ligne du cancer colorectal métastatique. Le succès d Eloxatine en Europe est immédiat. Deux ans plus tard, Eloxatine obtient une indication dans le traitement de 1 ère ligne, est commercialisé dans neuf pays européens et intéresse le grand laboratoire américain Eli Lilly qui s associe à Sanofi pour une commercialisation aux Etats-Unis. Sur la base des résultats de l étude de phase III du Professeur Aimery de Gramont, la Food and Drug Administration (FDA) fait une recommandation défavorable à l enregistrement d Eloxatine aux Etats-Unis, le critère d efficacité choisi (survie sans progression) ne répondant pas aux exigences américaines (survie globale). En toute logique, Eli Lilly demande l annulation de l accord signé avec Sanofi Une nouvelle phase de développement Une nouvelle fois, les équipes de Sanofi réagissent promptement. Deux éminents professeurs américains, Daniel Haller et Mace Rothenberg, soutiennent un nouveau plan de développement accepté par la FDA, et qui aboutira en août 2002 à l enregistrement aux Etats-Unis dans le traitement en 2 ème ligne du cancer colorectal métastatique. Alors qu Eloxatine devient leader du marché en Europe, les ventes s accélèrent aux Etats-Unis jusqu à l approbation, en janvier 2004, d Eloxatine comme traitement de 1 ère ligne du cancer colorectal métastatique, sur la base d une étude démontrant un allongement, avec Eloxatine, de la durée médiane de survie des malades de près de cinq mois par rapport au traitement standard. Un vaste programme d études cliniques Par ailleurs, les équipes européennes ont lancé, en situation de traitement adjuvant du cancer du colon, une gigantesque étude concernant 20 pays et plus de patients. Les résultats sont convaincants : l addition d Eloxatine au traitement standard (5-FU + acide folinique) diminue de près de 25 % le risque de rechute de ces stades précoces (II et III). Par ailleurs, comme le montrent les derniers résultats publiés en novembre 2004, l association d une chimiothérapie à base d Eloxatine à bevacizumab (Avastin TM ) augmente de façon significative la survie chez les patients atteints d un cancer colorectal avancé. En février 2005, la FDA a autorisé la commercialisation d une nouvelle formulation d'eloxatin (Eloxatin INJECTION) qui nécessite moins d étapes pour son utilisation. Eloxatine est désormais la pierre angulaire de toutes les stratégies thérapeutiques pour le traitement du cancer colorectal tant en Europe qu aux Etats-Unis. 3

4 INTERVIEW Questions à Alain Herrera, Directeur Franchise Oncologie En quoi Eloxatine représente-t-il une avancée importante dans le traitement du cancer colorectal? Jusqu au milieu des années 90, le cancer colorectal était considéré par les oncologues comme une tumeur chimiorésistante. Un seul anticancéreux, le 5-Fluorouracil, était utilisé, avec une activité marginale permettant dans le meilleur des cas, en association avec l acide folinique, d obtenir dans les formes métastatiques une médiane de survie de 10 à 12 mois. Eloxatine, seul dérivé du platine actif sur ce type de cancer, permet aujourd hui, lorsqu il est ajouté au 5-Fluorouracil et à l acide folinique, de porter cette médiane à 20 mois voire plus, notamment chez les malades qui peuvent recevoir une deuxième ligne de traitement avec d autres agents actifs. D autre part, l utilisation d Eloxatine, toujours associé au 5-Fluorouracil et à l acide folinique, dans le traitement adjuvant, c est-à-dire après chirurgie, des stades précoces (II et III) de la maladie, permet une diminution de 23 % du risque de rechute à 3 ans par rapport au traitement standard (5-Fluorouracil + acide folinique) et donc augmente significativement les chances de guérison de ces malades. Pour toutes ces raisons, il est parfaitement légitime de dire qu Eloxatine représente une avancée importante dans le traitement des malades atteints de cancer colorectal et à ce titre le Prix Galien France pour l innovation thérapeutique lui a été décerné en Existe-t-il d autres types de cancer qui pourraient être traités par Eloxatine? Eloxatine se distingue notamment des autres dérivés du platine, cisplatine et carboplatine, par son activité dans le cancer colorectal, mais il n en partage pas moins l efficacité dans de nombreuses autres indications où ses caractéristiques intrinsèques en termes d activité antitumorale et son profil de tolérance peuvent lui conférer des avantages. Ainsi, dans le cancer du pancréas, son association avec gemcitabine permet, par rapport à la gemcitabine seule, d augmenter significativement le taux de réponse, le bénéfice clinique apporté aux malades, la survie sans progression de la maladie et aussi de porter la médiane de survie de 7 à 9 mois. D autres essais sont en cours pour évaluer le bénéfice thérapeutique d Eloxatine dans d autres types de cancer tels que le cancer gastrique, de l ovaire, du poumon non à petites cellules, et les lymphomes non hodgkiniens. Nous poursuivons nos efforts dans ces différentes directions. En bref Plavix A la demande des parties, le juge américain en charge du procès Plavix a modifié le calendrier de procédure du litige sur Plavix. La date du pre-trial order a été fixée au 4 mars Collaboration avec Regeneron Pharmaceuticals Le groupe a réaffirmé son engagement à développer dans l oncologie, en collaboration avec Regeneron Pharmaceuticals Inc., le programme Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Trap inhibition du facteur de croissance de l endothélium vasculaire après l examen de ce programme. Le Menactra accepté aux Etats-Unis Le vaccin Menactra de sanofi pasteur a été enregistré par la FDA américaine (Food and Drug Administration). Ce vaccin permet de prévenir les infections invasives à méningocoques chez les adolescents et les adultes entre 11 et 55 ans. Il s agit du premier vaccin conjugué quadrivalent enregistré aux Etats-Unis pour la prévention des infections à méningocoques. Meilleures pratiques L Ecole des Dirigeants et Créateurs d entreprise (EDC) organise, en partenariat avec Le Figaro Entreprises, son troisième trophée Ethique et gouvernance. Ce trophée est l occasion de juger sur pièce, dans la catégorie grandes entreprises, les engagements de quatre compétiteurs. Sanofi-aventis a été sélectionné pour son programme de distribution à prix coûtant d antipaludéens. 4

5 Interview Mission du Comité d intégration Interview croisée : Jean-Pierre Kerjouan - Philippe Peyre Mis en place dans le courant du mois de mai 2004, le Comité d intégration sanofi-aventis avait pour mission de faciliter le rapprochement entre les équipes des deux groupes. Le Groupe sanofi-aventis devait être opérationnel au 1 er janvier Retour sur une fusion menée au pas de charge. Jean-Pierre Kerjouan, Philippe Peyre, vous êtes les deux coprésidents du Comité d intégration mis en place par Jean-François Dehecq à la naissance de sanofi-aventis. Chacun peut-il présenter son alter ego? Jean-Pierre Kerjouan - Oui, bien sûr. Philippe Peyre a longtemps été consultant indépendant dans l industrie pharmaceutique avant de rejoindre Aventis au moment de la fusion entre Rhône-Poulenc et Hoechst. Il était notamment en charge de l intégration des équipes des deux groupes. Son expertise dans ce domaine est parfaitement reconnue. Philippe Peyre - Quant à Jean-Pierre Kerjouan, il a commencé son parcours professionnel chez Yves Rocher comme Directeur Financier puis Directeur Général. Ensuite, il a réalisé toute sa carrière chez Sanofi. C est aujourd hui un fin connaisseur de la maison et un proche conseiller de Jean-François Dehecq. J ai beaucoup de plaisir à travailler avec lui. L intégration des deux groupes est-elle donc achevée? Jean-Pierre Kerjouan - Vous savez, l entreprise, c est comme la bicyclette, soit on avance, soit on tombe. L environnement actuel de la pharmacie ne nous permet pas de retarder certaines décisions. Jean-François Dehecq a souhaité une intégration très rapide et nous devions être opérationnels au 1 er janvier C est chose faite. C est une des intégrations les plus efficaces que j ai pu observer durant ma carrière. Je dois dire que nous avons constaté une réelle volonté d avancer de la part des équipes. Philippe Peyre - Le comité d intégration a coordonné une vingtaine d autres comités, composés à parité de membres de Sanofi-Synthélabo et d Aventis. Cette mixité est très avantageuse, car elle permet d abord de se connaître et de compiler rapidement les données pour bien comprendre ce qu allait être le nouvel ensemble. Un certain nombre d arbitrages et de décisions ont été pris. Aujourd hui, le relais est pris par le management pour animer les équipes et faire vivre sanofi-aventis. Jean-Pierre Kerjouan Senior Vice-Président Conseiller du Président Philippe Peyre Senior Vice-Président Affaires Générales Quels ont été les grands chantiers de cette intégration? Philippe Peyre - Le premier chantier est bien sûr celui de l organisation du Groupe sanofi-aventis. Tout le monde doit y trouver sa place. Pour les équipes opérationnelles, la direction a souhaité faire le moins de changements possibles, afin de ne pas perturber le travail mené. En revanche, au niveau des équipes de management, il a fallu faire des ajustements. Il était très important que tous les salariés, quelle que soit leur origine, soient traités sur un pied d égalité : c est un élément de motivation essentiel. Ensuite, le choix des sites a été effectué rapidement. Chaque siège national est désormais connu et tous les collaborateurs seront installés et opérationnels à la fin du 1 er trimestre En France, cela représente près de personnes qu il faut prévenir et informer pour que leur déménagement se passe le mieux possible. L ensemble du travail accompli nous permet d affirmer aujourd hui que les synergies annoncées par Jean-François Dehecq [NDLR : 1,6 milliard d euros avant impôts pour 2006] seront réalisées. Enfin, un chantier qui est invisible pour le grand public, c est le réaménagement des process de travail et l adaptation correspondante des systèmes informatiques. Ces modifications représentent un important travail d ajustement des flux de données et des chaînes de traitement des informations. Une grosse partie du travail sera effectuée à la fin du 1 er semestre Jean-Pierre Kerjouan - J ajouterai également le travail de la communication, avec la nouvelle identité, le nouveau logo, les nouvelles couleurs et tout le travail d habillage des bâtiments qui a été réalisé partout dans le monde. Quant aux questions de relations humaines, elles ont été et sont, sans relâche, au cœur du dispositif tant le dialogue social et l attention aux personnes sont essentiels. L objectif général de l intégration, c est bien d apparaître aux yeux de nos partenaires, qu ils soient investisseurs institutionnels ou actionnaires individuels, médecins ou patients, comme un seul groupe, qui est au travail et qui avance. C est ce que nous ressentons déjà à l interne. Nous ne nous identifions pas comme «ancien Sanofi» ou «ancien Aventis». Nous sommes le Groupe sanofi-aventis, 1 er laboratoire en Europe, 3 e mondial. Nous avons désormais un rang, une place à tenir et toutes les responsabilités qui incombent à un laboratoire de taille mondiale. 5

6 Performance de l action L action sanofi-aventis est cotée sur le Premier Marché d Euronext Paris (code ISIN FR , mnémonique SAN) et au New York Stock Exchange sous forme d ADR (American Depositary Receipt). Un ADR représente une demi-action (Ticker SNY). Évolution depuis le 1 er janvier 2004 (base 100) 110,0 100,0 90,0 80,0 01/04 02/04 03/04 04/04 05/04 06/04 07/04 08/04 09/04 10/04 11/04 12/04 Zoom Euro Stoxx 50 (SX5E) sanofi-aventis CAC 40 Stoxx Pharma Les nouveaux indices de valeurs moyennes Trois nouveaux indices dédiés aux valeurs moyennes : le CAC Mid100, le CAC Small90 et le CAC Mid&Small190, combinaison des deux indices précédents. A l instar des autres indices gérés par Euronext, les valeurs sélectionnées pour appartenir à ces nouvelles références devront répondre à un double critère de taille et de liquidité. CAC Mid100 : composé des 100 premières capitalisations boursières suivant les 60 premières valeurs de la cote et qui affichent un taux de rotation annuel de leurs titres supérieur à 5 %, il est calculé en continu toutes les trente secondes. CAC Small90 : regroupant les 90 valeurs qui suivent immédiatement celles incluses dans l indice CAC Mid100, le CAC Small90 est calculé deux fois par jour, à l ouverture et à la clôture du marché. CAC Mid&Small190 : il est composé de la combinaison des deux indices mentionnés ci-dessus. Les autres nouveaux indices Sur la base des critères de capitalisation boursière flottante et de liquidité, trois autres nouveaux indices ont été créés : CAC Next20 : il comprend les 20 valeurs qui suivent celles figurant dans l indice CAC 40. CAC IT20 : il intègre 20 valeurs «technologiques» des secteurs des logiciels, équipement et services informatiques. Ces deux indices seront calculés en continu toutes les trente secondes. CAC Allshares : composé de toutes les valeurs cotées sur Euronext Paris affichant un taux de rotation annuel de plus de 5 % de leurs titres, c est-à-dire environ 500 valeurs, il sera lancé le 1 er juillet Dates clés 26 janvier 2005 Chiffre d affaires de sanofi-aventis du 4 ème trimestre et de l année er mars 2005 Résultats 2004 de sanofi-aventis 12 avril 2005 Réunion d actionnaires à Toulouse 13 mai 2005 Chiffre d affaires et résultats du 1 er trimestre 2005 de sanofi-aventis. 31 mai 2005 Assemblée Générale à Paris Crédits photos Page 1 : Pierre Andrieu / AFP Photo Page 2 : Jean-Christian Meyer Page 3 : Laurent Ortal (gauche), Oliver Rüther (droite) Page 4 : Patrice Maurein Page 5 : Gilles Leimdorfer (gauche), Marthe Lemelle (droite) Contacts sanofi-aventis Relations actionnaires 174, avenue de France Paris Numéro vert : relations-actionnaires@sanofi-aventis.com La lettre des actionnaires est éditée par sanofi-aventis Direction de la communication / Direction des Relations Actionnaires 174, avenue de France Paris - Conception : Réalisation : Signature Graphique